沙格列汀高質(zhì)量控糖的背后故(藥劑科)PPT

1、沙格列汀-高質(zhì)量控糖的背后故事 審批號：351605.022 有效期至2016.01.30僅供醫(yī)藥專業(yè)人士參考，詳細處方備索主要內(nèi)容3腸促胰素效應及DPP-4抑制劑的發(fā)展沙格列汀的藥理學特征沙格列汀的藥效和安全性我國糖尿病管理面臨巨大挑戰(zhàn)2010年流調(diào)顯示，我國成人糖尿病患病率高達11.6%1我國糖尿病知曉率，治療率，控制率僅分別為36.1%，33.4%，13.5%2近65%的T2DM患者HbA1c未達標3WHO數(shù)據(jù)顯示，約50%-80%的T2DM患者死于心血管疾病43B研究：中國2型糖尿病患者中七成以上合并高血壓和/或血脂異常，近1/4伴心腦血管病史51.Xu Y, et al. JAMA.

2、 2013;310(9):948-959.2.康繼宏, 等. 轉(zhuǎn)化醫(yī)學研究 (電子版), 2012, 2(3): 1-24.3.Lu J, et al. Patient preference and adherence, 2014, 8: 1161.4.WHO 關于糖尿病的10個事實 /features/factfiles/diabetes/facts/en/index5.html5.Ji L, et al. Am J Med. 2013;126(10):925.e11-22.2型糖尿病患者存在 / 細胞胰島功能雙重失調(diào)Unger RH. Metabolism

3、. 1974;23:581. 葡萄糖 -細胞數(shù)量減少 -細胞肥大/細胞比例增加胰島素缺乏高胰高血糖素血癥+ 葡萄糖攝取 肝葡萄糖輸出+ -細胞功能失調(diào) -細胞功能失調(diào)主要的降糖治療方式l雙胍類l噻唑烷二酮類l糖苷酶抑制劑l磺脲類類l氯茴苯酸類生活方式干預口服降糖藥注射胰島素傳統(tǒng)藥物新型藥物增加胰島素敏感性促進胰島素分泌增加腸促胰素效應腸促胰素效應的發(fā)現(xiàn)和發(fā)展1.Kim W et al. Pharmacol Rev. 2008;60(4):470-512. 2.Nauck M et al. Diabetologia. 1986;29(1):46-52.3.Deacon et al. Am J P

4、hysiol Endocrinol Metab. 2002;282(4):E873-E879. 4.Nikolaidis et al. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2005;289(6):H2401-H2408.197019502010193019901992-1994：研究發(fā)現(xiàn)外源性GIP不降低2型糖尿病患者的血糖，但外源性GLP-1反之11985：發(fā)現(xiàn)第2種腸促胰素：GLP-112005：更多研究表明GLP-1及其代謝物的類胰島素效應41932：第1次使用“腸促胰素”的概念：來自腸道的一種可以調(diào)節(jié)進食后胰島素分泌的物質(zhì)11971：分離出第1種腸促胰素：

5、GIP2002:發(fā)現(xiàn)曾經(jīng)被認為是無活性的GLP-1 (9-36)的代謝產(chǎn)物，具有一定的生物學活性3FPO1986：發(fā)現(xiàn)T2DM患者的腸促胰素效應減弱21964-1967：口服葡萄糖較靜脈滴注葡萄糖引起的胰島素分泌更多。這種差異被稱為“腸促胰島素效應兩類主要腸促胰素(GLP-1和GIP)的多種作用 Green BD, et al. Diab Vasc Dis Res. 2006 Dec;3(3):159-65GLP-1和GIP共同具有的作用GLP-1單獨具有的作用血糖飽腹感葡萄糖依賴性胰島素分泌食物攝取胰島素生物合成體重細胞數(shù)量*胰高血糖素分泌細胞生存*胃酸分泌外源血糖攝入和清除*肝胰島素提取胃

6、排空率注：*表示只有臨床前研究，還未在臨床研究中證實GLP-1 (胰高血糖素樣肽)和GIP (葡萄糖依賴性腸抑胃肽)的作用GLP-1在體內(nèi)被DPP-4酶快速降解失活Vilsbll T et al. J Clin Endocrinol Metab. 2003;88(1):220224.GLP-1血漿半衰期 (t) = 12 min (IV)CL = 510 L/minGlu Gly Thr Phe Thr Ser AspValSerSerTyrLeuGluGlyGlnAlaAlaLysGluPheIle Ala Trp Leu Val Lys Gly AlaNH2His AlaDPP-4倒數(shù)第二

7、是丙氨酸 DPP-4是一種多功能的蛋白水解酶，共有766個氨基酸，凡是氨基酸末端倒數(shù)第二位具有脯氨酸或丙氨酸或寡肽均可被DPP-4從其N端裂解下二肽，并在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為無活性的代謝產(chǎn)物，如GLP-1等兩種提高GLP-1體內(nèi)活性的方法Green BD, et al. Diab Vasc Dis Res. 2006 Dec;3(3):159-65腸促胰素腸促胰素腸促胰素無活性有活性有活性腸促胰素類似物(模擬GLP-1作用可抵抗DPP-4酶)DPP-4抑制劑(阻礙DPP-4酶作用最小化內(nèi)源性活性GLP-1的降解)DPP-4抑制劑通過調(diào)節(jié)及細胞功能降低血糖選自Drucker和Nauck, 2006; Id

8、ris和Donnelly, 2007; Barnett, 2006食物攝入胃胃腸道腸細胞：胰腺凈效應： 血糖細胞:DPP4抑制劑胰島素釋放增加和延長GLP-1和GIP對細胞的作用：增加和延長GLP-1對細胞的作用:胰高血糖素分泌腸促胰素DPP-4抑制劑介導的GLP-1受體促胰島素分泌作用是葡萄糖依賴性的GLP-1受體胰島素顆粒胰腺細胞ATP/ADP葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白K/ATP通道電壓依賴性Ca2+ 通道cAMPATPCa2+葡萄糖Ca2+胰島素釋放Gromada J, et al. Pflugers Arch Eur J Physiol. 1998;435:583-594; MacDonald P

9、E, et al. Diabetes. 2002;51:S434-S442.DPP-4抑制劑降糖治療可能獨具優(yōu)勢同時作用于、細胞保證單藥藥效獨特機制利于聯(lián)合應用其他降糖藥物葡萄糖依賴性降糖避免低血糖風險具有潛在的細胞保護功能Deacon C F. Diabetes, Obesity and Metabolism, 2011, 13(1): 7-18.主要內(nèi)容3腸促胰素效應及DPP-4抑制劑的發(fā)展沙格列汀的藥理學特征沙格列汀的藥效和安全性沙格列汀的發(fā)現(xiàn)Wanka L, et al. Chem Rev. 2013 May 8; 113(5): 35163604. 347：原型 348：環(huán)戊基取代，

10、DPP-4酶抑制作用強，作用時間長，但口服生物利用度過低，肝臟微粒體轉(zhuǎn)化過高 349350：348推斷代謝產(chǎn)物(羥甲基衍生物和雙羥基化產(chǎn)物)，口服生物利用度顯著改善 351：L-金剛烷基甘氨酸衍生物，強效抑制作用、生物利用度低 352：經(jīng)合成和篩選的沙格列汀，強效、口服生物利用度達到預期，作用時間長(30min和4h DPP-4酶的抑制率87%) 353：351雙羥基代謝產(chǎn)物，吸收明顯下降 通過結(jié)構(gòu)改造，逐漸找到對DPP-4酶抑制作用強、作用時間長、口服生物利用度高的沙格列汀作為臨床發(fā)開的候選化合物沙格列汀及其主要代謝產(chǎn)物均有活性(構(gòu)效關系)郝 群, 蔡正艷, 周偉澄. 世界臨床藥物, 200

11、9, 30(8): 487-497.Wanka L, et al. Chem Rev. 2013 May 8; 113(5): 35163604. 吡咯烷的3，4位或4，5位引入環(huán)丙基增加化合物穩(wěn)定性 環(huán)丙基與氰基(CN)在同側(cè)時活性優(yōu)于異側(cè)沙格列汀5-羥沙格列汀(具有50%的原型活性)沙格列汀與DPP-4酶結(jié)合牢固Metzler WJ. Protein Sci. 2008 Feb;17(2):240-50. 沙格列汀以共價鍵形式結(jié)合DPP-4的活性位點，同時腈結(jié)構(gòu)與絲氨酸(S630)活性位點的羥基也形成共價復合物，最終形成一個穩(wěn)定的三角形可逆復合結(jié)構(gòu)沙格列汀與DPP-4復合物經(jīng)品紅染色后的X

12、射線晶體結(jié)構(gòu)圖沙格列汀的最佳劑量選擇(量效關系)Rosenstock, J., Diabetes Obes Metab, 2008. 10(5): p. 376-86.SaxaSaxaSaxaSaxaSaxa各個劑量的不良反應情況Rosenstock, J., Diabetes Obes Metab, 2008. 10(5): p. 376-86.5mg為沙格列汀藥效最佳，不良反應最少的劑量沙格列汀(5mg)的藥代動力學特征Li H, Clin Drug Investig. 2012 Jul 1;32(7):465-73.第1天(n=16)第7天(n=16)Cmax，ng/mLb34.36 (

13、31)34.15 (22)Tmax，hc0.5 (0.21.5)1.0 (0.23.0)AUCt，ngh/mLb95.49 (14)NAAUC，ngh/mLb100.96 (13)NAAUCt，ngh/mLbNA109.69 (18)蓄積指數(shù)bNA1.10 (14)t，hd3.07 (1.02)3.08 (0.73)MRT，hd3.99 (0.97)4.12 (0.70)CL/F，mL/mind833.70 (128.10)767.22 (135.15)CLR，mL/minb194.23 (17)185.94 (27)排泄量，mgd,e1.20 (0.26)1.22 (0.35)劑量的尿重吸收

14、比例，%24.07 (5.13)24.38 (7.07)沙格列汀5mg單劑量和多劑量后的藥代動力學參數(shù)aa第1天的參數(shù)為沙格列汀5mg單劑量給藥1次結(jié)果，第7天參數(shù)為沙格列汀5mg/天劑量給藥5天(第3-7天)結(jié)果b幾何平均數(shù)(%CV)c中位數(shù)(范圍)d平均值(SD)e尿重吸收總量(URT)沙格列汀及其主要代謝產(chǎn)物半衰期短，體內(nèi)清除快(時量關系)Li H, Clin Drug Investig. 2012 Jul 1;32(7):465-73.沙格列汀血藥濃度(ng/mL)第1天第7天給藥后時間(h)5-羥基沙格列汀血藥濃度(ng/mL)第1天第7天給藥后時間(h)第1天和第7天沙格列汀及主要

15、代謝產(chǎn)物的平均血藥濃度-時間曲線一項為期9天、開放性研究，納入16例年齡21-33歲的中國健康受試者，第1天口服沙格列汀5mg后，第3-7天每天口服一次沙格列汀在極低濃度下亦可有效發(fā)揮DPP-4抑制作用David W. Boulton, Ph.D and Margarida Geraldes, Ph.D. Poster沙格列汀(5mg)單次給藥后對DPP-4酶活性的抑制半衰期長Bristol Myers Squibb Pharmaceutical Research Institute; 2007, Document Control Number 930021309.3025152010500

16、0.17 0.25 0.5 0.75 1 1.5 2 3 4 5 6 7 8 10 11 12 13 18 24 36 48 60平均DPP-4濃度 (mU/ml)時間(hr) 抑制半衰期26.9 hDPP-4濃度隨時間變化關系沙格列汀(5mg)抑制DPP-4酶活性更持久(時效關系)Deacon CF. Diabetes, Obesity and Metabolism. 2011; 13: 718. 西格列汀半衰期長(12.4h)，一天一次給藥，保持24小時對DPP-4活性抑制作用 沙格列汀雖然半衰期短(2.5h)，但其和DPP-4為共價鍵結(jié)合，解離緩慢，并且代謝產(chǎn)物有活性，因此一天一次給藥，

17、能夠保持24小時對DPP-4活性的抑制作用 維格列汀半衰期短(2-3h)，產(chǎn)物無活性，不能保持對DPP-4酶 24小時的抑制作用血漿DPP-4抑制百分比(%)血漿DPP-4抑制百分比(%)血漿DPP-4抑制百分比(%)安慰劑維格列汀(50mg)維格列汀(100mg)安慰劑西格列汀(100mg qd)安慰劑沙格列汀5mg qd第1天第10天第14天時間(h)048121620240481216202404812162024時間(h)時間(h)沙格列汀(5mg) 抑制DPP-4酶作用更強效1. 沙格列汀說明書2. Golightly LK, et al. Clin Pharmacokinet .

18、2012; 51 (8): 501-5143. Wang et al. BMC Pharmacology 2012, 12:2沙格列汀西格列汀維格列汀劑量(mg)25mg 每天一次100mg 每天一次50mg 每天兩次與DPP-4結(jié)合方式2共價鍵非共價鍵共價鍵IC50(nmol/ml)20.5183.5Ki (nM) 31.32.6(活性代謝產(chǎn)物)1318T1/2(min)5023(活性代謝產(chǎn)物)3.52活性GLP-1水平的增加1,22-3倍2倍3倍主要排泄途徑肝腎腎肝IC50: 半數(shù)抑制濃度，Ki:抑制系數(shù)；反映對DPP-4酶的抑制效力T1/2：半數(shù)解離時間，反映與DPP-4酶的結(jié)合時間沙格

19、列汀不是P450酶的抑制劑和誘導劑，只是P450酶的底物沙格列汀說明書Su H, et al. Drug Metab Dispos. 2012 ;40(7):1345-56. 體外研究顯示，沙格列汀只是P-糖蛋白的底物，既不是P-糖蛋白的抑制劑，也不是其誘導劑 因此，與經(jīng)該酶代謝的藥物聯(lián)合應用時，沙格列汀不會改變這些藥物的代謝清除率沙格列汀與CYP450酶抑制劑或誘導劑合用的劑量推薦沙格列汀說明書沙格列汀說明書 與CYP3A4/5酶誘導劑(如利福平)、中度CYP3A4/5酶抑制劑(如地爾硫卓)合用時 僅與CYP3A4/5強抑制劑(如酮康唑) 合用時不推薦調(diào)整沙格列汀的劑量應將沙格列汀劑量限制在

20、2.5mg腎功能不全對沙格列汀藥代動力學的影響B(tài)oulton DW, et al. Clin Pharmacokinet. 2011 Apr;50(4):253-65.給藥后時間(h)沙格列汀血漿濃度(ng/ml)給藥后時間(h)5-羥基沙格列汀血漿濃度(ng/ml)正常腎功能(n=8)輕度腎功能損傷(n=8)中度腎功能損傷(n=8)重度腎功能損傷(n=7)透析患者(n=8)l 與腎功能正常受試者相比，輕度、中度、重度腎功能受損患者：沙格列汀的藥物濃度-時間曲線下面積(AUC)分別增加16%，41%，108%；5-羥沙格列汀 AUC分 別 增 加 67% ，192%和347%l 輕度腎功能不全

21、無需調(diào)整劑量，中度(Clcr 30-50mL/mlin)和重度(CLcr30mL/min)時推薦劑量減半肝功能不全對沙格列汀藥代動力學的影響B(tài)oulton DW, et al. Clin Pharmacokinet. 2011 Apr;50(4):253-65.l 與肝功能正常受試者相比，輕度、中度、重度肝功能受損患者：沙格列汀的藥物濃度-時間曲線下面積(AUC)分別增加10%，38%，77%；5-羥沙格列汀AUC分別增加22%，7%和33%主要內(nèi)容3腸促胰素效應及DPP-4抑制劑的發(fā)展沙格列汀的藥理學特征沙格列汀的藥效和安全性沙格列汀無論單藥或聯(lián)合均顯著改善血糖控制Kulasa K, et

22、al. Core Evid. 2010 Oct 21;5:23-37.-0.5-0.7-0.6-0.7-0.6-0.9-2.5-0.7-0.7-3-2.5-2-1.5-1-0.50單藥治療單藥治療 (QAM)單藥治療 (QPM)聯(lián)合 二甲雙胍聯(lián)合SU聯(lián)合TZD聯(lián)合 二甲雙胍 起始治療聯(lián)合 二甲雙胍 長期治療聯(lián)合SU 長期治療HbA1c變化均值(%)a：與安慰劑相比有顯著差異；b：與對照藥相比有顯著差異；QAM：上午一天一次；QPM：下午一天一次aaabbbb薈萃分析：二甲雙胍控制不佳的2型糖尿病患者加用DPP-4抑制劑與加用其他降糖藥物療效McIntosh B, et al. Open Med

23、. 2011; 5(1): e35-48. 磺脲類格列奈類噻唑烷二酮類DPP-4抑制劑-糖苷酶抑制劑GLP-1類似物基礎胰島素雙相胰島素-0.79(-0.95,-0.63)-0.64(-0.93,-0.37)-0.82(-1.00,-0.66)-0.80(-0.95,-0.65)-0.74(-0.98,-0.50)-0.82(-1.05,-0.59)-0.82(-1.16,-0.47)-0.97(-1.33,-0.61)-2.0-1.5-1.0-0.500.5HbA1c基線的變化差異(%,95% CI)治療MTC評估(95% CI)有益治療有益安慰劑納入的磺脲類藥物包括：格列本脲、格列齊特、格

24、列吡嗪和格列美脲在二甲雙胍控制不佳的2型糖尿病患者加用其他降糖藥物降低HbA1c效果的Meta分析沙格列汀聯(lián)合二甲雙胍低血糖發(fā)生率低于格列吡嗪聯(lián)合二甲雙胍，且不引起體重增加 B. Gke, et al. Int J Clin Pract. 2010,64(12):1619-31.一項多中心，隨機、雙盲、平行組、活性對照、三期臨床b、非劣效性試驗，入選858例T2DM且HbA1c為6.5-10.0%的成人患者，接受二甲雙胍(穩(wěn)定劑量1500mg/天)聯(lián)合沙格列汀(5mg/天，n=428)或格列吡嗪(根據(jù)需要5-20mg/天，n=430)治療52周，比較兩藥聯(lián)合二甲雙胍的低血糖發(fā)生率及體重變化體重

25、沙格列汀5 mg+二甲雙胍 格列吡嗪+二甲雙胍n424426基線均值(kg)88.788.6沙格列汀5 mg+二甲雙胍格列吡嗪+二甲雙胍沙格列汀聯(lián)合二甲雙胍低血糖發(fā)生率低于格列吡嗪聯(lián)合二甲雙胍，且不引起體重增加3.036.301020304050發(fā)生低血糖事件患者比率(%)格列吡嗪+二甲雙胍沙格列汀+二甲雙胍p0.0001-1.11.1-1.5-1-0.500.511.5校正后體重自基線的平均變化 (kg)p6.5%個體個體化治療目標化治療目標美國/歐洲糖尿病學會(ADA/EASD)9.0%)(HbA1c =7.5%)中國糖尿病學會(CDS)7.0未提及未提及國際糖尿病聯(lián)盟(IDF)7.0未提

26、及未提及沙格列汀是強效、安全的高質(zhì)量控糖藥物Inzucchi SE, et al. Diabetes Care2012;35(6):1364-1379沙格列汀強效降糖：療效與磺脲相似，低血糖事件更少沙格列汀不增加心肌梗死、非致死性缺血性卒中或心血管死亡風險安全性良好療效卓越心血管安全性低血糖風險低 小結(jié)l 腸促胰素效應的減弱在2型糖尿病病程中發(fā)揮重要作用l DPP-4抑制劑通過增加腸促胰素效應，葡萄糖依賴性降糖可能獨具優(yōu)勢l 沙格列汀與DPP-4酶牢固結(jié)合且代謝產(chǎn)物有活性，作用強效持久l 沙格列汀具有獨特的藥代動力學特征，不易在體內(nèi)蓄積，且在輕度肝腎功能受損患者可以安全使用l 沙格列汀臨床應用藥效強，安全性良好，并被指南推薦【藥品名稱】通用名稱：沙格列汀片 商品名稱：安立澤/Onglyza【適應癥】用于2型糖尿病可作為單藥治療，在飲食和運動基礎上改善血糖控制。當單獨使用鹽酸二甲雙胍血糖控制不佳時，可與鹽酸二甲雙胍聯(lián)合使用，在飲食和運動基礎上改善血糖控制?！居梅ㄓ昧俊靠诜扑]劑量5mg，每日一次，服藥時間不受進餐影響。其它用法用量請詳見說明書?！静涣挤磻砍Ｒ姷牟涣挤磻ㄓ猩虾粑栏腥?，泌尿道感染，頭痛，鼻咽炎等（不考慮