護(hù)理藥理學(xué)35第三十五章抗菌藥物概論

1、福建醫(yī)科大學(xué)福建醫(yī)科大學(xué) 許建華許建華 抗菌藥發(fā)展簡(jiǎn)史抗菌藥發(fā)展簡(jiǎn)史193536年 百浪多息 磺胺類(lèi) 1940年 青霉素 6-APA(-內(nèi)酰胺類(lèi))1944年 鏈霉素 氨基苷類(lèi)1945年 頭孢菌素C 7-ACA(-內(nèi)酰胺類(lèi))1947年 氯霉素 酰胺醇類(lèi)(氯霉素類(lèi))1948年 金霉素 四環(huán)素類(lèi)1952年 紅霉素 大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)1956年 萬(wàn)古霉素 糖肽類(lèi)1961年 普那霉素 鏈陽(yáng)菌素類(lèi)1962年 萘啶酸 喹諾酮類(lèi)1960s70s 半合成-內(nèi)酰胺類(lèi)1976年 克拉維酸 非典型-內(nèi)酰胺類(lèi)1978年 硫霉素 非典型-內(nèi)酰胺類(lèi)1979年 諾氟沙星 氟喹諾酮類(lèi)1980s 半合成大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)1990s 半合成-內(nèi)酰

2、胺類(lèi)、氟喹諾酮類(lèi)、大 環(huán)內(nèi)酯類(lèi)等其他：林可霉素類(lèi)、多粘菌素、桿菌肽、利福平、 磷霉素、環(huán)絲氨酸；硝基類(lèi)(呋喃、咪唑)、 甲氧芐啶(TMP)概概 述述 應(yīng)用化學(xué)藥物對(duì)病原體所致疾病進(jìn)行或，簡(jiǎn)稱(chēng)“化療”。化學(xué)治療化學(xué)治療 (chemotherapy)(chemotherapy) 病原體病原體1.病原微生物 細(xì)菌(廣義)：細(xì)菌、支原體、立克次體、 衣原體、螺旋體、放線菌。 真菌 病毒 2.寄生蟲(chóng)：原蟲(chóng)和蠕蟲(chóng)3.惡性腫瘤細(xì)胞藥藥 物物宿宿 主主病原體病原體防治作用與不良反應(yīng)防治作用與不良反應(yīng)體內(nèi)過(guò)程體內(nèi)過(guò)程抑制或殺滅抑制或殺滅耐藥性耐藥性抗病力抗病力致病力致病力宿主、藥物和病原體三者之間的相互作用示意

3、圖宿主、藥物和病原體三者之間的相互作用示意圖 第一節(jié)第一節(jié) 常用術(shù)語(yǔ)常用術(shù)語(yǔ)抗菌藥抗菌藥 (antibacterial drugs)(antibacterial drugs)： 能抑制或殺滅細(xì)菌，用于預(yù)防和治療細(xì)菌 性感染的藥物。包括抗生素和人工合成抗 菌藥?？股乜股?antibiotics)(antibiotics)： 含半合成或全合成抗生素?？咕V抗菌譜(antibacterial spectrum)(antibacterial spectrum)： 每種藥物抑制或殺滅病原菌的范圍； 廣譜、窄譜?；熤笖?shù)(chemotherapeutic index,CI) 常用LD50/ED50或L

4、D5/ED95表示。 注：CI大者并非絕對(duì)安全抗菌藥物后效應(yīng)(postantibiotic effect PAE)抗菌活性(antibacterial activity)最低抑菌濃度(minimal inhibitory concentration MIC)最低殺菌濃度(minimal bactericidal concentration MBC) 抑菌藥(bacteriostatic)、殺菌藥(bactericide)其他常用術(shù)語(yǔ)名詞其他常用術(shù)語(yǔ)名詞 第二節(jié)第二節(jié) 抗菌藥物的主要作用機(jī)制抗菌藥物的主要作用機(jī)制一、干擾細(xì)菌的物質(zhì)代謝一、干擾細(xì)菌的物質(zhì)代謝 1.干擾細(xì)菌葉酸代謝 磺胺類(lèi)、甲氧芐啶

5、抑制四氫葉酸合成； 2.干擾細(xì)菌核酸代謝 喹諾酮類(lèi)抑制DNA回旋酶，利福平抑制RNA多聚酶； 3.抑制蛋白質(zhì)合成 與50s亞基結(jié)合：氯霉素、林可霉素、大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)； 與30s亞基結(jié)合：四環(huán)素類(lèi)、氨基苷類(lèi)。二、抑制細(xì)菌細(xì)胞膜功能二、抑制細(xì)菌細(xì)胞膜功能 多粘菌素類(lèi)抗G-菌、多烯類(lèi)抗真菌三、抑制細(xì)菌細(xì)胞壁合成三、抑制細(xì)菌細(xì)胞壁合成 -內(nèi)酰胺類(lèi)、糖肽類(lèi)、磷霉素、環(huán)絲氨酸等。抗菌藥物的作用機(jī)制抗菌藥物的作用機(jī)制MG N-乙酰葡萄糖胺 (N-acetyl glucosamine) N-乙酰胞壁酸 (N-acetyl muramic acid)甘氨酸 (glycine)GMD.谷谷L.丙丙L.賴(lài)賴(lài)D.丙丙GG

6、MD.谷谷L.丙丙L.賴(lài)賴(lài)D.丙丙GD.丙丙G G+ +細(xì)菌細(xì)胞壁的肽聚糖結(jié)構(gòu)細(xì)菌細(xì)胞壁的肽聚糖結(jié)構(gòu) N-乙酰葡萄糖胺 (N-acetyl glucosamine) N-乙酰胞壁酸 (N-acetyl muramic acid)二氨基庚二酸 (diaminopimelic acid)G DAPGMMGGGL.丙丙L.丙丙MD.谷谷D.谷谷 DAPD.丙丙D.丙丙 DAPD.丙丙G G- -細(xì)菌細(xì)胞壁的肽聚糖結(jié)構(gòu)細(xì)菌細(xì)胞壁的肽聚糖結(jié)構(gòu) 細(xì)胞質(zhì)細(xì)胞質(zhì) 細(xì)胞膜細(xì)胞膜 細(xì)胞膜外細(xì)胞膜外細(xì)菌細(xì)胞壁合成及藥物影響細(xì)菌細(xì)胞壁合成及藥物影響MGMD.谷谷D.丙丙L.丙丙L.賴(lài)賴(lài)D.丙丙D.谷谷D.丙丙L.丙丙

7、L.賴(lài)賴(lài)MD.丙丙GG轉(zhuǎn)肽酶轉(zhuǎn)肽酶交叉聯(lián)結(jié)交叉聯(lián)結(jié)細(xì)胞壁延伸細(xì)胞壁延伸合成前合成前體物質(zhì)體物質(zhì)合成肽聚糖單體合成肽聚糖單體環(huán)環(huán)絲絲氨氨酸酸磷磷霉霉素素1.1.產(chǎn)生滅活酶產(chǎn)生滅活酶 水解酶：-內(nèi)酰胺酶(-內(nèi)酰胺類(lèi))； 鈍化酶(合成酶)：乙酰/磷酸/腺苷轉(zhuǎn)移酶，轉(zhuǎn)移相應(yīng)基團(tuán)結(jié)合至-NH2/-OH(氨基苷類(lèi))。2.2.改變靶部位改變靶部位 質(zhì)改變：產(chǎn)生新的靶蛋白； 量改變：增加靶蛋白的數(shù)量、靶位變構(gòu)。3.3.增加代謝拮抗物增加代謝拮抗物 4.4.降低外膜的通透性（滲透障礙）降低外膜的通透性（滲透障礙） 降低膜通透性 外膜孔道蛋白； 改變細(xì)胞壁的孔道功能或細(xì)胞膜的能量。5.5.加強(qiáng)主動(dòng)流出系統(tǒng)加強(qiáng)主動(dòng)

8、流出系統(tǒng)第三節(jié)第三節(jié) 細(xì)菌的耐藥性細(xì)菌的耐藥性一、一、 耐藥性產(chǎn)生機(jī)制耐藥性產(chǎn)生機(jī)制 耐藥性（resistance） 固有耐藥性(instrinsic resistance） 獲得耐藥性 (acquired resistance)代代相傳的天然耐藥性，由染色體介導(dǎo)，如綠膿桿菌對(duì)多種抗菌素天然耐藥。后天獲得，多由質(zhì)粒介導(dǎo)，也可由染色體介導(dǎo)。(outer membrane protiein)外膜蛋白附加蛋白 (accessory protein)轉(zhuǎn)運(yùn)子(transporter)藥物藥物外膜外膜 膜間隙膜間隙（質(zhì)周腔）（質(zhì)周腔）內(nèi)膜內(nèi)膜細(xì)菌主動(dòng)外排系統(tǒng)耐藥機(jī)制示意圖細(xì)菌主動(dòng)外排系統(tǒng)耐藥機(jī)制示意圖1.

9、1.合理使用抗菌藥物合理使用抗菌藥物2.2.加強(qiáng)管理：加強(qiáng)管理：耐藥性監(jiān)測(cè)； 醫(yī)院和藥政管理。3.3.研發(fā)新藥研發(fā)新藥二、二、 避免細(xì)菌耐藥性的措施避免細(xì)菌耐藥性的措施合理應(yīng)用抗菌藥物合理應(yīng)用抗菌藥物 不明病原體不明病原體 接種接種 加抗菌藥片加抗菌藥片 敏感敏感 耐藥耐藥 可疑可疑培養(yǎng)細(xì)菌藥敏實(shí)驗(yàn) 第四節(jié)第四節(jié) 抗菌藥物的聯(lián)合使用抗菌藥物的聯(lián)合使用一、抗菌藥合理應(yīng)用的基本原則一、抗菌藥合理應(yīng)用的基本原則 1.根據(jù)細(xì)菌學(xué)診斷合理選藥； 2.根據(jù)抗菌藥的藥動(dòng)學(xué)與感染部位合理用藥； 3.針對(duì)患者的情況合理用藥； 4.需要嚴(yán)格控制抗菌藥物應(yīng)用的情況。二、抗菌藥物的聯(lián)合應(yīng)用二、抗菌藥物的聯(lián)合應(yīng)用 （一）聯(lián)合用藥的指征： 1病因未明而又危及生命的嚴(yán)