RDS與表面活性物質(zhì)替代治療

1、RDS的發(fā)?。涸绠a(chǎn)兒vs足月近足月兒 RDS病因和發(fā)病機(jī)理 - II型細(xì)胞與表面活性物質(zhì) 表面活性物質(zhì)的成分：脂類(lèi)、蛋白、碳水化合物。脂類(lèi)占80-90%（卵磷脂、磷脂酰甘油，鞘磷脂等。蛋白：SPA，SPB，SPC，SP-D 18-20周開(kāi)始產(chǎn)生，35-36周迅速增加表面張力與RDS的發(fā)病吸氣吸氣呼氣呼氣選擇性早產(chǎn)(indicated)自然早產(chǎn)RDS風(fēng)險(xiǎn)胎齡（周）肺液和新生兒適應(yīng)肺液和新生兒適應(yīng)肺液吸收與呼吸窘迫發(fā)生率肺液吸收與呼吸窘迫發(fā)生率 Helve et al, Neonatology 2009;95:347剖宮產(chǎn)與肺液的吸收 大量的肺液轉(zhuǎn)運(yùn)是通過(guò)上皮細(xì)胞鈉通道(ENaC)完成 傳統(tǒng)認(rèn)為的

2、機(jī)械性（產(chǎn)道擠壓）僅起部分作用 選擇性剖宮產(chǎn)缺乏體液（激素）變化，使胎兒-產(chǎn)后的過(guò)渡發(fā)生障礙 鼻上皮細(xì)胞鈉吸收降低與TTN相關(guān)( Barker, J Pediatr,1997)后期早產(chǎn)兒肺液吸收與呼吸困難后期早產(chǎn)兒肺液吸收與呼吸困難肺液的生理分泌：有效液體分泌 (4-6 ml/kg/h) 對(duì)于肺發(fā)育是必要的液體分泌紊亂會(huì)引起肺發(fā)育不良圍產(chǎn)期肺液運(yùn)動(dòng)圍產(chǎn)期肺液運(yùn)動(dòng)分泌和吸收均依賴(lài)于離子轉(zhuǎn)移上皮細(xì)胞鈉離子通道上皮細(xì)胞鈉離子通道 (ENaC)(ENaC)與肺液轉(zhuǎn)運(yùn)相關(guān)，在肺液清除中起在肺液清除中起到限速作用到限速作用出生時(shí)從分泌轉(zhuǎn)為吸收ENaCENaC表達(dá)和活性表達(dá)和活性受激素調(diào)節(jié)胎齡與胎齡與 EN

3、aC 表達(dá)表達(dá) Helve et al, Pediatrics 2007AlphaBeta皮質(zhì)激素與肺液的吸收 ENaC在肺上皮細(xì)胞的高峰表達(dá)時(shí)間是足月兒！ 近足月兒(Near term) ENaC表達(dá)降低，使肺液吸收延遲 大劑量激素能使ENaC轉(zhuǎn)錄增加，使近足月兒肺液吸收增加（實(shí)驗(yàn)研究） 但臨床產(chǎn)后激素應(yīng)用對(duì)肺液清除的效果較差選擇性剖宮產(chǎn)與RDS發(fā)生率 37周的選擇性剖宮產(chǎn)，RDS的發(fā)生率為73.8/1000 38周為42.3/1000 39周為17.8/1000 美國(guó)婦產(chǎn)科學(xué)會(huì)（ACOG）在2002年已推薦選擇性剖宮產(chǎn)應(yīng)該在胎齡39周后，或等宮縮開(kāi)始后進(jìn)行 RDS的預(yù)防問(wèn)題2010歐洲指南

4、歐洲RDS指南 -關(guān)于臍帶延遲結(jié)扎 仍有爭(zhēng)議 出生時(shí)有一半血液在胎盤(pán) 延遲結(jié)扎30-45秒,增加8-24%血容量 Meta分析提示: 增加Hct 減少后期輸血 降低IVH歐洲RDS指南 -關(guān)于表面活性物質(zhì)劑量 至少100mg/kg磷脂 藥動(dòng)學(xué)提示: 100mg/kg磷脂半衰期更長(zhǎng),急性期反應(yīng)更好 多數(shù)采用一次性注入 對(duì)于31周者預(yù)防性應(yīng)用: 降低死亡率 減少氣胸歐洲RDS指南 -關(guān)于目標(biāo)SaO2 指南:85%-93%, 不超過(guò)95% 降低ROP和BPD 沒(méi)有證據(jù)表明早產(chǎn)兒對(duì)高氧耐受 也沒(méi)有證據(jù)提示氧能耐受什么程度的低氧 近來(lái)的證據(jù)*關(guān)于早產(chǎn)兒目標(biāo)血氧飽和度的爭(zhēng)議19關(guān)于目標(biāo)血氧飽和度的爭(zhēng)議相對(duì)

5、低的目標(biāo)SaO2可降低ROP的發(fā)生率，但是是否可因低氧引起其他不良后果尚有爭(zhēng)議研究方法： 對(duì)象：1316例，24W-27+6W 早產(chǎn)兒 隨機(jī)分為高SaO2和低SaO2 預(yù)后觀察： ROP需外科干預(yù) 住院期死亡20NEJM 2010,May 27關(guān)于目標(biāo)血氧飽和度的爭(zhēng)議結(jié)果ROP或死亡%死亡%ROP%低SaO2 (85-89%)28.319.98.6高SaO2 (91-95%)P值0.210.040.00121 NEJM 2010,May 27歐洲RDS指南 -關(guān)于CPAP和機(jī)械通氣 早期CPAP ( COIN Study) 至少5 cmH2O HFOV: 能募集肺,減少

6、氣胸,增加IVH? 不同的呼吸模式vs使用技術(shù):“ Technique is more important than mode ofventilation and the method that is most successful in an individual unit should be employed “23病人入選標(biāo)準(zhǔn)與隨機(jī)分組插管、呼吸機(jī)應(yīng)用CPAP，8cmH2O建立呼吸分娩入選標(biāo)準(zhǔn)：25-29周早產(chǎn)兒2436周校正胎齡的臨床預(yù)后呼吸機(jī)呼吸機(jī)CPAPORO2需求35.1%29.3%0.76死亡率5.9%6.5%1.01死亡或O2需求38.9%33.9%0.8025生后28天的臨

7、床預(yù)后CPAP呼吸機(jī)呼吸機(jī)OR死亡或O2需求53.7%64.7%0.63死亡或O2需求或機(jī)械通氣64.4%75.6%0.58存活者需要用氧51.0%62.8%0.6226最終臨床預(yù)后CPAP呼吸機(jī)呼吸機(jī)P值值表面活性物質(zhì)38%77%0.001機(jī)械通氣（天）340.001氣胸9.3%3% 0.4) of the CURPAP trial iscompared to the nCPAP and late rescue surfactant arm (FiO2 0.6) of the COIN trial.33.00%21.40%1.00%46.00%33.90%9.10%0.00%5.00%10.

8、00%15.00%20.00%25.00%30.00%35.00%40.00%45.00%50.00%第五天時(shí)仍需要機(jī)械輔助通氣的比例 (%)36周時(shí)死亡或BPD的比例 (%)氣胸 (%)CURPAP研究nCPAP結(jié)合200mg/kg固爾蘇早期治療COIN研究nCPAP結(jié)合PS晚期治療歐洲RDS指南 -關(guān)于積極撤機(jī) CPAP或 NIPPV應(yīng)用 允許性高碳酸血癥: pH7.22 SIMV應(yīng)用, 常頻：6-7cmH2O 高頻：8-9cmH2O Caffein應(yīng)用： 減少呼吸暫停,減少BPD,減少神經(jīng)系統(tǒng)異常RDS的預(yù)防問(wèn)題 預(yù)防早產(chǎn)? 產(chǎn)前皮質(zhì)激素 后期早產(chǎn)兒產(chǎn)前皮質(zhì)激素? 產(chǎn)后表面活性物質(zhì)應(yīng)用產(chǎn)

9、前應(yīng)用激素能降低選擇性剖宮產(chǎn)兒呼吸窘迫和RDS？ 產(chǎn)前應(yīng)用激素已證明能降低早產(chǎn)兒RDS和IVH的發(fā)生 對(duì)(35周)選擇性剖宮產(chǎn)兒產(chǎn)前應(yīng)用激素研究較少： 近足月兒（34-37周）產(chǎn)前激素： 減少呼吸窘迫 降低NICU的入院率 隨機(jī)研顯示：產(chǎn)前48小時(shí)用激素降低選擇性剖宮產(chǎn)兒RDS的發(fā)生(Stutchfield, BMJ 2005)對(duì)選擇性剖宮產(chǎn)在產(chǎn)前用皮質(zhì)激素 Stutchfield, BMJ 2005對(duì)選擇性剖宮產(chǎn)在產(chǎn)前用皮質(zhì)激素 Stutchfield, BMJ 2005 37-39周，選擇性剖宮者 998例新生兒進(jìn)行RCT研究 治療組產(chǎn)前48h應(yīng)用倍他米松，對(duì)照組不用 結(jié)果： 兩組NICU

10、入院數(shù)分別為11和24例 呼吸窘迫的發(fā)生率分別為2.4%和5.1% RDS分別為0.2%和1.1% 濕肺分別為2.1%和4.0%后期早產(chǎn)兒產(chǎn)前皮質(zhì)激素問(wèn)題2010 PAS 資料 后期早產(chǎn)兒(34-37周) 產(chǎn)前用1個(gè)療程皮質(zhì)激素(倍他米松 q12h, 產(chǎn)前7天-6小時(shí)) 生后72小時(shí)肺功能檢測(cè)(用表面活性物質(zhì)前)2010 PAS 資料3839表面活性物質(zhì)蛋白、表面活性物質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)與RDS的發(fā)病II型細(xì)胞表面活性物質(zhì)的合成SP-B和SP-C的作用部位SP-B和SP-B遺傳性缺陷 在早產(chǎn)兒RDS的肺泡灌洗液中缺少活化的SP-B肽 遺傳性SP-B缺陷相關(guān)的呼吸衰竭對(duì)常規(guī)的治療包括表面活性物質(zhì)替代療法、輔

11、助通氣和ECMO是難以起效的 目前僅一小部分SFTPB-相關(guān)疾病嬰兒通過(guò)肺移植能延長(zhǎng)存活慢性肺部疾病與部分SP-B缺陷(partial SP-B deficiency) 在慢性肺疾病中發(fā)現(xiàn)的不太常見(jiàn)的突變 SP-B的產(chǎn)生減少 SP-B的功能降低 常因肺功能不全而需要間歇用氧 細(xì)胞外蛋白堆積、非典型巨噬細(xì)胞、肺纖維化 有個(gè)例報(bào)道：該病用皮質(zhì)激素治療有效，其機(jī)理可能與激素促進(jìn)SP-B基因表達(dá)有關(guān)遺傳性SP-C缺陷 在人類(lèi)的SFTPC基因突變與新生兒急性呼吸衰竭和嬰兒及兒童的慢性間質(zhì)性肺部疾病相關(guān) SP-C相關(guān)肺部疾病可由于病毒感染或其他肺部應(yīng)激而加重 關(guān)于ABCA3遺傳性缺陷 ABCA3是ABC家

12、族的一個(gè)成員 高度選擇性地表達(dá)在肺泡2型細(xì)胞的板層小體 能利用水解ATP的能量對(duì)脂類(lèi)進(jìn)行跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)，影響板層小體的形成以及肺表面活性物質(zhì)的合成和功能 ABCA3基因突變是導(dǎo)致嚴(yán)重新生兒呼吸窘迫綜合征的一個(gè)重要原因Mikko Hallman. NEJM.350;13，2004正常ABCA3突變ABCA3突變ABCA3基因突變與新生兒嚴(yán)重的呼吸衰竭 Shulenin研究了337例嚴(yán)重足月新生兒呼吸窘迫患兒基因突變（ NEJM 2004; 350:1296） 47例屬遺傳性SP-B缺乏 6例SP-C缺乏 其他21例患兒有不明原因的嚴(yán)重表面活性物質(zhì)缺乏,其中發(fā)現(xiàn)16例有ABCA3突變(占76% ) 多數(shù)

13、患兒在生后1個(gè)月內(nèi)死亡 83% 有家族性 板層體缺陷，影響表面活性物質(zhì)的生成ABCA3基因多態(tài)性與RDS的關(guān)系A(chǔ)ssociation of polymorphisms in the ABCA3 gene and respiratory distress syndrome in preterm infantsABCA3ABCA3基因多態(tài)性的研究 除致死性(如loss-of -function)ABCA3突變外，基因多態(tài)性與疾病易感或程度的研究受到了重視 ABCA3基因E292V突變?cè)谡：蚏DS新生兒中的發(fā)生率，前者 T T r rs s3 32 23 30 04 43 3 r rs s3 31

14、 13 39 90 09 9 r rs s1 15 50 09 92 26 6 r rs s1 17 70 04 44 47 7 r rs s4 45 54 48 80 05 50 02 2 r rs s1 11 18 86 67 71 12 29 9 r rs s1 13 33 33 32 25 51 14 4 - - - 0.058 0.008 0.032 0.613 0.565 NS 0.548 0.452 NS 0.613 0.565 NS - - - - - - - - - - - - 0.016 0.022 NS 0.500 0.391 NS 0.500 0.489 NS 0.453 0.380 NS - - - 0.661 0.633 NS 0.672 0.659 NS 謝謝!選擇性早產(chǎn)(indicated)自然早產(chǎn)RDS風(fēng)險(xiǎn)胎齡（周）肺液和新生兒適應(yīng)肺液和新生兒適應(yīng)圍產(chǎn)期肺液運(yùn)動(dòng)圍產(chǎn)期肺液運(yùn)動(dòng)分泌和吸收均依賴(lài)于離子轉(zhuǎn)移上皮細(xì)胞鈉離子通道上皮細(xì)胞鈉離子通道 (ENaC)(ENaC)與肺液轉(zhuǎn)運(yùn)相關(guān)，在肺液清除中起在肺液清除中起到限速作用到限速作用出生時(shí)從分泌轉(zhuǎn)為吸收EN