化療相關(guān)性腹瀉的治療

1、化療相關(guān)性腹瀉的治療生理基礎(chǔ) 正常人每天攝入的水分和各種消化腺及胃腸粘膜上皮細胞分泌的消化液總量約正常人每天攝入的水分和各種消化腺及胃腸粘膜上皮細胞分泌的消化液總量約9L9L； 空腸吸收水分空腸吸收水分3 35L5L； 回腸回腸2 24L4L； 結(jié)腸結(jié)腸1 12 L2 L； 最終隨糞便排出的水分最終隨糞便排出的水分100100150ml150ml。 由于腸道吸收水分的潛力強大，所以正常人糞便的含水量一般是穩(wěn)定的。由于腸道吸收水分的潛力強大，所以正常人糞便的含水量一般是穩(wěn)定的。發(fā)病基礎(chǔ)胃腸道的分泌、消化、吸收和運動等胃腸道的分泌、消化、吸收和運動等功能發(fā)生障礙或紊亂，以致分泌量增功能發(fā)生障礙或紊

2、亂，以致分泌量增加，消化不完全，吸收量減少和加，消化不完全，吸收量減少和( (或或) )動力加速等，最終導(dǎo)致糞便稀薄，可動力加速等，最終導(dǎo)致糞便稀薄，可含滲液，大便次數(shù)增加而形成腹瀉。含滲液，大便次數(shù)增加而形成腹瀉。 定義腹瀉腹瀉(diarrhea)：指排便次數(shù)增多，糞質(zhì)稀薄，：指排便次數(shù)增多，糞質(zhì)稀薄，或帶有粘液、膿血便或未消化的食物?；驇в姓骋骸⒛撗慊蛭聪氖澄?。具體指標：解液狀便，每日三次以上，或每日總具體指標：解液狀便，每日三次以上，或每日總量大于量大于200克，含水量大于克，含水量大于80%。分類（一）一、急性腹瀉一、急性腹瀉起病急，病程起病急，病程2323周，多為感染所致；周，

3、多為感染所致；二、慢性腹瀉二、慢性腹瀉起病緩，病程常在起病緩，病程常在2 2個月以上，病因復(fù)雜。個月以上，病因復(fù)雜。 分類（二） 一、一、滲透性腹瀉滲透性腹瀉：由于服用不易吸收的物質(zhì)，阻礙腸道對液體的吸收；：由于服用不易吸收的物質(zhì)，阻礙腸道對液體的吸收； 二、二、分泌性腹瀉分泌性腹瀉：腸道粘膜分泌過多液體；：腸道粘膜分泌過多液體； 三、三、滲出性腹瀉滲出性腹瀉：血漿、粘液、膿血的滲出；：血漿、粘液、膿血的滲出； 四、四、動力性腹瀉動力性腹瀉：腸蠕動亢進，造成腸腔內(nèi)物質(zhì)與腸壁接觸時間減少，而降低吸收；：腸蠕動亢進，造成腸腔內(nèi)物質(zhì)與腸壁接觸時間減少，而降低吸收； 五、五、吸收不良性腹瀉吸收不良性腹

4、瀉：腸粘膜吸收面積減少或吸收障礙。：腸粘膜吸收面積減少或吸收障礙。分類（三）一、治療相關(guān)性腹瀉一、治療相關(guān)性腹瀉1 1、化療相關(guān)性腹瀉（、化療相關(guān)性腹瀉（Chemotherapy-Chemotherapy-Induced DiarrheaInduced Diarrhea，CTIDCTID） 2 2、放療相關(guān)性腹瀉、放療相關(guān)性腹瀉3 3、抗生素相關(guān)性腹瀉、抗生素相關(guān)性腹瀉二、疾病相關(guān)性腹瀉二、疾病相關(guān)性腹瀉 CID患者的患者的典型臨床表現(xiàn)主要為：典型臨床表現(xiàn)主要為： 無痛性腹瀉或伴輕度腹痛無痛性腹瀉或伴輕度腹痛 噴射性水樣便噴射性水樣便 一天數(shù)次或數(shù)十次，持續(xù)一天數(shù)次或數(shù)十次，持續(xù)57 d，嚴重

5、者長達，嚴重者長達23個月個月 可出現(xiàn)在化療當天或化療后可出現(xiàn)在化療當天或化療后 慶大霉素、黃連素、痢特靈等治療無效慶大霉素、黃連素、痢特靈等治療無效姜之馨等姜之馨等. 中華內(nèi)科雜志中華內(nèi)科雜志. 2003;42(12):869-870 可導(dǎo)致患者虛弱、電解質(zhì)紊亂、腎衰、血容量減少，可導(dǎo)致患者虛弱、電解質(zhì)紊亂、腎衰、血容量減少，休克甚至危及生命休克甚至危及生命 如合并中性粒細胞減少，需延遲治療如合并中性粒細胞減少，需延遲治療 增加住院費用增加住院費用 加重患者心理負擔加重患者心理負擔 降低患者的依從性降低患者的依從性 甚至使治療半途而廢，影響整個化療計劃的完成甚至使治療半途而廢，影響整個化療計

6、劃的完成Viele CS. Semin Oncol Nurs. 2003 Nov;19(4 Suppl 3):2-5. 造成CTID的主要藥物 氟尿嘧啶（氟尿嘧啶（5-5-FUFU） 伊立替康（伊立替康（CPT-11CPT-11） 羥基喜樹堿（羥基喜樹堿（HCPTHCPT） 希羅達（希羅達（XelodaXeloda） 多西紫杉醇（多西紫杉醇（TaxtereTaxtere） 針對針對EGFREGFR的分子靶向藥物（的分子靶向藥物（IressaIressa、ErbituxErbitux）化療導(dǎo)致腹瀉的機理分泌型腹瀉分泌型腹瀉:使隱窩細胞（分泌功能）使隱窩細胞（分泌功能）不成比例的增加，同時毒害微絨

7、毛細不成比例的增加，同時毒害微絨毛細胞（重吸收功能），導(dǎo)致腸腔液體增胞（重吸收功能），導(dǎo)致腸腔液體增加；加；分泌型或滲出型腹瀉分泌型或滲出型腹瀉:導(dǎo)致杯狀細胞增導(dǎo)致杯狀細胞增加及上皮非典型增生和腸上皮脫落發(fā)加及上皮非典型增生和腸上皮脫落發(fā)生。生。WHO（1981）關(guān)于CTID的分級度度 暫時性（小于暫時性（小于2 2天）天）度度 能耐受（大于能耐受（大于2 2天）天）度度 不能耐受，需治療不能耐受，需治療度度 血性腹瀉血性腹瀉ECOG CTC 關(guān)于CTID的分級0 0級：無腹瀉；級：無腹瀉；1 1級：大便次數(shù)增加級：大便次數(shù)增加2323次次/ /日；日；2 2級：大便次數(shù)增加級：大便次數(shù)增加4

8、 466次次/ /日，夜間日，夜間大大 便，中度腹部絞痛；便，中度腹部絞痛；3 3級：大便次數(shù)增加級：大便次數(shù)增加7 799次次/ /日，大便日，大便失失 禁，重度腹部絞痛；禁，重度腹部絞痛；4 4級：大便次數(shù)增加級：大便次數(shù)增加1010次次/ /日，脫日，脫 水，需腸外營養(yǎng)。水，需腸外營養(yǎng)。NCI CTC V3.0關(guān)于CTID的分級 1級：大便次數(shù)增加級：大便次數(shù)增加4次次/日，排出物量輕度增加；日，排出物量輕度增加； 2級：大便次數(shù)增加級：大便次數(shù)增加46次次/日，排出物量中度增加，不影響日常生活；日，排出物量中度增加，不影響日常生活； 3級：大便次數(shù)增加級：大便次數(shù)增加7次次/日，失禁，

9、需日，失禁，需24h靜脈補液，需住院治療，排出物量重靜脈補液，需住院治療，排出物量重度增加，影響日常生活；度增加，影響日常生活； 4級：危及生命（如血液動力學(xué)衰竭）；級：危及生命（如血液動力學(xué)衰竭）； 5級：死亡。級：死亡?；颊呋颊?1234未接受結(jié)腸造瘺未接受結(jié)腸造瘺術(shù)的患者術(shù)的患者無無與治療前相比，排便與治療前相比，排便次數(shù)增加次數(shù)增加10 次次/天天無無無無腹部輕度疼痛，不影響腹部輕度疼痛，不影響日常活動日?；顒痈共恐囟忍弁椿蚴Ц共恐囟忍弁椿蚴Ы?，影響日常活動禁，影響日常活動顯著的血性腹瀉，顯著的血性腹瀉，需要腸胃外的營需要腸胃外的營養(yǎng)支持養(yǎng)支持接受結(jié)腸造瘺術(shù)接受結(jié)腸造瘺術(shù)的患者的患者無

10、無與治療前相比，排泄與治療前相比，排泄次數(shù)輕度增加，從結(jié)次數(shù)輕度增加，從結(jié)腸瘺流出的為水樣排腸瘺流出的為水樣排泄物泄物與治療前相比，排泄次與治療前相比，排泄次數(shù)中度增加，從結(jié)腸瘺數(shù)中度增加，從結(jié)腸瘺流出的為水樣排泄物，流出的為水樣排泄物，不影響日常活動不影響日?；顒优c治療前相比，排與治療前相比，排泄次數(shù)顯著增加，泄次數(shù)顯著增加，從結(jié)腸瘺流出的為從結(jié)腸瘺流出的為水樣排泄物，影響水樣排泄物，影響日?；顒尤粘；顒佑捎谏碓蛐栌捎谏碓蛐枰訌娍醋o，虛要加強看護，虛脫脫接受骨髓移植接受骨髓移植(BMT)的患者的患者無無500 mL 1000 mL1500 mL 劇烈腹痛，有或劇烈腹痛，有或無腸梗阻

11、無腸梗阻接受接受 BMT的兒的兒童童無無5 mL/kg 每天腹每天腹瀉量瀉量10 mL/kg 10 mL/kg 15 mL/kg 劇烈腹痛，有或劇烈腹痛，有或無腸梗阻無腸梗阻止瀉藥物的分類 腸蠕動抑制劑：腸蠕動抑制劑：易蒙停、苯乙哌啶、阿片類，等；易蒙停、苯乙哌啶、阿片類，等； 抗分泌制劑：抗分泌制劑：生長抑素、腦啡肽抑制劑，等；生長抑素、腦啡肽抑制劑，等； 黏膜保護劑：黏膜保護劑：思密達、硫糖鋁，等；思密達、硫糖鋁，等； 微生態(tài)制劑：微生態(tài)制劑：培菲康、整腸生，等；培菲康、整腸生，等； 收斂止瀉劑：收斂止瀉劑：藥用碳、鉍劑、鞣酸蛋白，等。藥用碳、鉍劑、鞣酸蛋白，等。CTID的預(yù)防化療前：停用

12、所有抗便秘制劑（緩瀉化療前：停用所有抗便秘制劑（緩瀉劑）；劑）；化療后：避免食用會加速腸蠕動的食化療后：避免食用會加速腸蠕動的食物或飲料，如乳制品、果汁、大量的物或飲料，如乳制品、果汁、大量的水果和蔬菜、胡椒、辛辣食物等；水果和蔬菜、胡椒、辛辣食物等；不推薦預(yù)防性應(yīng)用抑制腸蠕動類止瀉不推薦預(yù)防性應(yīng)用抑制腸蠕動類止瀉藥物如易蒙停來預(yù)防腹瀉。藥物如易蒙停來預(yù)防腹瀉。CTID的治療病史采集腹瀉開始時間及腹瀉間歇腹瀉開始時間及腹瀉間歇大便數(shù)量及性狀大便數(shù)量及性狀(是否水樣便、血便、夜間便是否水樣便、血便、夜間便)伴隨癥狀伴隨癥狀(排除感染、腸梗阻、脫水排除感染、腸梗阻、脫水)用藥情況用藥情況明確腹瀉的

13、原因明確腹瀉的原因飲食情況飲食情況明確有無加重腹瀉的因素明確有無加重腹瀉的因素CTID的治療評估 Uncomplicated CTID 無合并癥的無合并癥的12級的腹瀉級的腹瀉 Complicated CTID 34級腹瀉級腹瀉 12級的腹瀉合并下列情況級的腹瀉合并下列情況: -中重度腹痛中重度腹痛 -惡心嘔吐惡心嘔吐2級級 -PS評分下降評分下降 -發(fā)熱發(fā)熱 -白細胞下降白細胞下降 -血便血便 -脫水脫水CTID的治療-Uncomplicated-停止所有含乳糖、乙醇及高滲性食物停止所有含乳糖、乙醇及高滲性食物-8-10大杯清水大杯清水/日日-少食多餐易消化吸收食物少食多餐易消化吸收食物-囑

14、患者記錄大便數(shù)量、伴隨癥狀并隨時報告囑患者記錄大便數(shù)量、伴隨癥狀并隨時報告-2級腹瀉應(yīng)停止抗腫瘤治療直至癥狀消失級腹瀉應(yīng)停止抗腫瘤治療直至癥狀消失-下一周期治療酌情降低劑量下一周期治療酌情降低劑量CTID的治療-Uncomplicated藥物治療：藥物治療：易蒙停易蒙停4mg，隨后，隨后2mg/4h，至腹瀉，至腹瀉停止停止12h停藥；停藥；若若24h后腹瀉未停止，易蒙停增量至后腹瀉未停止，易蒙停增量至2mg/2h，酌情加用口服抗生素；，酌情加用口服抗生素；若若48h后腹瀉仍未停止，按后腹瀉仍未停止，按Complicated CTID處理。處理。CTID的治療-Complicated 停止化療和

15、誘發(fā)、加重因素停止化療和誘發(fā)、加重因素 住院，監(jiān)測、評估住院，監(jiān)測、評估 補液補液 監(jiān)測血常規(guī)、大便常規(guī)、電解質(zhì)監(jiān)測血常規(guī)、大便常規(guī)、電解質(zhì) 奧曲肽奧曲肽100150ug SC q8h 或或2550ug/h CIV 若癥狀明顯可加量至若癥狀明顯可加量至500ug q8h 可以使用抗生素可以使用抗生素如喹諾酮類如喹諾酮類 用藥至腹瀉停止用藥至腹瀉停止24h伊立替康導(dǎo)致腹瀉的機理CPT-11通過兩種機制引起腹瀉：通過兩種機制引起腹瀉：早發(fā)性腹瀉，治療后就發(fā)生，與膽早發(fā)性腹瀉，治療后就發(fā)生，與膽堿機制有關(guān)；堿機制有關(guān)；遲發(fā)嚴重腹瀉，發(fā)生在治療后數(shù)日，遲發(fā)嚴重腹瀉，發(fā)生在治療后數(shù)日，與血液中與血液中C

16、PT-11的代謝物的代謝物SN-38峰峰值濃度有關(guān)，和水分、電解質(zhì)吸收不值濃度有關(guān)，和水分、電解質(zhì)吸收不佳以及高度分泌粘蛋白有關(guān)，因此這佳以及高度分泌粘蛋白有關(guān)，因此這種腹瀉包括滲透、分泌和滲出三方面種腹瀉包括滲透、分泌和滲出三方面的機制。的機制。乙酰膽堿綜合癥 以下癥狀統(tǒng)稱急性乙酰膽堿綜合癥（以下癥狀統(tǒng)稱急性乙酰膽堿綜合癥（由于CPT-11抑制了膽堿酯酶，使體內(nèi)乙酰膽堿積聚，從而出現(xiàn)的一系列癥狀）： 早發(fā)性腹瀉早發(fā)性腹瀉（24h24h內(nèi)，多數(shù)較輕，且迅速消失）內(nèi)，多數(shù)較輕，且迅速消失） 出汗出汗 流涎流涎 視力模糊視力模糊 腹痛腹痛 流淚等流淚等乙酰膽堿綜合癥發(fā)生率單藥治療中，單藥治療中，9

17、%的患者出現(xiàn)短暫的患者出現(xiàn)短暫的的急性乙酰膽堿綜合征急性乙酰膽堿綜合征聯(lián)合治療中，僅為聯(lián)合治療中，僅為1.4%乙酰膽堿綜合癥的處理 應(yīng)使用阿托品治療（應(yīng)使用阿托品治療（0.25mg皮下注射），有禁忌證者除外；皮下注射），有禁忌證者除外； 對哮喘的患者應(yīng)小心謹慎；對哮喘的患者應(yīng)小心謹慎； 有急性嚴重乙酰膽堿綜合征既往史的患者，下次給予伊立替康時，應(yīng)預(yù)防有急性嚴重乙酰膽堿綜合征既往史的患者，下次給予伊立替康時，應(yīng)預(yù)防性使用阿托品。性使用阿托品。遲發(fā)性腹瀉 使用使用CPT-11 24hCPT-11 24h之后出現(xiàn)的之后出現(xiàn)的CTIDCTID 這種腹瀉如不正確及時處理會非常嚴重甚至會威脅到生命安全 遲

18、發(fā)性腹瀉會使患者發(fā)生以下情況：遲發(fā)性腹瀉會使患者發(fā)生以下情況： 每天大便的次數(shù)超過化療前的正常大便次數(shù) 出現(xiàn)軟便，稀便，或水樣大便 頻繁的腹痛和/或腹部脹氣 胃部疼痛 感覺乏力，虛弱 遲發(fā)性腹瀉發(fā)生率給藥方案給藥方案患者類型患者類型遲發(fā)性腹瀉發(fā)生率遲發(fā)性腹瀉發(fā)生率開普拓靜脈推注開普拓靜脈推注5-FU/LV（n=225）轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌14極極 ：8513級：級：154級：級：8開普拓靜脈滴注開普拓靜脈滴注5-FU/LV（n=145）轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌14極極 ：7223級：級：104級：級：4Douillard et al. Lancet. 2000;355:1041-1

19、047Saltz et al. N Engl J Med. 2000;343:905-914.國外臨床報道：遲發(fā)性腹瀉發(fā)生率3周方案：周方案： 3-4度度30%左右，左右， 5天左右出現(xiàn)；天左右出現(xiàn)；FOLFIRI方案：方案：3-4度度15%左右左右; 8天左右出現(xiàn)；天左右出現(xiàn)； IFL方案：方案：3-4度度20%30%， 11天左右出現(xiàn)。天左右出現(xiàn)。遲發(fā)性腹瀉的特點 遲發(fā)性腹瀉一般只會持續(xù)幾天，無蓄遲發(fā)性腹瀉一般只會持續(xù)幾天，無蓄積性，而且在第一個療程之后很少發(fā)積性，而且在第一個療程之后很少發(fā)生；生；僅有僅有2%2%的患者由于遲發(fā)性腹瀉而停止的患者由于遲發(fā)性腹瀉而停止治療；治療；發(fā)生率與白細

20、胞減少癥的發(fā)生率相關(guān)。發(fā)生率與白細胞減少癥的發(fā)生率相關(guān)。伊立替康所致CTID的治療（一）減少腸腔內(nèi)減少腸腔內(nèi)SN-38SN-38的濃度及其與腸上皮的濃度及其與腸上皮接接觸時間：觸時間： 抑制細菌產(chǎn)生抑制細菌產(chǎn)生葡萄糖醛酸化酶：使用口服抗生葡萄糖醛酸化酶：使用口服抗生素、增加腸腔素、增加腸腔PHPH值；值； 吸附腸腔吸附腸腔SN-38SN-38：預(yù)防性口服活性炭；：預(yù)防性口服活性炭； 減少腸內(nèi)容物在腸內(nèi)存留時間：不提倡預(yù)防性使減少腸內(nèi)容物在腸內(nèi)存留時間：不提倡預(yù)防性使用止瀉藥；用止瀉藥； 隔斷隔斷SN-38SN-38與腸上皮細胞的接觸：腸黏膜保護劑。與腸上皮細胞的接觸：腸黏膜保護劑。伊立替康所致

21、CTID的治療（二）減少腸蠕動，增加水、電解質(zhì)吸收減少腸蠕動，增加水、電解質(zhì)吸收 易蒙停，復(fù)方苯乙哌啶易蒙停，復(fù)方苯乙哌啶減少腸上皮細胞分泌水分及電解質(zhì)減少腸上皮細胞分泌水分及電解質(zhì) 奧曲肽奧曲肽 COX2COX2抑制劑（抑制血栓烷抑制劑（抑制血栓烷A2A2，使其刺激腸上皮細胞分泌氯原子及水分的作用下，使其刺激腸上皮細胞分泌氯原子及水分的作用下降）降）AcetorphanAcetorphan、Racecadotril(Racecadotril(腦啡肽抑制劑腦啡肽抑制劑) )伊立替康所致CTID的治療（三）其他：其他： IL-15:IL-15:可以防止腸道微絨毛的縮短和破壞，可以防止腸道微絨毛的

22、縮短和破壞， 減少結(jié)腸杯狀細胞的數(shù)量；減少結(jié)腸杯狀細胞的數(shù)量； 沙利度胺：機制不詳沙利度胺：機制不詳 最早發(fā)現(xiàn)對最早發(fā)現(xiàn)對AIDSAIDS相關(guān)腹瀉有效相關(guān)腹瀉有效 可能與其抗炎作用及抑制可能與其抗炎作用及抑制TNF-TNF- 的作用有關(guān)的作用有關(guān) 同時可增強同時可增強CPT-11CPT-11的抗腫瘤效應(yīng)的抗腫瘤效應(yīng)伊立替康所致CTID的治療（四） 作者 日期 CPT-11劑量 沙利度胺 療效 3-4度腹瀉 Govind 2000年 325-350mg/m2 400mg/日 - P0.0001-arajan 同上 2002年 350mg/m2 /3w 400mg/日 28.6% 明顯減少 我國

23、2004年 180mg/m2/2w 300mg/日 TTP延長 NS遲發(fā)性腹瀉處理的注意事項 以下情況患者需立即聯(lián)絡(luò)醫(yī)護人員，接受進以下情況患者需立即聯(lián)絡(luò)醫(yī)護人員，接受進一步治療：一步治療： 如腹瀉伴有發(fā)熱或嘔吐如腹瀉伴有發(fā)熱或嘔吐 若腹瀉若腹瀉48小時內(nèi)未緩解；小時內(nèi)未緩解； 若腹瀉并伴有嚴重絞痛、血便或腹瀉超過一天若腹瀉并伴有嚴重絞痛、血便或腹瀉超過一天10次以上。次以上。 其他注意事項：其他注意事項： 服用易蒙停中途不得更改劑量；服用易蒙停中途不得更改劑量； 不要連續(xù)服用易蒙停超過不要連續(xù)服用易蒙停超過48小時；小時； 如果患者沒有腹瀉，不要擅自服用止瀉藥；如果患者沒有腹瀉，不要擅自服用

24、止瀉藥； 早期干預(yù)事半功倍。早期干預(yù)事半功倍。分類（三）一、治療相關(guān)性腹瀉一、治療相關(guān)性腹瀉1 1、化療相關(guān)性腹瀉（、化療相關(guān)性腹瀉（Chemotherapy-Chemotherapy-Induced DiarrheaInduced Diarrhea，CTIDCTID） 2 2、放療相關(guān)性腹瀉、放療相關(guān)性腹瀉3 3、抗生素相關(guān)性腹瀉、抗生素相關(guān)性腹瀉二、疾病相關(guān)性腹瀉二、疾病相關(guān)性腹瀉ECOG CTC 關(guān)于CTID的分級0 0級：無腹瀉；級：無腹瀉；1 1級：大便次數(shù)增加級：大便次數(shù)增加2323次次/ /日；日；2 2級：大便次數(shù)增加級：大便次數(shù)增加4 466次次/ /日，夜間日，夜間大大 便，中度腹部絞痛；便，中度腹部絞痛；3 3級：大便次數(shù)增加級：大便次數(shù)增加7 799次次/ /日，大便日，大便失失 禁，重度腹部絞痛；禁，重度腹部絞痛；4 4級：大便次數(shù)增加級：大便次數(shù)增加1010次次/ /日，脫日，脫 水，需腸外營養(yǎng)。水，需腸外營養(yǎng)。CTID的治療評估 Uncomplicated CTID 無合并癥的無合并癥的12級的腹瀉級的腹瀉 Complicated CTID 34級腹瀉級腹瀉 12級的腹瀉合并下列情況級的腹瀉合并下列情況: -中重度腹痛中重度腹痛 -惡心嘔吐惡心嘔吐2級級 -PS評分下降評分下降 -發(fā)熱發(fā)熱 -白細胞下降白細胞下降 -