先導(dǎo)化合物的優(yōu)化與候選藥物的確定

1、先導(dǎo)化合物的優(yōu)化與先導(dǎo)化合物的優(yōu)化與候選藥物的確定候選藥物的確定 藥物設(shè)計：三個層面藥物設(shè)計：三個層面分子設(shè)計分子設(shè)計劑型設(shè)計劑型設(shè)計劑量設(shè)計劑量設(shè)計構(gòu)建化學(xué)結(jié)構(gòu)，以藥物構(gòu)建化學(xué)結(jié)構(gòu)，以藥物化學(xué)為中心化學(xué)為中心構(gòu)建化學(xué)結(jié)構(gòu)，藥物化學(xué)構(gòu)建化學(xué)結(jié)構(gòu)，藥物化學(xué)確定藥品形式，藥劑學(xué)確定藥品形式，藥劑學(xué)設(shè)定劑量療程，藥理學(xué)設(shè)定劑量療程，藥理學(xué)基礎(chǔ)基礎(chǔ)形式形式應(yīng)用應(yīng)用 安全、有效、穩(wěn)定、可控是藥安全、有效、穩(wěn)定、可控是藥物的基本屬性物的基本屬性 四種性質(zhì)寓于藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)四種性質(zhì)寓于藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)之中之中 新藥研究與開發(fā)的歷程新藥研究與開發(fā)的歷程確定候選藥物確定候選藥物研究階段開發(fā)階段00.10.20.3

2、0.40.50.60.70.80.91 51015價價值值貢貢獻獻度度時間：年時間：年新藥研究與開發(fā)各個階段的價值貢獻新藥研究與開發(fā)各個階段的價值貢獻假定結(jié)構(gòu)優(yōu)化修飾200個化合物，每個用于制備、確證、和活性評價費用5000元，共100萬元假定用于臨床前和臨床試驗費用共900萬元 候選藥物一旦確定，化合物的藥學(xué)候選藥物一旦確定，化合物的藥學(xué)（物理化學(xué)）性質(zhì)、藥代動力學(xué)性質(zhì)、（物理化學(xué)）性質(zhì)、藥代動力學(xué)性質(zhì)、藥效學(xué)和安全性，乃至臨床效果，皆成藥效學(xué)和安全性，乃至臨床效果，皆成定數(shù)定數(shù) 10的投入，其實決定了幾乎的投入，其實決定了幾乎100的價值和藥物的命運的價值和藥物的命運 所以，優(yōu)化先導(dǎo)物和確

3、定候選藥物過所以，優(yōu)化先導(dǎo)物和確定候選藥物過程，是創(chuàng)新藥物的決定性步驟程，是創(chuàng)新藥物的決定性步驟In CerebroIn SilicoIn Vivo優(yōu)化過程交互使用優(yōu)化過程交互使用離體、在體、計算機離體、在體、計算機等方等方法的評價化合物的品質(zhì)，起重要作用，而人法的評價化合物的品質(zhì)，起重要作用，而人的干預(yù)的干預(yù)(in cerebro)是決定性的是決定性的In Vitro藥物的可開發(fā)性藥物的可開發(fā)性 藥學(xué)性質(zhì)的可開發(fā)性藥學(xué)性質(zhì)的可開發(fā)性 藥代動力學(xué)性質(zhì)的可開發(fā)性藥代動力學(xué)性質(zhì)的可開發(fā)性 藥效學(xué)的可開發(fā)性藥效學(xué)的可開發(fā)性可開發(fā)性的物理化學(xué)性質(zhì)可開發(fā)性的物理化學(xué)性質(zhì) 分子量分子量 10 g/mL 分

4、配系數(shù)分配系數(shù) clog P 3.0 分布系數(shù)分布系數(shù) log D 3.0 極性表面積：極性表面積： 90 2 氫鍵給體，氫鍵接受體氫鍵給體，氫鍵接受體 100) 塞來昔布為中等強度的抑制劑塞來昔布為中等強度的抑制劑(50)適度選擇性是非常重要的適度選擇性是非常重要的環(huán)氧合酶環(huán)氧合酶1 1和和2 2處于平衡狀態(tài)處于平衡狀態(tài)正常狀態(tài)下無炎癥發(fā)作、無消化道損傷、正常狀態(tài)下無炎癥發(fā)作、無消化道損傷、也不影響血栓形成和血管變化也不影響血栓形成和血管變化COX-1COX-2COX-1COX-2阿司匹林吲哚美辛 布洛芬抑制作用引起心肌梗塞或卒中引起心肌梗塞或卒中引起胃腸道損傷引起胃腸道損傷過分抑制作用的后

5、果過分抑制作用的后果COX-1COX-2抑制作用羅非昔布瓦德昔布理想的抗炎藥物理想的抗炎藥物-適度抑制概念適度抑制概念COX-1COX-2 理想的作用是 適度抑制不宜過強的選擇性本品適度抑制本品適度抑制藥學(xué)學(xué)報，2005，40: 967佐證：非甾體抗炎藥的選擇性佐證：非甾體抗炎藥的選擇性 對白細胞對白細胞COX1/COX-2抑制抑制IC80的比值的比值酮咯酸酮咯酸(ketorolac) 0.0034 非諾洛芬非諾洛芬(fenoprofen) 1.0氟比洛芬氟比洛芬(flubiprofen) 0.02 吡洛昔康吡洛昔康(piroxicam) 2.13酮基布洛芬酮基布洛芬(ketoprofen)

6、0.17 雙氯芬酸雙氯芬酸(diclofenac) 4.3 吲哚美辛吲哚美辛(indomethacin) 0.23 塞來昔布塞來昔布(celecoxib) 9.1萘普生萘普生(naproxen) 0.33 美洛昔康美洛昔康(meloxicam) 11.0布洛芬布洛芬(ibuprofen) 0.38 依托度酸依托度酸(etodolac) 20托美丁托美丁(tolmetin) 0.38 羅非昔布羅非昔布(rofecoxib) 20 有消化道毒性的藥物對有消化道毒性的藥物對COX-1有強選擇性抑制有強選擇性抑制 對對COX-2強選擇性抑制可能引起心血管事件強選擇性抑制可能引起心血管事件根據(jù)Warne

7、r TD等. PNAS USA, 1999, 96:7563報導(dǎo)的數(shù)據(jù)計算而得對對COX1的抑制作用的抑制作用對對COX2的抑制作用的抑制作用大大大大大小小小小小29SY-No.R1R2R3COX-1(IC50,M)COX-2(IC50,M)Bap-802CH3p-CH3CH310-57.82E-7Bap-803n-Prp-FCH310-56.11E-7Bap-804Cyclopropylp-ClCH310-54.21E-7Bap-805Cyclopropylm-ClCH310-57.83E-7Bap-806CH3m-BrCH310-54.20E-7Bap-807n-Prm-ClCH310-5

8、7.83E-7Bap-808CH3m-BrCH310-56.19E-7Bap-809Cyclohexyl HCH310-51.76E-6Bap-810Cyclopropylm-FCH310-59.98E-7Bap-1001n-Prm-BrNH210-59.98E-7Bap-1002n-Prm-ClNH210-510-54.82E-7Bap-1004n-Prm-FNH25.64E-7Bap-1006Cyclopropylm-ClNH210-51.69E-6化合物對化合物對COX2COX2和和COX1COX1的抑制活性的抑制活性NOR1SR3OOR21234530Bap-901CH3HCH31.1

9、2E-61.42E-878.87Bap-902n-PrHCH31.49E-71.95E-87.64Bap-903cyclopropylHCH34.68E-72.53E-818.50Bap-904CH3p-ClCH31.59E-72.42E-86.57Bap-905CH3m-ClCH310-51.03E-8 -Bap-906n-Prp-BrCH35.72E-81.18E-84.85Bap-907CH3p-FCH32.00E-71.38E-814.50Bap-908n-Prm-CH3CH31.19E-71.93E-86.17Bap-909n-Prp-CH3CH39.13E-81.50E-86.09

10、Bap-910n-Prp-FCH35.02E-72.86E-817.55Bap-911n-Prp-ClCH38.02E-72.45E-8 32.73Bap-912cyclopropylp-CH3CH32.36E-79.48E-82.49Bap-913cyclopropylm-CH3CH32.21E-71.55E-814.26Bap-914cyclohexylp-ClCH31.43E-72.07E-86.91 Bap-915cyclopropylp-FCH310-56.64E-8 Code No. R1 R2 R3COX-1(IC50) (M)COX-2(IC50) (M)COX-1COX-2B

11、ap-1102cyclopropylm-CH3NH210-51.87E-8Rofecoxib CH310-50.96E-8NOR1SR3OOR212345由研究向開發(fā)的過渡由研究向開發(fā)的過渡 對對1212個體外活性與陽性對照藥個體外活性與陽性對照藥塞來昔布相當(dāng)塞來昔布相當(dāng)( (在在1 1個數(shù)量級內(nèi)個數(shù)量級內(nèi)) )的化合物進一步做體內(nèi)篩選試的化合物進一步做體內(nèi)篩選試驗驗32compound No dose mg/kgNumber of ratsVolume of edema after inflammation and percentage of inhibition (%)2 hr3 hr4

12、hrcontrolvehicle845.812.961.211.660.214.5Bap-80110844.16.446.213.7 (24.5)48.616.5 (19.3)Bap-80210831.017.937.29.6 (39.2)31.210.7 (48.2)Bap-80510838.89.838.911.9 (36.4)34.012.4 (43.5)Bap-80710840.88.845.419.4 (25.8)38.112.4 (36.7)Bap-90210846.47.047.213.3 (22.8)43.814.5 (27.2)Bap-90410822.95.931.713.

13、9 (48.2)24.57.9 (59.3)Bap-90610833.817.131.810.8 (48.0)30.210.9 (49.8)Bap-90710828.99.637.220.0 (39.2)44.421.5 (26.2)Bap-90910833.214.2 26.29.8* (57.2)24.514.8* (59.3)Bap-91010829.514.8 30.99.9 (49.6)29.99.4 (50.3)Bap-91110832.511.437.112.7 (39.4)40.55.4 (32.7)Bap-91210835.520.040.318.5 (34.1)41.512

14、.5 (31.1)Celecoxib10842.716.933.15.2 (45.9)30.01.8 (50.2)角叉菜膠致大鼠右后跖炎癥的預(yù)防作用角叉菜膠致大鼠右后跖炎癥的預(yù)防作用由研究向開發(fā)的過渡由研究向開發(fā)的過渡 對對5個體內(nèi)活性與塞來昔布相當(dāng)個體內(nèi)活性與塞來昔布相當(dāng)?shù)幕衔镞M行亞急性毒性試驗：的化合物進行亞急性毒性試驗：大鼠連續(xù)灌胃大鼠連續(xù)灌胃28天，劑量天，劑量60mg/kg，觀察體征、行為、攝，觀察體征、行為、攝食、體重和解剖后臟器的肉眼觀食、體重和解剖后臟器的肉眼觀察。從中優(yōu)選出察。從中優(yōu)選出2個候選物個候選物COX-2抑制劑的開發(fā)研究抑制劑的開發(fā)研究 選出化合物選出化合物909

15、和和910兩個化合物作兩個化合物作開發(fā)性研究開發(fā)性研究CH3SOOCH2CH2CH3FNOCH3SOOCH2CH2CH3CH3NO兩個候選物對角叉菜膠致大鼠右后跖炎癥兩個候選物對角叉菜膠致大鼠右后跖炎癥的抑制活性的抑制活性EDED5050 BAP909：4.3 mg/kgBAP910：2.3 mg/kg羅非昔布：羅非昔布：1.2 mg/kg兩個候選物對大鼠關(guān)節(jié)炎佐劑的抑制活性兩個候選物對大鼠關(guān)節(jié)炎佐劑的抑制活性（第（第2121天的天的ED50ED50）BAP909：2.5 mg/kgBAP910： 1.1 mg/kg 羅非昔布：羅非昔布：0.5 mg/kg/day兩個候選物的藥代動力學(xué)兩個候選

16、物的藥代動力學(xué)Bap909 t1/2 : male rat: 1.10 h; female 2.10 hBap910 t1/2 : male rat: 0.53 h; female 1.02 hBap909 AUC : male: 16.8ug/ml.h; female:29.0ug/ml.hBap910 AUC : male: 5.55ug/ml.h; female:7.21ug/ml.hBap909 CL : male: 20.3ml/min/kg; female:12.3ml/min/kgBap910 CL : male: 63.1ml/min/kg; female:47. 1ml/mi

17、n/kgBap909 time for peak(40mg/kg p.o): 1 h Cmax male: 2.22ug/ml; female:3.99ug/mlBap910 time for peak(40mg/kg p.o): 1 h Cmax male: 0.41 ug/ml; female:1.03 ug/mlBap909 Vd: male: 1.69L/kg; bioavailability: male:36.9% female:56.2% female:1.83L/kgBap910 Vd: male: 2.14L/kg; bioavailability: male:24.5% fe

18、male: 41.3% female:2.60L/kg候選藥物909與COX1(左)和COX2(右)的結(jié)合作用909與COX1和COX2結(jié)合能量變化 BAP909-COX1 BAP909-COX2E -52.86 kcal/mol -54.91 kcal/mol G = - 2.303 R T lg Ki選擇性選擇性（計算值）（計算值）=32.4倍倍 選擇性選擇性（實測值）（實測值）=6.1倍倍必要和適度的選擇性必要和適度的選擇性909：COX1IC50/COX2IC50= 6.1910：COX1IC50/COX2IC50= 17.6Cele COX1IC50/COX2IC50= 305Rofe: COX1IC50/COX2IC50= 400Valde: COX1IC50/COX2IC50= 2800綜合藥效學(xué)、藥代動力學(xué)、安全性、綜合藥效學(xué)、藥代動力學(xué)、安全性、合成和原料考慮，決定開發(fā)合成和原料考慮，決定開發(fā)909909，定，定名為名為Imrecoxib(Imrecoxib(艾瑞昔布）艾瑞昔布）CH3SOOCH2CH2CH3CH3NOI期臨床研究一年前結(jié)束期臨床研究一年前結(jié)束1. 給藥：口服每日給藥：口服每日2100 mg，連續(xù)，連續(xù)10天天2. 血尿常規(guī)未見異