喹諾酮類等其他抗菌藥物的作用特點(diǎn)和注意事項(xiàng)

1、喹諾酮類等其他抗菌藥物的作用特點(diǎn)和注意事項(xiàng)北京大學(xué)第三醫(yī)院胡永芳一、喹諾酮類、大環(huán)內(nèi)酯類抗菌藥物的作用及特點(diǎn)（一）喹諾酮分類及特征按照化學(xué)結(jié)構(gòu)分類， 喹諾酮類的藥物主要包括左氧氟沙星、 莫西沙星和環(huán)丙沙星， 這是這節(jié)課主要講到的內(nèi)容。其他類的抗菌藥物，主要講大環(huán)內(nèi)酯類的抗菌藥物阿奇霉素?？梢钥吹洁Z酮類的抗菌藥物，從上個(gè)世紀(jì)60 年代開始出現(xiàn)了萘啶酸，它只具備有抗陰性抗菌的效力，對(duì)腸桿菌科的細(xì)菌非常敏感，因?yàn)樗亩拘院艽?，只用于泌尿系統(tǒng)感染，目前第一代抗菌藥物萘啶酸已經(jīng)在臨床不使用。第二代抗菌藥物，上個(gè)世紀(jì)70 年代出現(xiàn)的吡哌酸，同樣也就是革蘭氏陰性抗菌活性增強(qiáng)，也主要用于尿道和痢疾, 現(xiàn)在使

2、用的量已很少了。第三代類的抗菌藥物是在上個(gè)世紀(jì)80 年到 90 年代出現(xiàn)得， 比如諾氟沙星、 環(huán)丙沙星和左氧氟沙星。它對(duì)革蘭氏陰性桿菌的作用是強(qiáng)的，對(duì)陽性球菌也有一定作用， 比如說呼吸喹諾酮，它可以用于社區(qū)和院內(nèi)的肺炎的治療，以及泌尿生殖道感染的治療，還有消化道系統(tǒng)感染的治療。到這個(gè)世紀(jì)新出的第四代的喹諾酮類藥物莫西沙星，它在原來的基礎(chǔ)上增強(qiáng)了對(duì)陽性球菌的作用，以非典型病原體和厭氧菌的抗菌活性，它的抗菌譜更廣泛、更全面?？匆幌虏煌泥Z酮類的分類，剛才大概說了一下， 對(duì)于第一代說到的萘啶酸，第二代有氧氟沙星、吡哌酸和氟洛沙星，到第三代司帕沙星、環(huán)丙沙星和帕珠沙星，到第四代的曲伐沙星、莫西沙星和

3、加替沙星。 不同代的喹諾酮類藥物它的抗菌藥譜已經(jīng)達(dá)到抗陰性桿菌的作用，變化不大， 但是抗陽性球菌的作用是一定增加的。而對(duì)于非典型病原體像第三代的喹諾酮類的藥物， 還有第四代的喹諾酮類藥物，對(duì)非典型病原體作用是增加的。同時(shí)也增加了厭氧菌的作用， 它的抗菌譜增加了，所以它對(duì)于不同部位的感染的應(yīng)用范圍也增加了，比如說像第一代的萘啶酸只應(yīng)用于泌尿系統(tǒng)感染，而對(duì)于第二代它可以用于腸道以及尿道的系統(tǒng)感染，而對(duì)于第三代、第四代它可以用于各系統(tǒng)感染的治療?？匆幌锣Z酮類、 大環(huán)內(nèi)酯類它們具體的抗菌譜是什么樣的？對(duì)于革蘭氏陽性菌，可以看到左氧氟沙星、莫西沙星、 環(huán)丙沙星， 它都有很強(qiáng)的抗菌作用。 那對(duì)于表皮葡萄

4、球菌也有比較強(qiáng)的抗菌作用。 但對(duì)環(huán)丙沙星來說， 它的抗肺炎鏈球菌和鏈球菌的作用要弱于左氧氟沙星和莫西沙星。 而對(duì)于糞腸球菌頭孢類的抗菌藥物是耐藥的，而對(duì)于左氧氟沙星和莫西沙星，它有一定的抗菌作用， 而且抗菌活性比較強(qiáng)，而環(huán)丙沙星這方面研究不詳盡。同樣對(duì)于阿奇霉素它只有抗陽性的金黃色葡萄球菌的作用，對(duì)肺炎鏈球菌也有一定的抗菌作用，對(duì)糞腸球菌是同樣耐藥的， 對(duì)表皮葡萄球菌阿奇霉素也是無效的?？刺貏e要注意， 從這張圖中可以看到，對(duì)于莫西沙星來說，它對(duì)耐甲氧西林金黃色葡萄球菌和凝固每陰性的葡萄球菌，它也有30%以上的敏感性。而對(duì)于革蘭氏陰性抗菌以及常見的肺炎克雷伯、大腸埃希、流感嗜血桿菌，左氧氟沙星、

5、 莫西沙星和環(huán)丙沙星都有很強(qiáng)的抗菌活性。而對(duì)于阿奇霉素它僅對(duì)流感嗜血桿菌有一定的抗菌作用，而對(duì)于大腸埃希和肺炎克雷伯是無效的。再看一下喹諾酮類藥物和大環(huán)內(nèi)酯類阿奇霉素對(duì)革蘭氏陰性桿菌的作用是什么樣子的？對(duì)于銅綠假單、 環(huán)丙沙星是首選的藥物， 左氧氟沙星和莫西沙星盡管提到的研究有所表明，指南里邊提示它的敏感率只有30%以上，所以對(duì)于銅綠假單首選的喹諾酮類藥物是環(huán)丙沙星，而對(duì)于嗜麥芽假單，這幾種藥物都是同樣耐藥的。對(duì)于ESBL，變形桿菌，不動(dòng)桿菌三種抗菌藥物都是相同的。而對(duì)于軍團(tuán)菌、肺炎支原體、支原體，左氧氟沙星、莫西沙星、環(huán)丙沙星也都有相同的作用。阿奇霉素對(duì)銅綠假單、嗜麥芽、陰性桿菌是有效的，

6、而對(duì)于非典型支原體是有效的。對(duì)于厭氧菌里邊、脆弱擬桿菌，僅有莫西沙星是有效的。（二）喹諾酮類抗菌作用特點(diǎn)對(duì)一些耐藥的細(xì)菌喹諾酮類藥物作用是怎樣的？在醫(yī)院獲得的或者現(xiàn)在社區(qū)也可以獲得耐甲氧西林金黃色葡萄球菌。2004 年的研究結(jié)果表明，莫西沙星對(duì)MRSA的敏感率是 70.8%，而左氧氟沙星是 50%。相對(duì)于頭孢曲松、頭孢克洛來說，莫西沙星對(duì)MRSA有一定的抗菌作用。再看一下對(duì) ESBL 陽性的肺炎克雷伯桿菌它的作用什么樣子的？莫西沙星它的MIC 值是0.125 ，加替沙星是0.25 ，左氧氟沙星是0.5 ，而對(duì)于頭孢曲松是16。對(duì)肺炎克雷伯桿菌可以看到，莫西沙星為88%的敏感率，左氧氟沙星有80

7、%的敏感率。對(duì)于陰溝腸桿菌它們的作用是怎么樣？同樣2004 年的研究也表明莫西沙星和左氧氟沙星對(duì)陰溝腸桿菌的敏感率都超過了70%，也就是在 80%左右。而曲松和他啶的敏感率是低于70%的。所以對(duì)于陰溝腸桿菌，按照2004 年的研究是可以選擇莫西沙星和左氧氟沙星的。那同樣在臨床上經(jīng)常會(huì)碰到鮑曼不動(dòng)桿菌，鮑曼不動(dòng)桿菌是重癥病房， 長期手術(shù)的病人， 呼吸機(jī)相關(guān)肺炎常見的一個(gè)致病菌?？匆幌迈U曼不動(dòng)桿菌的研究結(jié)果，可以看到， 對(duì)于鮑曼不動(dòng)桿菌來說，莫西沙星它有69.2%的敏感性，而對(duì)于常用的抗菌藥物頭孢曲松、頭孢他啶、頭孢哌酮 / 舒巴坦， 哌拉西林 / 他唑巴坦，這樣在酶抑制劑里的抗菌藥物相比來說，目

8、前來說，莫西沙星對(duì)鮑曼不動(dòng)桿菌的敏感率是69.2%?？梢愿鶕?jù)這個(gè)研究，在經(jīng)驗(yàn)性治療鮑曼不動(dòng)桿菌的時(shí)候，可以考慮選擇莫西沙星。同樣對(duì)于重癥病房見到的嗜麥芽窄食假單胞，研究同樣提示， 莫西沙星、 加替沙星和左氧氟沙星相對(duì)于頭孢類的抗菌藥物頭孢他啶和頭孢哌酮/ 舒巴坦相比，不但是它們的MIC 值，還有敏感率是遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于頭孢類的抗菌藥物的。也就是說， 在培養(yǎng)出來嗜麥芽窄食假單胞這樣的細(xì)菌的時(shí)候，可以考慮選擇喹諾酮類的抗菌藥物。對(duì)于非典型病原體，可以看一下莫西沙星、左氧氟沙星、阿奇霉素，對(duì)史肺軍團(tuán)菌、肺炎衣原體和肺炎支原體它們的 MIC值，可以看到，相對(duì)于莫西沙星、 左氧氟沙星來說，莫西沙星對(duì)于這組非典型

9、病原體、 支原體、軍團(tuán)菌、衣原體的抗菌活性，可能是要大于左氧氟沙星和阿奇霉素的。再看一下喹諾酮類的藥物莫西沙星消除的特點(diǎn)。莫西沙星 52%是經(jīng)過肝臟代謝形成不同的代謝產(chǎn)物，有一部分經(jīng)過糞便排除。45%的是要通過腎臟清除的。所以對(duì)于腎功能不全的患者無需調(diào)整莫西沙星的用藥的劑量。而對(duì)于輕、 中度肝損害的患者也無需調(diào)整。對(duì)于腎損害的患者，肌酐清除率小于30ml/min的患者也無需調(diào)整劑量?？吹揭恍┪墨I(xiàn)里邊也是說，在肌酐清除率小于 10ml/min的患者，莫西沙星也是不需要調(diào)整劑量的。但是對(duì)于這樣一些患者在使用莫西沙星的， 它會(huì)不會(huì)有一些新的腎臟的蓄積，會(huì)不會(huì)增加它的肝臟的毒性，增加它的免疫機(jī)體的反應(yīng)

10、，還有待于繼續(xù)的研究。（三）喹諾酮類應(yīng)用注意事項(xiàng)喹諾酮類的藥物在應(yīng)用的時(shí)候一定要注意，喹諾酮類的藥物不可以用于18歲以下的人群，而且妊娠期及哺乳期患者是避免使用的，如果哺乳期的婦女必須使用的時(shí)候一定要停止哺乳，在使用期間要停止哺乳， 而且在使用后一周內(nèi)也是禁止哺乳的。對(duì)一些制酸劑和含金屬離子的藥物， 比如鎂、 鋁和鈣避免喹諾酮類的藥物同時(shí)使用的，這樣會(huì)影響到喹諾酮類藥物的吸收。對(duì)于腎功能不全的患者是不是所有的喹諾酮類的藥物都要調(diào)整劑量？說答案是否定的。而對(duì)于喹諾酮類藥物在使用過程中，還要注意中樞神經(jīng)系統(tǒng)的不良反應(yīng)，比如說癲癇、感覺異常、 神志改變、視力異常以及幻覺等等。還有一些皮膚的光敏反應(yīng)，

11、同時(shí)它還有一個(gè)肌腱斷裂，還有QT間期延長的心臟的毒性，所以在使用的時(shí)候要注意它的這些不良反應(yīng)。二、特殊患者的使用對(duì)于腎功能不全的患者，如何來使用抗菌藥物？首先在臨床上患者的血清肌酐水平，估算患者的腎小球?yàn)V過率或者肌酐清除率。然后根據(jù)藥物的清除的特點(diǎn)來確定是否需要調(diào)整給藥的方案。 再依據(jù)腎小球?yàn)V過率和肌酐清除率，以及一些腎衰的處方手冊(cè)，或者一些藥代動(dòng)力學(xué)的參數(shù)的算法來擬定一個(gè)最佳的治療方案。然后根據(jù)這個(gè)方案監(jiān)測(cè)它的腎功能，監(jiān)測(cè)治療的療效，來評(píng)判治療方案。腎功能不全的患者調(diào)整給藥方案的一個(gè)基本的原則是什么？就是說也就是腎功能小于正常人 70%的這樣的病人是需要調(diào)整給藥方案的。也就是說，它的腎小球?yàn)V

12、過率或者肌酐清除率小于 50ml/min 是需要調(diào)整劑量的。有的藥品是在 60ml/min 。通常不管指南還是腎衰處方手冊(cè)，都是要求在 50ml/min 以下才可以調(diào)整劑量的。還有一個(gè)原型藥物腎排泄的分?jǐn)?shù)要大于60%，也就是說 60%以上的藥物是通過腎臟清除的，才調(diào)整它的給藥方案。大家一定要注意到，因?yàn)橛袝r(shí)候在說明書里邊看到它的藥物經(jīng)過腎臟排泄的一個(gè)數(shù)值它是一個(gè)定值。大家都知道研究的數(shù)字來源于更多的人群，它應(yīng)該是有一個(gè)范圍的， 所以說藥物原型藥物腎排泄的分?jǐn)?shù)大于 60%，只是一個(gè)界線。有的腎清除百分?jǐn)?shù)55%或者更低一點(diǎn)，可能也需要調(diào)整劑量的。如何調(diào)整？這里有兩種辦法：第一個(gè)是減少用藥的劑量。

13、第二個(gè)是劑量不變的情況下延長它的給藥間隔。左氧氟沙星文獻(xiàn)報(bào) 67-87%是通過腎臟清除的。 腎功能正常的患者它的半衰期是4-8 個(gè)小時(shí)，而腎功能異常的時(shí)候它是76 個(gè)小時(shí)。左氧氟沙星的血漿蛋白結(jié)合率相當(dāng)高是24-38%。表觀分布容積是 1.1-1.5 。在通常情況下，左氧氟沙星是一個(gè)濃度依賴性的抗菌藥物，每天的給藥次數(shù)是 1 次，它的給藥劑量通常在國內(nèi)是500mg，在國外可能有 750mg 的劑量。對(duì)于這樣一個(gè)濃度依賴性的抗菌藥物，當(dāng)腎小球?yàn)V過率大于50%的時(shí)候，認(rèn)為是不需要調(diào)整劑量的，但是如果腎小球?yàn)V過率在10-50%之間，要延長它的給藥間隔，因?yàn)樗且粋€(gè)濃度依賴性的抗菌藥物劑量不變， 要延

14、長它的給藥間隔。 因?yàn)槟I小球?yàn)V過率異常的情況下，它的半衰期是要延長的， 也就是說它從體內(nèi)清除的量是會(huì)減少的，時(shí)間也會(huì)延長的。 如果對(duì)于腎小球?yàn)V過率小于 10ml/min ，不僅要減少它的給藥的劑量，還要延長它的給藥間隔。對(duì)于莫西沙星它的腎清除百分?jǐn)?shù)只有 50%，在正常情況下它的半衰期是12，對(duì)于腎功能不全的患者還沒有研究的數(shù)據(jù)。那它的血漿蛋白結(jié)合率是45%，但它的表觀分布容積要21L/kg ，在正常情況下，它的給藥劑量是 400mg，每天給藥 1次。那對(duì)于環(huán)丙沙星 50-70%是通過腎臟清除的。 在正常腎功能的情況下， 它的半衰期是 3-6個(gè)小時(shí)， 而異常的情況下它的半衰期是6-9 個(gè)小時(shí)。

15、同樣，它的血漿蛋白結(jié)合率只有20-40%，而表觀分布容積也比較小是2.5L/kg。在正常的情況下，環(huán)丙沙星是每天給藥2 次，每次 400mg。在腎功能異常的情況下需要減少它的給藥劑量，對(duì)于 10-50 的腎小球?yàn)V過率的這樣一個(gè)水平，它的劑量減小到50-75%，而小于 10 的腎小球?yàn)V過率水平，它的給藥劑量減少50%。也就是說 200mgq12 這樣一個(gè)給藥劑量。同樣對(duì)于阿奇霉素，它的腎清除百分?jǐn)?shù)只有6-12%，也就是說很少部分是通過腎臟清除的。在正常情況下，都知道阿奇霉素的半衰期比較長，10-60 個(gè)小時(shí)。對(duì)于腎功能異常的情況下它的研究數(shù)據(jù)還不明確。 它的血漿蛋白結(jié)合率是8-50%，表觀分布容

16、積也比較高是18L/kg ，通常給藥的劑量是每天給藥 1 次，每次 250-500mg，最常用的是 500mg的給藥劑量，只有10%以上的藥物是通過腎臟清除的。 所以對(duì)于阿奇霉素腎功能不全的患者是不需要調(diào)整劑量的，既使是嚴(yán)重的腎功能不全的患者也不需要調(diào)整劑量。不同的肌酐清除率的患者需不需要調(diào)整劑量？對(duì)于血液透析的患者或者做骨膜透析的患者，莫西沙星不需要調(diào)整劑量。而對(duì)于左氧氟沙星，它的初始劑量是500mg，不管口服或者靜脈給藥。維持是 48 小時(shí)給藥1 次。對(duì)于血液透析同樣也要減少它的給藥劑量。加替沙星也要減少劑量。肌酐清除率是在10-20 之間，左氧氟沙星就要調(diào)整劑量，250mg/48h 給藥

17、 1 次。如果肌酐清除率是在 20-50之間，它的給藥是 250mg/24h ，與腎衰處方手冊(cè)的調(diào)整劑量是不一致的。 一定要根據(jù)不同的方案來觀察病人的療效和安全性，來決定不同的患者最佳的一個(gè)給藥方案。那對(duì)于肝功能不全的患者如何使用抗菌藥物？主要由肝臟清除的藥物，肝功能不全的時(shí)候清除也會(huì)明顯的減少，但并無明顯的毒性反應(yīng)發(fā)生的情況下，可以正常的應(yīng)用，但需要謹(jǐn)慎，必要時(shí)要減少它的給藥量，治療過程中要嚴(yán)密監(jiān)測(cè)患者的肝功能。藥物主要經(jīng)肝臟或者有相當(dāng)量的經(jīng)肝臟清除或者代謝，肝功能不全的時(shí)候清除減少，并可導(dǎo)致毒性反應(yīng)發(fā)生，肝功能不全的患者應(yīng)該避免使用這個(gè)藥物。如果說藥物是經(jīng)過肝、腎兩條清除途徑清除的， 肝功

18、能不全的患者藥物清除會(huì)減少，血藥濃度升高， 同時(shí)有腎功能不全的患者血藥濃度升高的就明顯一點(diǎn)，但藥物本身的毒性不大的情況下。 嚴(yán)重的肝病患者， 尤其肝、腎功能同時(shí)不全的患者在使用這個(gè)藥物的時(shí)候，要注意減少藥量。 比如說肝、 腎兩條途徑排出的頭孢曲松和頭孢哌酮就要注意一下。對(duì)于肝功能嚴(yán)重肝功能損傷的病人， 在必須要使用的情況下才可以使用，而且要密切觀察患者的肝功能。對(duì)于腎臟清除的藥物， 肝功能不全的患者是不需要調(diào)整劑量的。這是肝功能不全患者使用藥物的一個(gè)基本原則。轉(zhuǎn)氨酶升高但是沒有明顯肝功能不全的臨床表現(xiàn)的時(shí)候，你比如說肝功能一個(gè)輕度升高，沒有超過正常，比如堿性磷酸酶水平?jīng)]有超過正常值的2 倍，也

19、就是說沒有超過 260，或者氨基轉(zhuǎn)氨酶的水平?jīng)]有超過80。在這種情況下，可以密切監(jiān)測(cè)肝功能的基礎(chǔ)上繼續(xù)使用藥物，讓轉(zhuǎn)氨酶的水平超過 3 倍以上，出現(xiàn)了肝功能不全的一個(gè)臨床表現(xiàn)的時(shí)候，一定要權(quán)衡利弊，最好是停藥， 同時(shí)要密切監(jiān)測(cè)肝功能， 使一些保肝的藥物。肝功能不全， 尤其是 Child-Pugh的評(píng)分在 C級(jí)的時(shí)候， 有的藥物是需要調(diào)整劑量， 有的藥物研究數(shù)據(jù)不是特別明確，要根據(jù)病人的臨床的表現(xiàn)和病人感染的嚴(yán)重的程度，來確定選擇藥物的最佳方案。對(duì)于不同喹諾酮類的藥物它的組織的分布是怎么一個(gè)區(qū)別？異帕米星、 左氧氟沙星它的肺細(xì)胞襯液的濃度是有差異的。 左氧氟沙星在肺細(xì)胞襯液濃度和血清濃度是相同的

20、。 而異帕米星在肺組織， 也就是肺細(xì)胞上皮襯液的濃度是要低于它在血清中的濃度的。 對(duì)于紅霉素， 阿米卡星，氨基糖苷類的藥物，它們同樣在肺細(xì)胞襯液的濃度是要低于血清濃度的。三、 PK/PD喹諾酮類藥物是屬于濃度依賴性的抗菌藥物。濃度依賴性的抗菌藥物是隨著藥物濃度的增加抗菌活性是增加的。臨床用藥的目標(biāo)是要 Cmax>MIC的時(shí)間越大，它的抗菌活性越強(qiáng)。剛才說道了氨基糖苷和喹諾酮類都屬于濃度依賴性的抗菌藥物。左氧氟沙星療效與PK/PD的相關(guān)性。這是在 134 名呼吸道感染合并泌尿系統(tǒng)感染的患者中做的一個(gè)研究。左氧氟沙星的給藥劑量是每天給藥1 次，每次 500mg，用藥的療程是5-14 天。療效

21、評(píng)價(jià)的指標(biāo)是細(xì)菌清除的失敗率?？梢钥吹皆贏UC/MIC值 <25 的情況下，其中清除的失敗率是 43%，也就是它的 Cmax/MIC值小于 3 的情況下，但如果說 AUC/MIC值是在25-100 之間， Camx大于 10 的情況下，它的細(xì)菌清除的失敗率是11.5%，也就是成功率是90%以上。同樣對(duì)于 ACU/MIC值大于 100， Camx/MIC值大于 10 的情況下，它的細(xì)菌清除失敗率為1%，也就是 99%的細(xì)菌清除是成功的。 所以通過這個(gè)研究可以看到Cmax/MIC值大于 10 的情況下，左氧氟沙星的療效是明顯提高了。喹諾酮類的藥物和其他的藥物在臨床使用時(shí)候會(huì)不會(huì)發(fā)生嚴(yán)重的相互作用？莫西沙星與茶堿，抗凝藥物華法林