多基因遺傳病原發(fā)性高血壓

1、 一、概述一、概述二、二、EHEH的定義的定義三、三、EHEH的遺傳模式的遺傳模式四、四、EHEH的分子遺傳學(xué)研究進(jìn)展的分子遺傳學(xué)研究進(jìn)展五、五、EHEH相關(guān)基因研究相關(guān)基因研究六、問題與展望六、問題與展望 原發(fā)性高血壓原發(fā)性高血壓（essential hypertension，EH）占高血壓占高血壓病的病的90%95%90%95%，是常見的心血管疾病，也是腦卒中、，是常見的心血管疾病，也是腦卒中、心肌梗死和晚期腎功能衰竭等致死性疾病的獨(dú)立危心肌梗死和晚期腎功能衰竭等致死性疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。險(xiǎn)因素。EHEH系多基因、多因素引起的高度異質(zhì)性疾系多基因、多因素引起的高度異質(zhì)性疾病，具有遺傳遲滯性

2、、易感基因外顯不完全及基因病，具有遺傳遲滯性、易感基因外顯不完全及基因型和表型不相對應(yīng)等臨床特點(diǎn)。因此對型和表型不相對應(yīng)等臨床特點(diǎn)。因此對EHEH這類這類“復(fù)復(fù)雜性狀雜性狀”疾病的遺傳學(xué)研究較單基因遺傳病難得多。疾病的遺傳學(xué)研究較單基因遺傳病難得多。原發(fā)性高血壓原發(fā)性高血壓(EH)(EH)作為一種嚴(yán)重危害人類健康且發(fā)病作為一種嚴(yán)重危害人類健康且發(fā)病率呈逐年上升趨勢的常見、多發(fā)的多基因遺傳性疾病，率呈逐年上升趨勢的常見、多發(fā)的多基因遺傳性疾病，它它是一種是一種遺傳遺傳與與環(huán)境因素環(huán)境因素相互作用所致的多基因遺傳相互作用所致的多基因遺傳性疾病，性疾病，其相關(guān)基因研究在近年來非?；钴S。以往其相關(guān)基因

3、研究在近年來非?；钴S。以往EHEH的相關(guān)基因研究一般采用的相關(guān)基因研究一般采用候選基因策略候選基因策略，即任何基因，即任何基因如果其編碼的蛋白質(zhì)參與了血壓調(diào)節(jié)機(jī)制，該基因就如果其編碼的蛋白質(zhì)參與了血壓調(diào)節(jié)機(jī)制，該基因就可作為可作為EHEH的候選基因。的候選基因。原發(fā)性高血壓原發(fā)性高血壓（essential hypertension）是以血壓升高是以血壓升高為主要臨床表現(xiàn)，伴有或不伴有多種心血管危險(xiǎn)因素的綜合征。為主要臨床表現(xiàn)，伴有或不伴有多種心血管危險(xiǎn)因素的綜合征。高血壓是多種心高血壓是多種心、腦血管、腎臟疾病等的重要病因和危險(xiǎn)因素。腦血管、腎臟疾病等的重要病因和危險(xiǎn)因素。心肌肥厚心肌肥厚腦出

4、血腦出血腎臟損傷腎臟損傷群體中個(gè)體血壓的變異是一種質(zhì)量性狀，還是一群體中個(gè)體血壓的變異是一種質(zhì)量性狀，還是一種連續(xù)分布的數(shù)量性狀？這個(gè)問題曾在種連續(xù)分布的數(shù)量性狀？這個(gè)問題曾在6060年代引年代引起了一場爭論，并由此提出了高血壓的兩種遺傳起了一場爭論，并由此提出了高血壓的兩種遺傳模式，即模式，即寡基因模式寡基因模式和和多基因模式多基因模式。前者指血壓。前者指血壓的升高與一種或幾種主效基因的作用有關(guān)，而后的升高與一種或幾種主效基因的作用有關(guān)，而后者涉及許多微效基因的累積效應(yīng)。隨著分子遺傳者涉及許多微效基因的累積效應(yīng)。隨著分子遺傳學(xué)研究的不斷深入，迄今不僅發(fā)現(xiàn)了符合寡基因?qū)W研究的不斷深入，迄今不僅

5、發(fā)現(xiàn)了符合寡基因模式的單基因遺傳性高血壓，而且對高血壓病有模式的單基因遺傳性高血壓，而且對高血壓病有了更進(jìn)一步的認(rèn)識(shí)，遺傳異質(zhì)性、外顯不全、表了更進(jìn)一步的認(rèn)識(shí)，遺傳異質(zhì)性、外顯不全、表型模糊等特點(diǎn)使其更傾向于型模糊等特點(diǎn)使其更傾向于多基因遺傳模式多基因遺傳模式。 近年來近年來, , 隨著分子遺傳學(xué)的發(fā)展和分子生物學(xué)新技術(shù)的應(yīng)隨著分子遺傳學(xué)的發(fā)展和分子生物學(xué)新技術(shù)的應(yīng)用用, , 其遺傳機(jī)制研究取得了重要進(jìn)展。其遺傳機(jī)制研究取得了重要進(jìn)展。( ( 一一) EH ) EH 是是 “ “基因基因-基因基因”與與“基因基因-環(huán)境環(huán)境” ” 相互作用相互作用 的產(chǎn)物的產(chǎn)物( ( 二二) EH ) EH 遺

6、傳機(jī)制研究的策略和方法遺傳機(jī)制研究的策略和方法1 1、EH EH 具有遺傳性具有遺傳性, , 因其具備以下特征：因其具備以下特征：(1) (1) 家族聚集傾向家族聚集傾向: :研究發(fā)現(xiàn)研究發(fā)現(xiàn), EH, EH患者的一級親屬更易患者的一級親屬更易患高血壓患高血壓; 55; 55歲前發(fā)病的歲前發(fā)病的EHEH患者中患者中, ,有有EHEH家族史者高出家族史者高出無家族史者無家族史者3.83.8倍之多倍之多; ; (2) (2) 同卵雙生子發(fā)病一致性同卵雙生子發(fā)病一致性; ;(3) (3) 種族差異性種族差異性: : 研究顯示研究顯示, ,黑人更易患高血壓黑人更易患高血壓, ,具有高具有高血壓的種族素

7、質(zhì)。血壓的種族素質(zhì)。 2 2、EH EH 為多基因共同作用的產(chǎn)物為多基因共同作用的產(chǎn)物, , 這一觀點(diǎn)已這一觀點(diǎn)已得到廣泛認(rèn)同。多基因模式更符合血壓變異的得到廣泛認(rèn)同。多基因模式更符合血壓變異的數(shù)量性狀特征。這些基因既具有各自獨(dú)立的效數(shù)量性狀特征。這些基因既具有各自獨(dú)立的效應(yīng)應(yīng), ,呈顯性或隱性遺傳呈顯性或隱性遺傳, ,又相互作用又相互作用, ,并通過分子、并通過分子、細(xì)胞、組織、器官等不同水平的數(shù)種中間表現(xiàn)細(xì)胞、組織、器官等不同水平的數(shù)種中間表現(xiàn)型型( intermediate phenotype, IP)( intermediate phenotype, IP)的介導(dǎo)的介導(dǎo), ,最終導(dǎo)致血

8、壓升高。最終導(dǎo)致血壓升高。 使） 有人曾提出有人曾提出閾值閾值的概念的概念, , 即只有相關(guān)基因的共同作用達(dá)即只有相關(guān)基因的共同作用達(dá)到一定程度方能引起血壓升高。據(jù)報(bào)道到一定程度方能引起血壓升高。據(jù)報(bào)道, , 約約30% 60%30% 60%的的血壓變異可歸因于基因的作用。血壓變異可歸因于基因的作用。 3 3、EH EH 亦受環(huán)境因素的影響亦受環(huán)境因素的影響, , 如鈉、鉀、鈣等如鈉、鉀、鈣等的攝入、精神應(yīng)激、體力活動(dòng)程度、口服避孕的攝入、精神應(yīng)激、體力活動(dòng)程度、口服避孕藥等。環(huán)境因素通過與基因的相互作用對血壓藥等。環(huán)境因素通過與基因的相互作用對血壓產(chǎn)生影響產(chǎn)生影響: (1) : (1) 影響

9、基因表達(dá)影響基因表達(dá): :以鈉的攝入為例以鈉的攝入為例, ,有研究顯示有研究顯示, , 正常個(gè)體在高鈉攝入時(shí)腎素基因正常個(gè)體在高鈉攝入時(shí)腎素基因的表達(dá)相應(yīng)減弱的表達(dá)相應(yīng)減弱, , 以使腎排鈉增加以使腎排鈉增加, ,從而防止血從而防止血壓升高。而某些壓升高。而某些EHEH患者缺乏此保護(hù)機(jī)制患者缺乏此保護(hù)機(jī)制; ; (2) (2) 作用于基因產(chǎn)物作用于基因產(chǎn)物: :如過量攝入甘草時(shí)如過量攝入甘草時(shí), ,甘草甘草可直接抑制可直接抑制1111OHSDOHSD（1111羥固醇脫氫酶）羥固醇脫氫酶）的的活性活性, ,產(chǎn)生類似于產(chǎn)生類似于AMEAME(11(11OHSDOHSD先天性缺陷)的的臨床表現(xiàn)。臨床

10、表現(xiàn)。 總之總之, EH , EH 是是 “ “基因基因-基因基因”與與“基因基因-環(huán)境環(huán)境”相互作用所致的多基因遺傳性疾病。正因?yàn)橛邢嗷プ饔盟碌亩嗷蜻z傳性疾病。正因?yàn)橛卸喾N因素參與多種因素參與, , 賦予其既具有遺傳異質(zhì)性賦予其既具有遺傳異質(zhì)性, ,又具又具有臨床異質(zhì)性的特征。有臨床異質(zhì)性的特征。( (二二) EH ) EH 遺傳機(jī)制研究的策略和方法遺傳機(jī)制研究的策略和方法1.1. 如何如何 “ “找到找到”EH EH 的相關(guān)基因的相關(guān)基因: : 多基因遺傳多基因遺傳性疾病的相關(guān)基因研究已成為當(dāng)今醫(yī)學(xué)與遺性疾病的相關(guān)基因研究已成為當(dāng)今醫(yī)學(xué)與遺傳學(xué)研究的前沿傳學(xué)研究的前沿, , 功能克隆、

11、候選基因策略、功能克隆、候選基因策略、定位克隆和定位候選策略等是其主要的研究定位克隆和定位候選策略等是其主要的研究策略。策略。EH EH 的相關(guān)基因研究多采用的相關(guān)基因研究多采用候選基因策候選基因策略略。2.2. EH EH 的遺傳分析方法的遺傳分析方法: : （1 1）連鎖分析）連鎖分析（2 2）相關(guān)分析）相關(guān)分析 (1) (1) 連鎖分析連鎖分析: : 根據(jù)重組率來計(jì)算兩基因之間的染色體圖距稱為連鎖根據(jù)重組率來計(jì)算兩基因之間的染色體圖距稱為連鎖分析。主要包括分析。主要包括: : 家系連鎖分析家系連鎖分析: :又稱又稱Lods Lods 分析分析, , 可以提供標(biāo)記位點(diǎn)可以提供標(biāo)記位點(diǎn)與疾病

12、之間距離的信息。家系選擇是該方法的關(guān)鍵所在。與疾病之間距離的信息。家系選擇是該方法的關(guān)鍵所在。 受累同胞對分析（受累同胞對分析（ASPASP）: : 是目前較為流行的非參數(shù)是目前較為流行的非參數(shù)分析法分析法, , 為連鎖分析的一種特殊形式為連鎖分析的一種特殊形式, , 屬于屬于“等位基等位基因共享因共享”范疇。通過比較對子范疇。通過比較對子之間是否隨機(jī)地之間是否隨機(jī)地“共享共享”了某一點(diǎn)上相同的等位基因，推測出疾病的易感基因是了某一點(diǎn)上相同的等位基因，推測出疾病的易感基因是否與該位點(diǎn)連鎖。其優(yōu)點(diǎn)在于不受遺傳方式的影響。否與該位點(diǎn)連鎖。其優(yōu)點(diǎn)在于不受遺傳方式的影響。（2 2）相關(guān)分析）相關(guān)分析

13、是基于群體中無血緣關(guān)系的病例組與表現(xiàn)型正常的對是基于群體中無血緣關(guān)系的病例組與表現(xiàn)型正常的對照組在某個(gè)遺傳標(biāo)記位點(diǎn)上會(huì)出現(xiàn)不同的頻率而設(shè)計(jì)的照組在某個(gè)遺傳標(biāo)記位點(diǎn)上會(huì)出現(xiàn)不同的頻率而設(shè)計(jì)的分析方法。分析方法。 其優(yōu)點(diǎn)在于不僅可以檢測主效基因效應(yīng)，還可以觀察其優(yōu)點(diǎn)在于不僅可以檢測主效基因效應(yīng)，還可以觀察微效基因效應(yīng)，后者正是連鎖分析的缺陷所在。嚴(yán)格選微效基因效應(yīng)，后者正是連鎖分析的缺陷所在。嚴(yán)格選擇對照是該方法的關(guān)鍵所在。擇對照是該方法的關(guān)鍵所在。3 31A2A2B2322 人人G G蛋白蛋白33亞單位基因定位于亞單位基因定位于12p1312p13。 研究顯示，研究顯示，EHEH患者該基因的患者

14、該基因的T825T825等位基因頻率等位基因頻率明顯增高，且與明顯增高，且與EHEH的左心室肥厚程度有關(guān)。的左心室肥厚程度有關(guān)。 雖然有一些不一致的報(bào)道，但目前認(rèn)為雖然有一些不一致的報(bào)道，但目前認(rèn)為GNB3GNB3基基因突變可以解釋一部分因突變可以解釋一部分EHEH的發(fā)病。的發(fā)病。 多項(xiàng)研究中均發(fā)現(xiàn)該基因多項(xiàng)研究中均發(fā)現(xiàn)該基因Gly460TrpGly460Trp多態(tài)性與多態(tài)性與EHEH相關(guān)，且影響相關(guān)，且影響腎排鈉功能。但對不同人群研究結(jié)果并不一致。腎排鈉功能。但對不同人群研究結(jié)果并不一致。 盡管高血壓的遺傳機(jī)制研究取得了較大進(jìn)展盡管高血壓的遺傳機(jī)制研究取得了較大進(jìn)展, , 特別是克隆了一些單

15、基因遺傳性高血壓的致病特別是克隆了一些單基因遺傳性高血壓的致病基因基因, , 但但EH EH 的相關(guān)基因研究不盡如人意。究其的相關(guān)基因研究不盡如人意。究其原因主要是由于原因主要是由于EH EH 具有多基因決定性、遺傳異具有多基因決定性、遺傳異質(zhì)性、外顯不全、表型模糊等特點(diǎn)質(zhì)性、外顯不全、表型模糊等特點(diǎn), , 阻礙了對阻礙了對其遺傳機(jī)制的深入研究。其遺傳機(jī)制的深入研究。 但隨著人類基因組織計(jì)劃的逐步實(shí)現(xiàn)和生物新但隨著人類基因組織計(jì)劃的逐步實(shí)現(xiàn)和生物新技術(shù)的應(yīng)用，高血壓遺傳機(jī)制研究有望取得突技術(shù)的應(yīng)用，高血壓遺傳機(jī)制研究有望取得突破性進(jìn)展。破性進(jìn)展。 原發(fā)性高血壓原發(fā)性高血壓（essential

16、hypertension，EH）占高血壓占高血壓病的病的90%95%90%95%，是常見的心血管疾病，也是腦卒中、，是常見的心血管疾病，也是腦卒中、心肌梗死和晚期腎功能衰竭等致死性疾病的獨(dú)立危心肌梗死和晚期腎功能衰竭等致死性疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。險(xiǎn)因素。EHEH系多基因、多因素引起的高度異質(zhì)性疾系多基因、多因素引起的高度異質(zhì)性疾病，具有遺傳遲滯性、易感基因外顯不完全及基因病，具有遺傳遲滯性、易感基因外顯不完全及基因型和表型不相對應(yīng)等臨床特點(diǎn)。因此對型和表型不相對應(yīng)等臨床特點(diǎn)。因此對EHEH這類這類“復(fù)復(fù)雜性狀雜性狀”疾病的遺傳學(xué)研究較單基因遺傳病難得多。疾病的遺傳學(xué)研究較單基因遺傳病難得多。 原

17、發(fā)性高血壓原發(fā)性高血壓（essential hypertension，EH）占高血壓占高血壓病的病的90%95%90%95%，是常見的心血管疾病，也是腦卒中、，是常見的心血管疾病，也是腦卒中、心肌梗死和晚期腎功能衰竭等致死性疾病的獨(dú)立危心肌梗死和晚期腎功能衰竭等致死性疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。險(xiǎn)因素。EHEH系多基因、多因素引起的高度異質(zhì)性疾系多基因、多因素引起的高度異質(zhì)性疾病，具有遺傳遲滯性、易感基因外顯不完全及基因病，具有遺傳遲滯性、易感基因外顯不完全及基因型和表型不相對應(yīng)等臨床特點(diǎn)。因此對型和表型不相對應(yīng)等臨床特點(diǎn)。因此對EHEH這類這類“復(fù)復(fù)雜性狀雜性狀”疾病的遺傳學(xué)研究較單基因遺傳病難得多。疾病的遺傳學(xué)研究較單基因遺傳病難得多。 近年來近年來, , 隨著分子遺傳學(xué)的發(fā)展和分子生物學(xué)新技術(shù)的應(yīng)隨著分子遺傳學(xué)的發(fā)展和分子生物學(xué)新技術(shù)的應(yīng)用用, , 其遺傳機(jī)制研究取得了重要進(jìn)展。其遺傳機(jī)制研究取得了重要進(jìn)展。( ( 一一) EH ) EH 是是 “