如何確定非劣效試驗的判斷界值

1、發(fā)布日期欄目化藥藥物評價 >> 臨床安全性和有效性評價20061120標題作者如何確定非劣效試驗的判斷界值黃欽部門正文內(nèi)容審評四部審評八室 黃欽摘要：非劣效試驗中判斷試驗藥和陽性對照藥療效相當?shù)寞熜Р町愔陵P(guān)重要，也比較 復(fù)雜，下文探討了非劣效性試驗界值確定的考慮要點及審評中的主要關(guān)注點。關(guān)鍵詞：非劣效性試驗判斷界值（margin）非劣效、等效和優(yōu)效性試驗的區(qū)間檢驗與傳統(tǒng)假設(shè)檢驗最大的不同是考慮了臨床意義，以臨床意義的差異 A來進行假設(shè)檢驗，那么，如何確定這個療效差異的判斷界值 至關(guān)重要，若 A太大，將把療效遠不如對照藥的藥物判斷為有效或等效；若A太小,則可能將本來可以推廣應(yīng)用的有效

2、藥物誤判為無效而得不到及時上市，并且所需的樣本含量可能會大的不切實際，因此A的確定應(yīng)當合適，理論上應(yīng)該是藥效間具有臨床 意義的最大允許差異值。但實際確定起來往往較為困難和復(fù)雜，需要根據(jù)已有的文獻 數(shù)據(jù)，設(shè)計類型及數(shù)據(jù)的分布類型，臨床認識水平及成本效益來綜合考慮，是統(tǒng)計學(xué) 推理和臨床判斷相結(jié)合的結(jié)果。沒有哪本書或指導(dǎo)原則能夠給出一個精確無疑的算法。非劣效試驗的值的確定最為復(fù)雜，通常參考陽性對照藥與安慰劑間的療效差異即 陽性對照藥的絕對療效來判定，需要達到兩個目標（滿足兩個條件）才是適合的判斷 界值：使試驗藥物（A）的療效既要優(yōu)于安慰劑（P）以保證藥物的有效性（A-P>0）, 又要好到不差于

3、陽性對照藥（B） （A-B>- A） o因此，ICH及EMEA等均推薦同時包括 安慰劑對照和陽性對照藥的三個試驗組設(shè)計的研究，試驗藥必須證明在統(tǒng)計學(xué)意義上優(yōu)于安慰劑（試驗產(chǎn)品與安慰劑差異的雙側(cè) 95%可信區(qū)間的下限必須大于 0,如果試 驗藥和參照藥均未能顯示在統(tǒng)計學(xué)意義上優(yōu)于安慰劑，可能提示試驗不靈敏或者是測定方法不靈敏），然后要用臨床判斷來評價所觀察到的與安慰劑的差異是否具有臨床 意義。因為有陽性藥參照組，可有助于做出這一判斷，如果參照藥是經(jīng)注冊管理部門 批準的藥物，并且已知在同類型的試驗中通常能得到具有臨床意義的效果，那么這一 試驗中所見的參照藥與安慰劑之間的差異有助于評價安慰劑與試

4、驗藥品之間差異的 臨床意義。例如，如果試驗中試驗組的表現(xiàn)優(yōu)于參照組，則斷定試驗產(chǎn)品具有臨床意 義是合理的。但是國內(nèi)研究設(shè)計中更多見的是僅為試驗藥組和陽性對照組，而沒有安慰劑對照組的二試驗組研究，而且陽性對照藥的絕對療效常常不易確定，這時就要檢索充分的文 獻，參考歷史數(shù)據(jù)，并進行薈萃分析等以找出所采用的陽性對照藥和安慰劑進行比較 的同類研究，估計在目標患者人群中陽性對照藥物和安慰劑之間的差異，確定藥效靈 敏度（Sensitivity to Drug Effects ）。關(guān)于對照藥的選擇原則及其優(yōu)缺點的考慮請參 見ICH-E10的詳細闡述。需要注意的是，藥效靈敏度和試驗的檢測靈敏度（ Assay

5、Sensitivity ）是不同的，很多情況下藥效靈敏度難以維持恒定不變，由于臨床實踐可能發(fā)生了變化，或者測量效果的標準或方法的不同，某些既往的研究結(jié)論可能會毫無 意義。當前試驗的設(shè)計中應(yīng)當考慮和既往的試驗進行比較，看看是否有可能會影響治 療結(jié)果的變化。例如入選標準、診斷方法、允許的合并治療、參照產(chǎn)品的給藥方案、 測定的終點、評價的時間等。當前試驗的設(shè)計應(yīng)當盡可能與既往設(shè)計良好的陽性對照 藥與安慰劑相比較的試驗有著一致性。如果試驗設(shè)計間有不可避免的差異，那么其差 異的意義應(yīng)當認真考慮，這有可能導(dǎo)致無法確定合適的非劣效性界值。另外，還應(yīng)當 考慮陽性對照藥的療效隨時間發(fā)生了變化。例如在某些情況下，

6、可能由于醫(yī)療水平總 體改善，疾病或事件的發(fā)生率降低了，計算時只能采用比較近期的研究，如果不能確 保近期的試驗與當前試驗中治療效果的恒定性，那么選擇非劣效性邊界時應(yīng)當保守一些。此外，為保持已確定的 A值的可靠性，應(yīng)當重視試驗的檢測靈敏度和嚴格控制試 驗的質(zhì)量，保證陽性對照藥在試驗中顯示出其應(yīng)有的療效。注意試驗中的以下因素常 常能夠降低試驗的檢測靈敏度，如研究人群對藥物作用的反應(yīng)較差；對治療的依從性 差；同時合并其他用藥干擾了或降低了對受試藥物的反應(yīng)范圍、程度；部分受試者有 自發(fā)改善而不會對藥物有反應(yīng)；診斷標準不明確而入選了無所研究疾病的陰性患者； 療效指標不敏感；療效指標測量變異太大；盲法不嚴格

7、導(dǎo)致評價偏倚等等。在充分分析和考慮了以上因素的基礎(chǔ)上，當試驗的目的是通過與陽性對照藥的比較來間接說明試驗藥優(yōu)于安慰劑時，在確保試驗藥和安慰劑間接療效差異的95%可信區(qū)間的下限大于0時，A可選為試驗藥與對照藥療效差異 95 %可信區(qū)間的下限，但 通常選擇比這一間接計算提示的數(shù)值小的一些值。對于試驗?zāi)康氖菫檎f明試驗藥可以代替陽性對照藥而療效無顯著降低時（非劣效性試驗最常見的目的），通常的做法是以陽性對照藥與安慰劑之間預(yù)期療效差異的百分比來確定A值，如FDA有文章認為應(yīng)該不大于有效藥物與安慰劑間療效差異值的1/2 ;有些學(xué)者提出選定療效指標測定的1/5 - 1/2個標準差或陽性對照藥療效均數(shù)的 1/10 1/5,對于相對數(shù)（如率、比值）最大不超過陽性對照組樣本率的1/5,但如此確定的理由尚不充分，還須通過臨床證據(jù)來確認和認可 A值無重要差異的意義。一種實際 的做法（尤其對市場上目前只有一個有效藥物時）是對臨床醫(yī)生進行調(diào)查，了解他們 認為無關(guān)緊要的差異有多大范圍，根據(jù)對他們回答結(jié)果的分析來選擇Ao如果預(yù)期試驗藥的安全性優(yōu)于陽性對照藥（這樣考慮的其他情況包括給藥途徑更方便、劑量更方 便、次要療效終點更優(yōu)等），由于有安全性方面的受益作為補償，可稍微降低療效， 選擇較大的值，但應(yīng)能證明療效優(yōu)于安慰劑。這種情況下，選擇復(fù)合的主要終點十 分有用，可以一個終點證明安全性的