如何確定非劣效試驗的判斷界值

1、發(fā)布日期欄目化藥藥物評價 >> 臨床安全性和有效性評價20061120標題作者如何確定非劣效試驗的判斷界值黃欽部門正文內容審評四部審評八室 黃欽摘要：非劣效試驗中判斷試驗藥和陽性對照藥療效相當的療效差異至關重要，也比較 復雜，下文探討了非劣效性試驗界值確定的考慮要點及審評中的主要關注點。關鍵詞：非劣效性試驗判斷界值（margin）非劣效、等效和優(yōu)效性試驗的區(qū)間檢驗與傳統(tǒng)假設檢驗最大的不同是考慮了臨床意義，以臨床意義的差異 A來進行假設檢驗，那么，如何確定這個療效差異的判斷界值 至關重要，若 A太大，將把療效遠不如對照藥的藥物判斷為有效或等效；若A太小,則可能將本來可以推廣應用的有效

2、藥物誤判為無效而得不到及時上市，并且所需的樣本含量可能會大的不切實際，因此A的確定應當合適，理論上應該是藥效間具有臨床 意義的最大允許差異值。但實際確定起來往往較為困難和復雜，需要根據已有的文獻 數據，設計類型及數據的分布類型，臨床認識水平及成本效益來綜合考慮，是統(tǒng)計學 推理和臨床判斷相結合的結果。沒有哪本書或指導原則能夠給出一個精確無疑的算法。非劣效試驗的值的確定最為復雜，通常參考陽性對照藥與安慰劑間的療效差異即 陽性對照藥的絕對療效來判定，需要達到兩個目標（滿足兩個條件）才是適合的判斷 界值：使試驗藥物（A）的療效既要優(yōu)于安慰劑（P）以保證藥物的有效性（A-P>0）, 又要好到不差于

3、陽性對照藥（B） （A-B>- A） o因此，ICH及EMEA等均推薦同時包括 安慰劑對照和陽性對照藥的三個試驗組設計的研究，試驗藥必須證明在統(tǒng)計學意義上優(yōu)于安慰劑（試驗產品與安慰劑差異的雙側 95%可信區(qū)間的下限必須大于 0,如果試 驗藥和參照藥均未能顯示在統(tǒng)計學意義上優(yōu)于安慰劑，可能提示試驗不靈敏或者是測定方法不靈敏），然后要用臨床判斷來評價所觀察到的與安慰劑的差異是否具有臨床 意義。因為有陽性藥參照組，可有助于做出這一判斷，如果參照藥是經注冊管理部門 批準的藥物，并且已知在同類型的試驗中通常能得到具有臨床意義的效果，那么這一 試驗中所見的參照藥與安慰劑之間的差異有助于評價安慰劑與試

4、驗藥品之間差異的 臨床意義。例如，如果試驗中試驗組的表現優(yōu)于參照組，則斷定試驗產品具有臨床意 義是合理的。但是國內研究設計中更多見的是僅為試驗藥組和陽性對照組，而沒有安慰劑對照組的二試驗組研究，而且陽性對照藥的絕對療效常常不易確定，這時就要檢索充分的文 獻，參考歷史數據，并進行薈萃分析等以找出所采用的陽性對照藥和安慰劑進行比較 的同類研究，估計在目標患者人群中陽性對照藥物和安慰劑之間的差異，確定藥效靈 敏度（Sensitivity to Drug Effects ）。關于對照藥的選擇原則及其優(yōu)缺點的考慮請參 見ICH-E10的詳細闡述。需要注意的是，藥效靈敏度和試驗的檢測靈敏度（ Assay

5、Sensitivity ）是不同的，很多情況下藥效靈敏度難以維持恒定不變，由于臨床實踐可能發(fā)生了變化，或者測量效果的標準或方法的不同，某些既往的研究結論可能會毫無 意義。當前試驗的設計中應當考慮和既往的試驗進行比較，看看是否有可能會影響治 療結果的變化。例如入選標準、診斷方法、允許的合并治療、參照產品的給藥方案、 測定的終點、評價的時間等。當前試驗的設計應當盡可能與既往設計良好的陽性對照 藥與安慰劑相比較的試驗有著一致性。如果試驗設計間有不可避免的差異，那么其差 異的意義應當認真考慮，這有可能導致無法確定合適的非劣效性界值。另外，還應當 考慮陽性對照藥的療效隨時間發(fā)生了變化。例如在某些情況下，

6、可能由于醫(yī)療水平總 體改善，疾病或事件的發(fā)生率降低了，計算時只能采用比較近期的研究，如果不能確 保近期的試驗與當前試驗中治療效果的恒定性，那么選擇非劣效性邊界時應當保守一些。此外，為保持已確定的 A值的可靠性，應當重視試驗的檢測靈敏度和嚴格控制試 驗的質量，保證陽性對照藥在試驗中顯示出其應有的療效。注意試驗中的以下因素常 常能夠降低試驗的檢測靈敏度，如研究人群對藥物作用的反應較差；對治療的依從性 差；同時合并其他用藥干擾了或降低了對受試藥物的反應范圍、程度；部分受試者有 自發(fā)改善而不會對藥物有反應；診斷標準不明確而入選了無所研究疾病的陰性患者； 療效指標不敏感；療效指標測量變異太大；盲法不嚴格

7、導致評價偏倚等等。在充分分析和考慮了以上因素的基礎上，當試驗的目的是通過與陽性對照藥的比較來間接說明試驗藥優(yōu)于安慰劑時，在確保試驗藥和安慰劑間接療效差異的95%可信區(qū)間的下限大于0時，A可選為試驗藥與對照藥療效差異 95 %可信區(qū)間的下限，但 通常選擇比這一間接計算提示的數值小的一些值。對于試驗目的是為說明試驗藥可以代替陽性對照藥而療效無顯著降低時（非劣效性試驗最常見的目的），通常的做法是以陽性對照藥與安慰劑之間預期療效差異的百分比來確定A值，如FDA有文章認為應該不大于有效藥物與安慰劑間療效差異值的1/2 ;有些學者提出選定療效指標測定的1/5 - 1/2個標準差或陽性對照藥療效均數的 1/10 1/5,對于相對數（如率、比值）最大不超過陽性對照組樣本率的1/5,但如此確定的理由尚不充分，還須通過臨床證據來確認和認可 A值無重要差異的意義。一種實際 的做法（尤其對市場上目前只有一個有效藥物時）是對臨床醫(yī)生進行調查，了解他們 認為無關緊要的差異有多大范圍，根據對他們回答結果的分析來選擇Ao如果預期試驗藥的安全性優(yōu)于陽性對照藥（這樣考慮的其他情況包括給藥途徑更方便、劑量更方 便、次要療效終點更優(yōu)等），由于有安全性方面的受益作為補償，可稍微降低療效， 選擇較大的值，但應能證明療效優(yōu)于安慰劑。這種情況下，選擇復合的主要終點十 分有用，可以一個終點證明安全性的