組蛋白的修飾

1、2021/8/21組蛋白的甲基化組蛋白的甲基化2021/8/22核小體核小體在哺乳動(dòng)物基因組中，組蛋白則可以有很多修飾形式在哺乳動(dòng)物基因組中，組蛋白則可以有很多修飾形式. .。一。一個(gè)核小體由兩個(gè)個(gè)核小體由兩個(gè)H2AH2A，兩個(gè)，兩個(gè)H2BH2B，兩個(gè)，兩個(gè)H3H3，兩個(gè)，兩個(gè)H4H4組成的八組成的八聚體和聚體和147bp147bp纏繞在外面的纏繞在外面的DNADNA組成組成. . 組成核小體的組蛋白組成核小體的組蛋白的核心部分狀態(tài)大致是均一的，游離在外的的核心部分狀態(tài)大致是均一的，游離在外的N-N-端端則可以受則可以受到各種各樣的修飾，包括組蛋白末端的到各種各樣的修飾，包括組蛋白末端的乙?；?/p>

2、乙?；?，甲基化甲基化，磷酸化磷酸化，泛素化泛素化，ADPADP核糖基化核糖基化等等，這些修飾都會(huì)影響基等等，這些修飾都會(huì)影響基因的轉(zhuǎn)錄活性。因的轉(zhuǎn)錄活性。2021/8/23甲基化的定義甲基化的定義甲基化（英語：甲基化（英語：MethylationMethylation）是指向底物分子引入甲基的）是指向底物分子引入甲基的過程，一般是指由甲基轉(zhuǎn)移酶催化以過程，一般是指由甲基轉(zhuǎn)移酶催化以甲基取代氫原子。甲基取代氫原子。在生物系統(tǒng)內(nèi)，甲基化是由酶來催化。甲基化可以涉及在在生物系統(tǒng)內(nèi)，甲基化是由酶來催化。甲基化可以涉及在重金屬的修飾、基因表現(xiàn)的調(diào)整、蛋白質(zhì)功能調(diào)整、及核重金屬的修飾、基因表現(xiàn)的調(diào)整、蛋白

3、質(zhì)功能調(diào)整、及核糖核酸（糖核酸（RNARNA）的代謝。）的代謝。2021/8/24組蛋白上的甲基化修飾組蛋白上的甲基化修飾組蛋白賴氨酸甲基化組蛋白賴氨酸甲基化組蛋白精氨酸甲基化組蛋白精氨酸甲基化 2021/8/25組蛋白上的甲基化修飾組蛋白上的甲基化修飾組蛋白賴氨酸甲基化組蛋白賴氨酸甲基化組蛋白精氨酸甲基化組蛋白精氨酸甲基化 2021/8/26組蛋白賴氨酸甲基化修飾位點(diǎn)組蛋白賴氨酸甲基化修飾位點(diǎn)組蛋白賴氨酸甲基化主要發(fā)生在組蛋白組蛋白賴氨酸甲基化主要發(fā)生在組蛋白H3H3 和和H4H4上。目前研究較多的有上。目前研究較多的有6 6個(gè)位點(diǎn)個(gè)位點(diǎn), , 其中其中有有5 5個(gè)存在于個(gè)存在于H3H3組蛋

4、白組蛋白, ,它們分別位于它們分別位于N-N-末端末端( (H3K4H3K4、H3K9H3K9、H3K27 H3K27 和和H3K36H3K36) )和球狀區(qū)域和球狀區(qū)域中中( (H3K79H3K79),),另一個(gè)位于另一個(gè)位于H4H4組蛋白組蛋白賴氨酸賴氨酸N N 末末端的端的K20K20，還可發(fā)生在，還可發(fā)生在H1H1的的N N端。端。2021/8/27H3-K9,H3-K27,H4-K20H3-K9,H3-K27,H4-K20的甲基化與的甲基化與染色體的染色體的鈍化過程鈍化過程有關(guān)。有關(guān)。H4-K9H4-K9的甲基化可能與大范圍的的甲基化可能與大范圍的染色質(zhì)水平染色質(zhì)水平的抑制的抑制有關(guān)

5、。有關(guān)。H3-K4, H3-K36, H3-K79 H3-K4, H3-K36, H3-K79 位的甲基化與位的甲基化與染色染色體轉(zhuǎn)錄激活過程體轉(zhuǎn)錄激活過程有關(guān)有關(guān), ,其中其中H3-K4H3-K4的單甲基化的單甲基化修飾可以對抗修飾可以對抗H4-K9H4-K9甲基化所導(dǎo)致的基因抑甲基化所導(dǎo)致的基因抑制。制。2021/8/28組蛋白賴氨酸甲基化組蛋白賴氨酸甲基化組蛋白賴氨酸甲基化修飾是由組蛋白賴氨酸組蛋白賴氨酸甲基化修飾是由組蛋白賴氨酸甲基轉(zhuǎn)移酶甲基轉(zhuǎn)移酶和組蛋白和組蛋白去甲基化酶去甲基化酶(Histone (Histone demethylases)demethylases)兩大酶類所催化。

6、兩大酶類所催化。組蛋白賴氨酸甲基轉(zhuǎn)移酶組蛋白賴氨酸甲基轉(zhuǎn)移酶(HKMTs)(HKMTs)能夠特異能夠特異地使組蛋白賴氨酸發(fā)生甲基化修飾地使組蛋白賴氨酸發(fā)生甲基化修飾, , 并可能并可能使修飾位點(diǎn)出現(xiàn)不同的甲基化狀態(tài)使修飾位點(diǎn)出現(xiàn)不同的甲基化狀態(tài), , 如如單甲單甲基化基化(me1)(me1)、雙甲基化、雙甲基化(me2)(me2)和三甲基化和三甲基化(me3)(me3)。2021/8/29組蛋白賴氨酸甲基化組蛋白賴氨酸甲基化組蛋白組蛋白去甲基化酶去甲基化酶能夠催化組蛋白賴氨酸發(fā)生去甲基化反能夠催化組蛋白賴氨酸發(fā)生去甲基化反應(yīng)。目前發(fā)現(xiàn)的組蛋白去甲基化酶有兩類應(yīng)。目前發(fā)現(xiàn)的組蛋白去甲基化酶有兩類

7、: : LSD1 LSD1 和和JHDMJHDM。賴氨酸特異性去甲基酶賴氨酸特異性去甲基酶1 1(Lysine-specific demethylase1, (Lysine-specific demethylase1, LSD1), LSD1), 它是一種氨基酸氧化酶它是一種氨基酸氧化酶, , 能夠移去能夠移去H3K4H3K4上的甲基上的甲基, , 抑制基因表達(dá)。抑制基因表達(dá)。LSD1LSD1的去甲基功能有一定的的去甲基功能有一定的選擇性選擇性, ,它能夠它能夠移去移去H3K4me2H3K4me2和和H3K4me1H3K4me1上的甲基上的甲基, ,但不能移去但不能移去H3-K4me3 H3-

8、K4me3 上上的甲基。的甲基。JHDMJHDM是另外一類含是另外一類含JmjCJmjC結(jié)構(gòu)域結(jié)構(gòu)域的組蛋白去甲基化酶的組蛋白去甲基化酶, ,它能夠它能夠特異性地移去組蛋白上的甲基。特異性地移去組蛋白上的甲基。JHDM JHDM 蛋白現(xiàn)有蛋白現(xiàn)有3 3 個(gè)亞家族個(gè)亞家族: : JHDM1JHDM1、JHDM2JHDM2和和JHDM3JHDM3。JHDM1JHDM1能去除能去除H3K36me2H3K36me2和和H3K36me1 H3K36me1 上的甲基上的甲基;JHDM2;JHDM2能特異性地去除組蛋白能特異性地去除組蛋白H3K9me2H3K9me2和和H3K9me1 H3K9me1 上的甲

9、基上的甲基;JHDM3(;JHDM3(也稱為也稱為JMJD2)JMJD2)能夠移去能夠移去H3K9me3H3K9me3、H3K9me2H3K9me2、H3K36me3 H3K36me2H3K36me3 H3K36me2上的甲基?，F(xiàn)在又發(fā)現(xiàn)上的甲基?，F(xiàn)在又發(fā)現(xiàn)JARIDJARID能夠清除能夠清除H3K4me3H3K4me3和和H3K4me2 H3K4me2 上的甲基上的甲基,JMJD3,JMJD3和和UTX UTX 能夠特異性地去能夠特異性地去除除H3K27H3K27上的甲基。上的甲基。2021/8/210組蛋白上的甲基化修飾組蛋白上的甲基化修飾組蛋白賴氨酸甲基化組蛋白賴氨酸甲基化組蛋白精氨酸甲

10、基化組蛋白精氨酸甲基化 2021/8/211組蛋白精氨酸甲基化組蛋白精氨酸甲基化組蛋白精氨酸甲基化位點(diǎn)都在組蛋白精氨酸甲基化位點(diǎn)都在H3H3組蛋白上，組蛋白上，為為H3-R2, H3-R4, H3-R2, H3-R4, H3-R17, H3-R26, H3-R17, H3-R26, 它們都可以它們都可以增強(qiáng)轉(zhuǎn)錄增強(qiáng)轉(zhuǎn)錄。真核細(xì)胞中真核細(xì)胞中, ,甲基化精氨酸有三種甲基化精氨酸有三種: : N NG G- - 單甲基化精氨酸單甲基化精氨酸(MMA)(MMA)N NG GN NG G( (不對稱不對稱) )- - 二甲基化精氨酸二甲基化精氨酸(aDMA) (aDMA) N NG GNNG G( (

11、對稱對稱) )- -二甲基化精氨酸二甲基化精氨酸(sDMA).(sDMA).2021/8/212組蛋白精氨酸甲基化組蛋白精氨酸甲基化組 蛋 白組 蛋 白 精 氨 酸 甲 基 轉(zhuǎn) 移 酶精 氨 酸 甲 基 轉(zhuǎn) 移 酶 （ p r o t e i n a r g i n i n e p r o t e i n a r g i n i n e methyltrransferases,PRMTsmethyltrransferases,PRMTs）能夠?qū)ⅲ┠軌驅(qū)-S-腺苷甲硫氨酸腺苷甲硫氨酸（AdoMetAdoMet）上的甲基轉(zhuǎn)移到靶蛋白精氨酸殘基末端的胍基上，）上的甲基轉(zhuǎn)移到靶蛋白精氨酸殘基末端的胍

12、基上，反應(yīng)最初產(chǎn)生單甲基化精氨酸，也可連續(xù)兩次催化得到非對反應(yīng)最初產(chǎn)生單甲基化精氨酸，也可連續(xù)兩次催化得到非對稱雙甲基精氨酸稱雙甲基精氨酸(sDMA)(sDMA)，或?qū)ΨQ的雙甲基精氨酸（，或?qū)ΨQ的雙甲基精氨酸（aDMAaDMA）。）。2021/8/213組蛋白精氨酸甲基化組蛋白精氨酸甲基化催化組蛋白精氨酸催化組蛋白精氨酸去甲基酶去甲基酶主要有兩個(gè)：一個(gè)是主要有兩個(gè)：一個(gè)是肽基精氨肽基精氨酸去亞胺基酶酸去亞胺基酶4 4（peptide arginine deiminase peptide arginine deiminase 4,PADI/PAD44,PADI/PAD4）, ,它能將蛋白質(zhì)內(nèi)單甲

13、基化的精氨酸脫去加它能將蛋白質(zhì)內(nèi)單甲基化的精氨酸脫去加甲基和亞胺基，進(jìn)而轉(zhuǎn)化為瓜氨酸，因此這一過程常被稱甲基和亞胺基，進(jìn)而轉(zhuǎn)化為瓜氨酸，因此這一過程常被稱為去亞胺基化為去亞胺基化(demination)(demination)或瓜氨酸化（或瓜氨酸化（citrullinationcitrullination）另一個(gè)酶是另一個(gè)酶是JmjCJmjC區(qū)域包含帶白區(qū)域包含帶白6 6（JmjC domain-containing JmjC domain-containing 6 protein,JMJD66 protein,JMJD6）, ,它能夠特異地將精氨酸上的甲基通過它能夠特異地將精氨酸上的甲基通過

14、羥基化的過程轉(zhuǎn)化為甲醛，進(jìn)而實(shí)現(xiàn)甲基的脫離。羥基化的過程轉(zhuǎn)化為甲醛，進(jìn)而實(shí)現(xiàn)甲基的脫離。2021/8/214組蛋白上的甲基化修飾組蛋白上的甲基化修飾組蛋白組蛋白精氨酸甲基化精氨酸甲基化是一種相對動(dòng)態(tài)的標(biāo)記，是一種相對動(dòng)態(tài)的標(biāo)記，精氨酸甲基化與精氨酸甲基化與基因激活基因激活相關(guān)，而相關(guān)，而H3H3和和H4H4靶靶精氨酸的甲基化丟失與基因沉默相關(guān)。精氨酸的甲基化丟失與基因沉默相關(guān)。2021/8/215 組蛋白組蛋白賴氨酸甲基賴氨酸甲基化似乎是化似乎是基基因表達(dá)調(diào)控因表達(dá)調(diào)控較為穩(wěn)定的較為穩(wěn)定的修飾，作用修飾，作用也較復(fù)雜。也較復(fù)雜。2021/8/216組蛋白甲基化與組蛋白乙酰化組蛋白甲基化與組蛋白

15、乙?；?及及DNA DNA 甲基化的聯(lián)系甲基化的聯(lián)系關(guān)于組關(guān)于組蛋蛋白修飾與白修飾與DNADNA甲基化之間的相互作用甲基化之間的相互作用, ,目前有以下幾種推測目前有以下幾種推測: :甲基化的甲基化的CpGCpG連接蛋白連接蛋白(MBD)(MBD)募集募集組蛋白去乙?；笍?fù)合物組蛋白去乙酰化酶復(fù)合物, ,使得組蛋使得組蛋白尾端便于被白尾端便于被HMTsHMTs甲基化甲基化; ;染色體上染色體上, ,組蛋白被組蛋白被高度乙?；叨纫阴；? ,含有含有MBDMBD的的HMTsHMTs可直接結(jié)合組蛋白可直接結(jié)合組蛋白并將其甲基化并將其甲基化; ;甲基化的組蛋白尾端可募集甲基化的組蛋白尾端可募集DNM

16、Ts,DNMTs,導(dǎo)致導(dǎo)致DNADNA甲基化甲基化, ,使基因長期沉默。使基因長期沉默。2021/8/217組蛋白修飾與DNA 甲基化之間相互作用模式2021/8/218組蛋白甲基化在生命體中的作用組蛋白甲基化在生命體中的作用組蛋白上的甲基化組蛋白上的甲基化, , 不僅在真核細(xì)胞不僅在真核細(xì)胞染色質(zhì)的遺傳染色質(zhì)的遺傳外修飾外修飾中占有中心地位中占有中心地位, , 對對細(xì)胞分化、發(fā)育、基因細(xì)胞分化、發(fā)育、基因表達(dá)、基因組穩(wěn)定性及癌癥研究表達(dá)、基因組穩(wěn)定性及癌癥研究等均有深遠(yuǎn)的影響等均有深遠(yuǎn)的影響. . 其他類型的甲基化及甲基化酶在生命體中也有十分其他類型的甲基化及甲基化酶在生命體中也有十分重要的作用。組蛋白甲基化的異?；蚣谆傅耐恢匾淖饔?。組蛋白甲基化的異常或甲基化酶的突變常會(huì)導(dǎo)致疾病的發(fā)生變常會(huì)導(dǎo)致疾病的發(fā)生。 2021/8/219甲基化與癌甲基化與癌將能使組蛋白特異性修飾的酶比喻為將能使組蛋白特異性修飾的酶比喻為“寫手寫手（writerswriters）”，將能除去組蛋白修飾的酶，將能除去組蛋白修飾的酶比喻為比喻為“擦皮（擦皮（eraserserasers）”，將