參加格式化申報(bào)資料CTD對(duì)研發(fā)和審評(píng)的相關(guān)要求鄭州201241213培訓(xùn)的匯報(bào)

1、參加格式化申報(bào)資料（CTD ）對(duì)研發(fā)和審評(píng)的相關(guān)要求 ”培訓(xùn)的匯報(bào)一、培訓(xùn)班的主要內(nèi)容介紹1藥學(xué)資料CTD格式申報(bào)的整體考慮及后續(xù)工作CTD格式申報(bào)對(duì)藥品研發(fā)和審評(píng)的影響（高級(jí)審評(píng)員 -陳震）2、原料藥生產(chǎn)工藝及特性鑒定資料要求解讀（審評(píng)員-張震）3、原料藥質(zhì)量控制及穩(wěn)定性資料要求解讀（高級(jí)審評(píng)員-于紅）4、制劑工藝資料要求解讀（高級(jí)審評(píng)員-王亞敏）5、關(guān)鍵工藝環(huán)節(jié)的研究與確定（輝瑞 童成博士）6、制劑質(zhì)量控制及穩(wěn)定性資料要求解讀（高級(jí)審評(píng)員-徐真玉）7、主要研究信息匯總表要求解讀（高級(jí)審評(píng)員-馬玉楠）8國際注冊(cè)中CTD申報(bào)的經(jīng)驗(yàn)分享（浙江華海藥業(yè) 林麗紅博士）9、CDE申報(bào)資料電子提交現(xiàn)狀及

2、eCTD提交展望（王利華工程師）二、培訓(xùn)內(nèi)容的簡(jiǎn)要介紹1藥學(xué)資料CTD格式申報(bào)的整體考慮及后續(xù)工作（1）什么是CTD ？CTD是人用藥品注冊(cè)技術(shù)要求國際協(xié)調(diào)會(huì)（ICH）為協(xié)調(diào)統(tǒng)一 ICH地區(qū)注冊(cè)申報(bào)資料的格式而起 草的通用技術(shù)文件。CTD是通用技術(shù)文件，與國際接軌，適應(yīng)國際注冊(cè)的要求。（2）我國CTD出臺(tái)的背景我國為什么要推行CTD ？ 我國醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的發(fā)展現(xiàn)狀-大而不強(qiáng)，審評(píng)需要根據(jù)環(huán)境變化做出變革 藥品質(zhì)量控制理念的變化對(duì)藥品質(zhì)量控制的認(rèn)識(shí)一研發(fā)和審評(píng)的變化檢驗(yàn)控制質(zhì)量（藥品質(zhì)量是通過檢驗(yàn)來控制的 一強(qiáng)調(diào)對(duì)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的審評(píng)） -生產(chǎn)控制質(zhì)量（藥 品質(zhì)量是通過生產(chǎn)過程控制來實(shí)現(xiàn)的 -重視質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)

3、，同時(shí)也重視工藝）-質(zhì)量源于設(shè)計(jì)（藥品質(zhì)量是通過良好的設(shè)計(jì)而生產(chǎn)出來的 -對(duì)產(chǎn)品和生產(chǎn)工藝有更全面的了解，拓展監(jiān)管的靈活程度，也 是今后發(fā)展方向）通過系統(tǒng)研發(fā)構(gòu)建全過程的藥品質(zhì)量控制體系質(zhì)量源于設(shè)計(jì)，過程決定質(zhì)量，檢驗(yàn)揭示品質(zhì)，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)一藥物研發(fā)中的 質(zhì)量顯示器”設(shè)計(jì)控制-通盤思考、篩選優(yōu)化、放大工藝、確定目標(biāo)-藥品及工藝過程控制-科學(xué)可行的制備工藝（GMP、SOP）、有效的中間體質(zhì)控方法終點(diǎn)控制-檢驗(yàn)揭示品質(zhì)，包材、貯臧、有效期保持品質(zhì)。 藥學(xué)技術(shù)要求發(fā)展的歷程第一階段：2005年2008年 一系列技術(shù)指導(dǎo)原則的頒布第二階段：專項(xiàng)整治及過渡期集中審評(píng)對(duì)技術(shù)要求及落實(shí)情況的反思第三階段：過渡期

4、集中審評(píng)之后，以 “CT格式申報(bào)資料撰寫要求”的發(fā)布為標(biāo)志，在研發(fā)和審 評(píng)中落實(shí)系統(tǒng)的藥品質(zhì)量控制的理念CTD格式藥學(xué)部分細(xì)化了藥品生產(chǎn)工藝等藥學(xué)研究各個(gè)方面的申報(bào)資料提交要求，體現(xiàn)了過程控制和終點(diǎn)控制相結(jié)合的、全面系統(tǒng)的藥品質(zhì)量控制理念，更加符合藥學(xué)研發(fā)和評(píng)價(jià)的邏輯思路，因此成為現(xiàn)階段系統(tǒng)解決我國藥品研發(fā)和審評(píng)工作中諸多質(zhì)量方面技術(shù)問題的載體。(3) CTD格式申報(bào)對(duì)研發(fā)和審評(píng)的影響 對(duì)藥品研發(fā)的影響轉(zhuǎn)變研發(fā)理念 由孤立、機(jī)械、僵化走向系統(tǒng) 質(zhì)量源于設(shè)計(jì)的過程控制和終點(diǎn)控制相結(jié)合的、 全面系統(tǒng)的藥品研發(fā)理念提升研發(fā)水平正視薄弱環(huán)節(jié)，切實(shí)提高研發(fā)水平重視工藝全過程的控制與規(guī)?；a(chǎn)的可行性 ：

5、過程控制、關(guān)鍵步驟和中間體的控制、工藝驗(yàn) 證和規(guī)?；a(chǎn)雜質(zhì)的控制：雜質(zhì)的定性溯源、分析方法的可行性與驗(yàn)證，雜質(zhì)控制的全面性與限度包材的選擇與相容性：包材的質(zhì)量、遷移和吸附試驗(yàn) 對(duì)藥品審評(píng)的影響轉(zhuǎn)變審評(píng)理念提高審評(píng)質(zhì)量和效率，縮短審評(píng)時(shí)間，申請(qǐng)人成本降低向其申請(qǐng)人公開技術(shù)審評(píng)報(bào)告。(4) 后續(xù)開展的工作及審評(píng)策略仿制藥的研發(fā)特點(diǎn)仿制藥是在安全有效性已經(jīng)得到確認(rèn)的、已上市的原研藥基礎(chǔ)上開發(fā)的替代產(chǎn)品，其研發(fā)的總 體目標(biāo)是要達(dá)到與原研藥具有相同的臨床療效和安全性，在臨床上可以互換使用基本研發(fā)思路：分析原研產(chǎn)品的質(zhì)量特性 一進(jìn)行處方工藝開發(fā)以及質(zhì)量對(duì)比 一進(jìn)行人體生物等 效性研究確定處方工藝、建立質(zhì)

6、控體系、獲得穩(wěn)定性數(shù)據(jù)。注冊(cè)分類3新藥的研發(fā)特點(diǎn)已在國外上市銷售但尚未在國內(nèi)上市銷售的藥品，實(shí)際上是一類特殊的仿制藥”除以驗(yàn)證性臨床試驗(yàn)代替BE試驗(yàn)外，注冊(cè)分類3與注冊(cè)分類6的研發(fā)思路并無不同之處。驗(yàn)證性臨床試驗(yàn)主要是 進(jìn)一步驗(yàn)證中國臨床用藥的安全性、有效性趨勢(shì)是否與國外已有的關(guān)鍵臨床試驗(yàn)結(jié)果吻合，研究結(jié) 果也為該藥品合理納入中國的臨床治療體系提供支持和依據(jù)。審評(píng)策略-有效整合注冊(cè)監(jiān)管資源的探索選取國家重大需求、臨床重大需求品種探索新的審評(píng)機(jī)制和模式，引入舉手發(fā)言”機(jī)制（企業(yè)提出生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查），審評(píng)順序依據(jù)生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查提出的順序而非申報(bào)先后；并行了驗(yàn)證和檢驗(yàn)程 序，突出了對(duì)申報(bào)企業(yè)工業(yè)化生產(chǎn)能

7、力、質(zhì)量控制能力的考察；審評(píng)考慮的從重點(diǎn)紙質(zhì)技術(shù)資料走 向了實(shí)際生產(chǎn)的能力。具體事例：I: 2011年8月1日發(fā)布的食藥監(jiān)辦注2011131號(hào)關(guān)于開展替加環(huán)素、地西他濱和恩替卡韋 生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)有因檢查和驗(yàn)證工作的通知”。通知內(nèi)容：如企業(yè)已具備生產(chǎn)能力，可向國家局藥品審評(píng)中心提出生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查申請(qǐng)。國家 局藥品審評(píng)中心收到申請(qǐng)后通知藥品認(rèn)證管理中心組織進(jìn)行生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查。 根據(jù)國家局藥品審評(píng)中心提出的檢查要點(diǎn)，生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查，重點(diǎn)檢查品種的實(shí)際生產(chǎn)水平和 能力，并抽取樣品。 現(xiàn)場(chǎng)檢查所抽樣品由中國食品藥品檢定研究院開展驗(yàn)證工作，重點(diǎn)驗(yàn)證質(zhì)量控制方法的可行 性以及生產(chǎn)樣品質(zhì)量的可靠性。U:國家食品藥品監(jiān)督管

8、理局于 2012年2月21日發(fā)布的食藥監(jiān)辦注函201269號(hào) 關(guān)于開展 卡培他濱生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)有因檢查和驗(yàn)證工作的通知 ”。在上述3點(diǎn)的基礎(chǔ)上，又加了 為保證審評(píng)審批尺 度的一致，對(duì)于已提出進(jìn)口注冊(cè)申請(qǐng)的卡培他濱品種，將列入 2012年的境外檢查計(jì)劃?！眹宜幤穼徳u(píng)中心按照通知要求落實(shí)后續(xù)相關(guān)工作，于2012年4月9日發(fā)布了關(guān)于落實(shí)食藥監(jiān)辦注函2012 69號(hào)文相關(guān)工作的通告”內(nèi)容如下：國家局食藥監(jiān)辦注函2012 69號(hào)文附件 所列品種的申請(qǐng)人應(yīng)在該通知發(fā)布之日起6個(gè)月內(nèi)向我中心提出生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查申請(qǐng)。超過6個(gè)月未提出申請(qǐng)的，將按照常規(guī)的程序開展審評(píng)。我中心在收到申請(qǐng)人提出的生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查申請(qǐng)后，將 根

9、據(jù)申請(qǐng)人提出的次序請(qǐng)國家局藥品認(rèn)證管理中心組織進(jìn)行生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查。完成生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查的 品種，我中心將納入該月的審評(píng)任務(wù)開展審評(píng)。在國家局食藥監(jiān)辦注函2012 69號(hào)文發(fā)布之日后申報(bào)的此類品種，將按照常規(guī)的程序開展審評(píng)。2、藥品審評(píng)中心相關(guān)人員對(duì)國家食品藥品監(jiān)督管理局2010年9月25日發(fā)布的國食藥監(jiān)注2010387號(hào)化學(xué)藥品CTD格式申報(bào)資料撰寫要求附件的具體解讀包括原料藥生產(chǎn)工藝及特性鑒定資料要求解讀、原料藥質(zhì)量控制及穩(wěn)定性資料要求的解讀、制 劑處方工藝資料要求解讀、制劑質(zhì)量控制及穩(wěn)定性資料要求解讀、主要研究信息匯總表要求解讀。（1）原料藥生產(chǎn)工藝和特性鑒定資料要求解讀（對(duì)應(yīng)附件2的申報(bào)資料8

10、、13）生產(chǎn)工藝重點(diǎn)強(qiáng)調(diào)對(duì)工藝過程中的雜質(zhì)研究和雜質(zhì)控制。從起始原料、中間體、關(guān)鍵步驟、到 工藝驗(yàn)證等各個(gè)環(huán)節(jié)，都要對(duì)雜質(zhì)進(jìn)行溯源，并分析雜質(zhì)的去向，依據(jù)雜質(zhì)的變化情況和雜質(zhì)的控 制情況制定相應(yīng)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。特性鑒定除結(jié)構(gòu)和理化性質(zhì)研究外，重點(diǎn)對(duì)雜質(zhì)進(jìn)行研究雜質(zhì)雜質(zhì)研究是生產(chǎn)工藝研究的重要內(nèi)容，雜質(zhì)研究一定要結(jié)合原料藥的生產(chǎn)工藝進(jìn)行分析 和控制，整個(gè)過程皆需對(duì)雜質(zhì)進(jìn)行分析和嚴(yán)格控制。工藝過程中不控制雜質(zhì)，則給終產(chǎn)品中的雜質(zhì)去除和雜質(zhì)控制帶來很大困難；工藝過程中不分 析雜質(zhì)，則會(huì)加大質(zhì)量研究部分的雜質(zhì)分析和雜質(zhì)控制的難度。雜質(zhì)控制理念的變遷純度控制，間接控制雜質(zhì)雜質(zhì)控制（面積歸一化法、已知雜質(zhì)的-

11、加校正因子的主成分自身對(duì)照法，不加校正因子的主成分自 身對(duì)照法），是第一次飛躍 雜質(zhì)譜控制，第二次飛躍生產(chǎn)工藝部分強(qiáng)調(diào)了生產(chǎn)中對(duì)影響藥品質(zhì)量的各種因素的有效控制；特性鑒定部分突出了對(duì)工 藝雜質(zhì)、降解產(chǎn)物的系統(tǒng)研究和控制，以及對(duì)可能影響制劑生產(chǎn)及制劑特性的關(guān)鍵理化性質(zhì)的研究 和控制。（2）原料藥質(zhì)量控制及穩(wěn)定性資料要求的解讀（對(duì)應(yīng)附件2的申報(bào)資料10、11、12、14）雜質(zhì)譜分析，各種雜質(zhì)可能的來源雜質(zhì)譜分析的切入點(diǎn)依據(jù)制備工藝，分析潛在的工藝雜質(zhì)基于結(jié)構(gòu)特征，分析可能的降解產(chǎn)物通過強(qiáng)制降解試驗(yàn)，驗(yàn)證降解產(chǎn)物的存在和檢出與原研市售品的雜質(zhì)情況對(duì)比研究，明確雜質(zhì)異同 雜質(zhì)譜分析-甄別需重點(diǎn)控制的遺

12、傳毒性雜質(zhì)某原料藥，為繞開專利，調(diào)整了工藝路線，雜質(zhì)譜分析可能會(huì)產(chǎn)生具有遺傳毒性警惕結(jié)構(gòu)單元 的副產(chǎn)物。遺傳毒性雜質(zhì)限度指導(dǎo)原則基本思路：以 可引起遺傳毒性的結(jié)構(gòu)”數(shù)據(jù)庫為依托根據(jù)有機(jī)化學(xué)原理，分析 API （活性藥用成份）在合成、純化和貯存過程中可能產(chǎn)生實(shí)際的和 潛在的含有相同結(jié)構(gòu)單元的雜質(zhì)。 研發(fā)中標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)選用的一般考慮研發(fā)中標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)選用的一般考慮中檢所已有發(fā)放、提供使用方法與說明書相同：使用中檢所提供的現(xiàn)行批號(hào)標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)，并提供標(biāo)簽、使用說明書，不 應(yīng)使用其他來源。使用方法與說明書不同：定性對(duì)照品用作定量、效價(jià)測(cè)定用作理化測(cè)定法定量、UV法或容量法 對(duì)照品用作色譜法定量等，建議采用適當(dāng)方法

13、重新標(biāo)定，并提供標(biāo)定方法和數(shù)據(jù)。色譜法含量測(cè)定用作UV法或容量法，定量用對(duì)照品用作定性等，則可直接應(yīng)用，不必重新標(biāo)中檢所尚無對(duì)照品供應(yīng)時(shí)，使用可靠來源的對(duì)照品（標(biāo)準(zhǔn)品）-國外官方對(duì)照品（標(biāo)簽、說明書）制備標(biāo)定對(duì)照品（標(biāo)準(zhǔn)品）-提供相應(yīng)研究資料，制定對(duì)照品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，及時(shí)與中檢所接洽上 市后標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)標(biāo)定事宜。自制標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的相關(guān)信息主成分對(duì)照品通用名、結(jié)構(gòu)式、分子式、分子量化學(xué)名、含量、來源、用途、貯藏制備方法定量：各種雜質(zhì)含量（水分、殘留溶劑、無機(jī)鹽等）、主成分含量測(cè)定（各種技術(shù)） 雜質(zhì)對(duì)照品名稱、結(jié)構(gòu)式、分子式、分子量化學(xué)名、含量、來源、用途、貯藏定性：UV、IR、NMR、MS、X-射線衍射（解

14、析或提供對(duì)照?qǐng)D譜）定量：各種雜質(zhì)含量、主成分含量測(cè)定（各種技術(shù)）混合對(duì)照品（定位）各組分名稱、結(jié)構(gòu)式、分子式、分子量、含量（如必要）來源、用途、貯藏定性具體方法和限度要求（3） 制劑處方工藝資料要求解讀（對(duì)應(yīng)附件 2的申報(bào)資料8、13、15）處方開發(fā)、生產(chǎn)工藝的開發(fā)、包材/容器、相容性（4） 制劑質(zhì)量控制及穩(wěn)定性資料要求解讀（對(duì)應(yīng)附件 2的申報(bào)資料10、11、12、14）（5）CTD格式申報(bào)資料的特點(diǎn)CTD格式的特點(diǎn)先給出結(jié)果，后陳述過程，再附上支持性試驗(yàn)數(shù)據(jù)資料整理模塊化，試驗(yàn)設(shè)計(jì)及結(jié)果表格化、數(shù)據(jù)化質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)劃分為放行標(biāo)準(zhǔn)和貨架期標(biāo)準(zhǔn)將雜質(zhì)分析單獨(dú)列出，強(qiáng)化了對(duì)雜質(zhì)譜的分析；強(qiáng)化雜質(zhì)的來源、

15、結(jié)構(gòu)與控制，制劑雜質(zhì)分析 重點(diǎn)分析制劑過程中產(chǎn)生的雜質(zhì)；根據(jù)原料藥的特性，加入輔料，設(shè)計(jì)強(qiáng)制降解試驗(yàn)，分析降解產(chǎn) 物的產(chǎn)生過程，并進(jìn)行結(jié)構(gòu)測(cè)試等。CTD將對(duì)照品（標(biāo)準(zhǔn)品）單列，強(qiáng)化對(duì)照品（標(biāo)準(zhǔn)品）信息，應(yīng)包括來源、制備及標(biāo)定方法、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及檢驗(yàn)報(bào)告等增加了上市后穩(wěn)定性承諾和穩(wěn)定性方案（6）主要研究信息匯總表要求解讀是對(duì)于產(chǎn)品整個(gè)質(zhì)量控制體系的一種體現(xiàn)，主要填寫關(guān)鍵的研究結(jié)果、結(jié)論及必要的分析基本填寫要求信息的一致性：基于申報(bào)資料的抽提，各項(xiàng)內(nèi)容和數(shù)據(jù)應(yīng)與申報(bào)資料保持一致信息的關(guān)鍵性：在保證全面呈現(xiàn)信息的基礎(chǔ)上，重點(diǎn)突出關(guān)鍵質(zhì)量特性信息的索引性：同申報(bào)資料及相關(guān)附件標(biāo)明索引、保持對(duì)應(yīng)格式的固定性

16、：格式、目錄及項(xiàng)目編號(hào)不能改變3、舉例說明部分（了解部分）（1）關(guān)鍵工藝環(huán)節(jié)的研究和確定（輝瑞 童成博士）對(duì)工藝研究關(guān)鍵工藝步驟、關(guān)鍵工藝參數(shù)研究、確定的舉例。（2） 國際注冊(cè)中CTD申報(bào)的經(jīng)驗(yàn)分享（浙江華海藥業(yè) 林麗紅博士）對(duì)國際注冊(cè)中CTD格式申報(bào)具體案例的解析。4、CDE申報(bào)資料電子提交的現(xiàn)狀及 eCTD提交展望主要講解電子提交的具體事宜；與現(xiàn)階段申報(bào)相適應(yīng)的電子提交；電子提交的發(fā)展，將來要實(shí) 行申請(qǐng)人實(shí)名制（信息安全）。簡(jiǎn)要介紹一下電子提交：何時(shí)進(jìn)行電子提交？不同階段電子提交的不同內(nèi)容？申請(qǐng)臨床研究的品種（5項(xiàng)資料）、申請(qǐng)生產(chǎn)的品種（9項(xiàng)資料）三、關(guān)注的重點(diǎn)雜質(zhì)譜分析與控制1雜質(zhì)的含義

17、和來源2005年SFDA頒布的化學(xué)藥物雜質(zhì)研究技術(shù)指導(dǎo)原則中明確 說明任何影響藥物純度的物質(zhì) 統(tǒng)稱為雜質(zhì)。具體的解釋就是指藥物中所含有的沒有治療作用、可能影響藥物的穩(wěn)定性和療效，甚 至是對(duì)人體健康有害的物質(zhì)。 雜質(zhì)的來源有工藝雜質(zhì)和降解產(chǎn)物等，工藝雜質(zhì)指的是藥品在制備工 藝過程中引入的雜質(zhì)，它包括沒有反應(yīng)完全的反應(yīng)物、反應(yīng)過程中所生成的中間體及副產(chǎn)物、反應(yīng) 過程中所使用的試劑及催化劑等。降解產(chǎn)物指的是藥品在生產(chǎn)和貯藏過程中發(fā)生化學(xué)變化而產(chǎn)生的 雜質(zhì)，如發(fā)生水解、氧化、開環(huán)等反應(yīng)，降解產(chǎn)物主要與藥物的結(jié)構(gòu)特征密切相關(guān)。2、雜質(zhì)譜分析-風(fēng)險(xiǎn)控制的重要手段雜質(zhì)譜包括藥物中所有雜質(zhì)的種類（研究初期可為

18、色譜保留值等IP信息）、含量、來源及結(jié)構(gòu)等信息。通過雜質(zhì)譜分析較為全面地掌握產(chǎn)品中雜質(zhì)概貌（種類、含量、來源和結(jié)構(gòu)等）；有針對(duì) 性地選擇合適的分析方法，以確保雜質(zhì)的有效檢出和確認(rèn)；跟蹤雜質(zhì)譜對(duì)安全性試驗(yàn)或臨床試驗(yàn)結(jié) 果產(chǎn)生的影響，評(píng)估雜質(zhì)的可接受水平；結(jié)合規(guī)?；a(chǎn)時(shí)雜質(zhì)譜的變化，評(píng)估雜質(zhì)安全性風(fēng)險(xiǎn)， 確立安全的雜質(zhì)控制水平。從制備工藝和產(chǎn)品結(jié)構(gòu)分析入手，評(píng)估、預(yù)測(cè)產(chǎn)品中可能存在的副產(chǎn)物、中間體、降解物以及 試劑、催化劑殘留等大體的雜質(zhì)概況，考證建立的分析方法是否能夠?qū)⑺鼈冎鹨粰z出，并進(jìn)行相應(yīng) 的驗(yàn)證工作，是雜質(zhì)研究的主動(dòng)思維，而 傳統(tǒng)的被動(dòng)行為 僅從建立的一種檢測(cè)方法所檢出的有關(guān)物 質(zhì)中歸屬

19、其來源情況，而不是從雜質(zhì)來源考慮檢測(cè)方法是否能有效檢出各種潛在雜質(zhì)，容易出現(xiàn)雜 質(zhì)漏檢的情況，難以全面掌握雜質(zhì)譜3、對(duì)比研究-橋接安全性信息的重要路徑對(duì)比研究是橋接上市藥物安全有效性信息的基礎(chǔ)，獲取上市產(chǎn)品雜質(zhì)信息的重要途徑，而且通過 類比思維”還可以減少研發(fā)工作的疏漏和復(fù)雜性。 對(duì)比研究已成為仿制藥研發(fā)的重要手段，但目 前多數(shù)注冊(cè)申請(qǐng)人僅進(jìn)行了雜質(zhì)總量的對(duì)比，未進(jìn)行雜質(zhì)種類、數(shù)量和各雜質(zhì)含量的對(duì)比。藥品某些不良反應(yīng)的發(fā)生往往與某（些）特定雜質(zhì)相關(guān)，僅僅關(guān)注雜質(zhì)總量是不夠的。如 BP收載了克林霉 素磷酸酯的5種雜質(zhì)的化學(xué)結(jié)構(gòu)，毒性相差幾個(gè)數(shù)量級(jí)，國內(nèi)產(chǎn)品生產(chǎn)工藝與原研廠不同（無菌灌 裝），多經(jīng)

20、過了劇烈的終端滅菌過程，而主藥水溶液高溫不穩(wěn)定，雜質(zhì)總量與原研廠產(chǎn)品相比同樣 較高，但具體為何種雜質(zhì)，毒性如何，與原發(fā)廠產(chǎn)品雜質(zhì)是否相同，未進(jìn)行此方面對(duì)比研究，很難 橋接上市產(chǎn)品的安全性信息，加之未進(jìn)行臨床試驗(yàn)或動(dòng)物安全性試驗(yàn)直接上市，其安全性風(fēng)險(xiǎn)是不 堪設(shè)想的。雜質(zhì)對(duì)比研究研究時(shí)，除雜質(zhì)色譜保留時(shí)間屬性外，及時(shí)采納分析科學(xué)新技術(shù)，多屬性把握其 物質(zhì)一致性非常必要，可以避免結(jié)構(gòu)類似雜質(zhì)僅通過保留時(shí)間確定其物質(zhì)一致性產(chǎn)生的偏差。如采 用LC-MS、LC DAD等手段通過雜質(zhì)色譜行為、分子量、碎片信息、 UV吸收特征等屬性共同把握 雜質(zhì)一致性，以提高對(duì)比研究結(jié)果的準(zhǔn)確性。4、已有國家標(biāo)準(zhǔn)化學(xué)藥物雜

21、質(zhì)檢查方法學(xué)研究的思路仿制藥的雜質(zhì)研究是求證與上市產(chǎn)品物質(zhì)基礎(chǔ)是否一致”的過程，可基于雜質(zhì)對(duì)比研究、文獻(xiàn)資料、安全性研究資料確定雜質(zhì)限度。通過對(duì)比研究，如果產(chǎn)品中的雜質(zhì)種類與上市產(chǎn)品相同，含 量不高于上市產(chǎn)品，一般可橋接上市產(chǎn)品的安全性，對(duì)于新出現(xiàn)雜質(zhì)或超量雜質(zhì)，需參照創(chuàng)新藥研發(fā)思路。對(duì)于原料藥的有關(guān)物質(zhì)檢查，重點(diǎn)通過采用合成中間體、粗品等考察方法的專屬性；對(duì)于制劑 的有關(guān)物質(zhì)檢查，重點(diǎn)通過破壞試驗(yàn)等考察方法的專屬性。已有標(biāo)準(zhǔn)中有有關(guān)物質(zhì)檢查項(xiàng)的仿制藥物雜質(zhì)檢查此時(shí)的原料藥雜質(zhì)研究如采用已有標(biāo)準(zhǔn)中方法，方法專屬性和靈敏度驗(yàn)證的主要對(duì)象應(yīng)藥物粗品中雜質(zhì)和藥物制備過程中的中間體，尤其是 后期制備中

22、間體，而非原料降解物。之所以不對(duì)原料降解物作更多關(guān)注，是基于藥物結(jié)構(gòu)一致，其 降解物亦應(yīng)一致的推斷；而已有標(biāo)準(zhǔn)中檢查方法對(duì)（相同）降解物檢測(cè)的可行性是已經(jīng)驗(yàn)證過的。仿制的制劑雜質(zhì)研究主要關(guān)注點(diǎn)則是已有方法對(duì)制劑中主藥（在適宜條件下）降解物的檢測(cè)專 屬性和靈敏度是否符合要求。這是因?yàn)椋海?）原料藥中雜質(zhì)及其制備中間體已經(jīng)得到檢控。（2） 因不同制劑的處方、制備工藝不同，導(dǎo)致主藥存在的環(huán)境不同；在酸、堿、氧化、熱、光照等條件 的 催化下，主藥產(chǎn)生的降解物可能會(huì)不同。（3）不同的輔料對(duì)主藥降解物檢測(cè)的干擾性不同。因 此，驗(yàn)證已有方法是否仍適用于新制劑中的雜質(zhì)檢測(cè)很有必要。四、工作中存在的不足和問題（

23、結(jié)合實(shí)際舉例說明）1、處方工藝研究（1）處方輔料的種類、用量等缺乏試驗(yàn)依據(jù)或文獻(xiàn)資料的支持；（2）處方、工藝開發(fā)可能存在不全面、不完整的情況（2）工藝關(guān)鍵步驟、工藝關(guān)鍵參數(shù)未確定或確定時(shí)缺乏依據(jù)；（3）包材選擇缺乏試驗(yàn)支持依據(jù)或依據(jù)不充分；（4）從小試到中試，可能只是處方比例的簡(jiǎn)單擴(kuò)大，而未進(jìn)行相應(yīng)工藝過程、工藝參數(shù)的考察， 未體現(xiàn)處方工藝開發(fā)不同階段的變化及支持依據(jù)（5）處方工藝研究中，從小試到中試放大以及處方轉(zhuǎn)移中，應(yīng)做到較好的銜接和研究，申報(bào)時(shí) 應(yīng)提供工藝驗(yàn)證方案、驗(yàn)證報(bào)告或工藝驗(yàn)證方案、批生產(chǎn)記錄空白頁。2、質(zhì)量研究（1）各研究項(xiàng)目可能存在不完整、不完善的情況， 化學(xué)鑒別，缺少檢測(cè)限（

24、通過減少供試品取樣量驗(yàn)證驗(yàn)證方法檢測(cè)限，在檢測(cè)限應(yīng)出現(xiàn)陽性 反應(yīng)）和耐用性（通過改變?cè)囈旱臐舛取⒂昧?，溶液的酸堿度，加熱溫度及時(shí)間等條件驗(yàn)證方法的 耐用性，要求在變動(dòng)范圍內(nèi)均出現(xiàn)陽性反應(yīng)）； 雜質(zhì)研究是評(píng)審關(guān)注的重點(diǎn)，雜質(zhì)檢查雜質(zhì)譜研究不夠；原料的雜質(zhì)檢查的專屬性可同過測(cè) 定原料、原料+雜質(zhì)（雜質(zhì)已知時(shí)）、原料的合成粗品，原料的強(qiáng)制破壞（高溫、強(qiáng)酸、強(qiáng)堿、氧化 降解產(chǎn)物）試驗(yàn)，驗(yàn)證方法的專屬性，要求在所選用的色譜條件下均能夠獲得良好的分離。雜質(zhì)檢測(cè)方法的建立基于方法學(xué)研究，主要包括專屬性試驗(yàn)、檢測(cè)限試驗(yàn)、溶液穩(wěn)定性試驗(yàn)等內(nèi)容，如果定量檢測(cè)雜質(zhì)還需進(jìn)行線性、回收率等試驗(yàn)，從不同的角度、層面驗(yàn)證分

25、析方法的可行， 從而保證藥品中的雜質(zhì)能夠有效地檢測(cè)。以HPLC法分析降解產(chǎn)物為例，說明在進(jìn)行破壞性試驗(yàn)時(shí)的關(guān)注點(diǎn)和存在的問題在進(jìn)行破壞性試驗(yàn)時(shí)的關(guān)注點(diǎn)和存在的問題（關(guān)注的問題）I在選定的破壞條件下，藥物應(yīng)有一定量的降解雖然不是每一種破壞性條件都使藥物產(chǎn)生降解產(chǎn)物，但一般情況下，很少有一種化合物對(duì)每一 種破壞性試驗(yàn)條件都穩(wěn)定，因此，可以通過試驗(yàn)，選擇合適的條件，如提高酸、堿、氧化的濃度或 者通過加熱等，使藥物降解。對(duì)于采用HPLC法測(cè)定降解產(chǎn)物時(shí)，以主成分計(jì)算，一般降解 10%左右。應(yīng)采用有效的方法對(duì) 降解產(chǎn)物進(jìn)行檢測(cè)，關(guān)注測(cè)定的回收量，通常應(yīng)達(dá)到90%左右，證明檢測(cè)方法的有效性。對(duì)于破壞性試驗(yàn)

26、時(shí)降解量較大的降解產(chǎn)物，建議結(jié)合穩(wěn)定性研究中加速試驗(yàn)和長期試驗(yàn)的具體雜質(zhì)數(shù)據(jù)，參考ICH對(duì)新原料藥中雜質(zhì)的規(guī)定（每日服用最大劑量不超過2克時(shí)，鑒定閾值為0.10%; 每日服用最大劑量超過2克時(shí)，鑒定閾值為0.05%。），必要時(shí)進(jìn)行定性分析，并作為已知雜質(zhì)， 根據(jù)安全性數(shù)據(jù)，采用已知雜質(zhì)對(duì)照，確定合理的限度，訂入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。不能采用已知雜質(zhì)進(jìn)行對(duì) 照時(shí)，可通過測(cè)定降解產(chǎn)物、主成分在測(cè)定波長處的吸收系數(shù)，分析兩者的差異。若兩者吸收系數(shù) 相差較大時(shí)，建議采用響應(yīng)因子校正后進(jìn)行有效控制；如果兩者吸收系數(shù)相差較小，建議采用自身 對(duì)照法或峰面積歸一化法進(jìn)行有效控制。藥物進(jìn)行破壞性試驗(yàn)時(shí)通常降解為小分子物質(zhì)，

27、但也有發(fā)生聚合，形成聚合物，如B-內(nèi)酰胺類抗菌藥物，在高溫或高濕時(shí)有可能產(chǎn)生聚合物，故應(yīng)采取有效方法進(jìn)行檢測(cè)。在這方面存在的主要問題是：主藥完全降解，無法對(duì)降解產(chǎn)物進(jìn)行有效檢測(cè)；由于選擇的 降解條件強(qiáng)度不夠，使藥物未能降解，而誤認(rèn)為藥物穩(wěn)定；不能選擇合適測(cè)定方法，測(cè)定降解產(chǎn) 物，使主成分降解后測(cè)定的回收量偏低；未考慮破壞性試驗(yàn)時(shí)產(chǎn)生的聚合物；選擇的色譜流動(dòng) 相不合適，在圖譜中有干擾峰。n 分離度與峰純度分析破壞性試驗(yàn)產(chǎn)生的降解產(chǎn)物的個(gè)數(shù)比較多，采用HPLC法測(cè)定時(shí)，需考慮主成分與降解產(chǎn)物之間、降解產(chǎn)物相互之間的分離度，保證降解產(chǎn)物峰與主峰、降解產(chǎn)物峰之間有良好的分離度。另外， 對(duì)于原料藥，分離

28、度符合要求也應(yīng)考慮到主藥與起始原料、各合成中間體是否有良好的分離度；對(duì) 于制劑，應(yīng)注意輔料、輔料降解產(chǎn)物的干擾。色譜條件的確定通常以最難分離的兩個(gè)降解產(chǎn)物或降 解產(chǎn)物與主成分之間的分離度符合要求作為依據(jù)之一。鑒于降解產(chǎn)物檢測(cè)時(shí)對(duì)分離度要求高，故推 薦色譜分析時(shí)采用梯度洗脫，以有效分離降解產(chǎn)物。與分離度密切相關(guān)的是峰純度分析。檢測(cè)峰純度通常采用二級(jí)管陣列檢測(cè)器或者液質(zhì)連用技術(shù) 分析測(cè)定各色譜峰的純度，說明在主峰中、各降解產(chǎn)物峰中有沒有包含其它峰 。簡(jiǎn)單地通過觀察峰 形判斷峰的純度沒有說服力。對(duì)于創(chuàng)新藥物的破壞性試驗(yàn)來說，峰純度分析非常重要，一是可以了 解降解產(chǎn)物的特性；二是可以有效地檢出和控制雜

29、質(zhì)。存在的主要問題是：主峰上出現(xiàn)明顯的降 解產(chǎn)物峰，測(cè)定方法不可行；未對(duì)峰純度進(jìn)行有效分析，這是一種常見現(xiàn)象，在此情況下無法判 斷主峰中是否包含著降解產(chǎn)物峰；對(duì)于制劑，未考慮輔料降解對(duì)測(cè)定結(jié)果的干擾。川檢測(cè)靈敏度的考慮對(duì)破壞性試驗(yàn)產(chǎn)生的降解產(chǎn)物，通常考慮采取改變測(cè)定波長，來分析和檢測(cè)降解產(chǎn)物峰個(gè)數(shù)和 含量，確定合理的檢測(cè)條件和方法。這也是測(cè)定波長確定的重要依據(jù)之一。必要時(shí)可采用不同機(jī)理 的色譜系統(tǒng)檢測(cè)降解產(chǎn)物。原則上講，所選擇的雜質(zhì)檢測(cè)方法應(yīng)能測(cè)定破壞性試驗(yàn)中藥物的每個(gè)降 解產(chǎn)物（而且也考慮到起始原料、每個(gè)合成中間體的檢出），從而達(dá)到對(duì)降解產(chǎn)物的控制，同時(shí)只 有這樣，才能保證有合適的回收量。

30、目前存在的主要問題是 僅提供主成分的檢測(cè)限，以主成分的檢 測(cè)限作為測(cè)定波長確定的依據(jù)，而忽視對(duì)部分降解產(chǎn)物（包括起始原料和中間體）的檢出，最終體現(xiàn)在降解的回收量達(dá)不到一定的要求，僅有藥物降解，沒有降解產(chǎn)物檢出。 未進(jìn)行中間精密度考察 有些項(xiàng)目未進(jìn)行耐用性試驗(yàn)或考察不完整 ，如溶出度（可考察溶出液的穩(wěn)定性，溶出液在一 定時(shí)間內(nèi)穩(wěn)定，否則應(yīng)說明完成測(cè)定的時(shí)間）；滴定方法含測(cè)（照擬定方法測(cè)定?？赏ㄟ^改變?nèi)軇?指示劑用量和樣品溶解后放置不同時(shí)間測(cè)定，驗(yàn)證方法的耐用性）（2）中間體的質(zhì)量控制不夠重視（3） 標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)研究自制對(duì)照品應(yīng)提供相關(guān)信息（4）參比制劑（或?qū)φ账幤罚┻x擇（原研產(chǎn)品）2009年8月1

31、0日發(fā)布的 新法規(guī)下化藥仿制藥研究和評(píng)價(jià)中的關(guān)鍵問題 ”研討班問題解答目前的仿制藥要求與原研產(chǎn)品一致，那么原研產(chǎn)品怎么確定？答：在本次研討班中所定義的原研產(chǎn)品，是指全球基于系統(tǒng)開發(fā)研究結(jié)果的支持而最早上市的廠家所生產(chǎn)的產(chǎn)品，可以是進(jìn)口藥，也可以是該廠在國內(nèi)本地化生產(chǎn)的產(chǎn)品。本次會(huì)議將原研產(chǎn)品定義為全球原研，是否還是原來的意思，值得關(guān)注。（5）溶出曲線評(píng)價(jià)試驗(yàn)用樣品量的規(guī)定“體外溶出行為是口服固體制劑最關(guān)鍵的研發(fā)點(diǎn)”藥審中心電子刊物及口服固體制劑溶出度試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則（征求意見）中均規(guī)定為12個(gè)劑量單位，現(xiàn)階段我們用的是6個(gè)劑量單位（參照的時(shí)國內(nèi)文獻(xiàn)），今后怎么做？3、穩(wěn)定性研究缺乏對(duì)數(shù)據(jù)歸類總

32、結(jié)、分析、結(jié)果判斷，如雜質(zhì)、含量等五、現(xiàn)階段需要解決的問題轉(zhuǎn)變研發(fā)理念，提升研發(fā)水平認(rèn)真解讀CTD格式對(duì)各項(xiàng)工作提出的具體要求， 深刻理解其各項(xiàng)內(nèi)涵，領(lǐng)會(huì)CTD申報(bào)的精髓， 以CTD的具體要求指導(dǎo)我們的工作，提升我們研發(fā)的水平。相關(guān)原則的起草、征求意見、頒布為我們的工作提供了更多參考依據(jù)和指導(dǎo)，多關(guān)注國家頒布 的相關(guān)指導(dǎo)原則。相關(guān)指導(dǎo)原則的修訂及增訂：如藥物與包材相容性指導(dǎo)原則化藥注射劑與塑料包材 2012.6定稿；化藥注射劑與玻璃包材2012.12形成初稿?？诜腆w制劑溶出度、釋放度 2012.12完成；工藝驗(yàn)證和評(píng)價(jià)指導(dǎo)原則 2012.12形成初稿六、CTD共性問題及解答的學(xué)習(xí)CTD第一期

33、研討班共性問題匯總及解答（發(fā)布日期20110613）1、目前提交的CTD格式資料是否只是相當(dāng)于原來藥學(xué)部分的 7-15號(hào)資料，其余部分是否仍按 原格式撰寫？其電子提交是否按原路徑？藥學(xué)部分是否還單獨(dú)撰寫7號(hào)資料？ CTD格式是否須提交 紙質(zhì)資料？如需要，能否分冊(cè)撰寫裝訂？有無分冊(cè)的原則?回答：是的，目前僅藥學(xué)部分研究資料可按照 CTD格式撰寫提交，其余部分包括藥品注冊(cè)管 理辦法附件二規(guī)定的綜述資料、藥理毒理研究資料和臨床試驗(yàn)資料仍按照原格式撰寫提交。CTD格式藥學(xué)部分相當(dāng)于藥品注冊(cè)管理辦法附件二規(guī)定的藥學(xué)研究資料的7-15號(hào)資料。采用CTD格式申報(bào)，藥學(xué)部分資料應(yīng)按照國家食品藥品監(jiān)督管理局20

34、10年9月25日發(fā)布的 關(guān)于按CTD格式撰寫化學(xué)藥品注冊(cè)申報(bào)資料有關(guān)事項(xiàng)的通知 ”（國食藥監(jiān)注2010387號(hào)）附件要求撰寫， 不需要單獨(dú)撰寫藥品注冊(cè)管理辦法附件二規(guī)定的7號(hào)資料，但需要注意按要求提交“CTD格式申 報(bào)主要研究信息匯總表”。CTD格式申報(bào)資料以及主要研究信息匯總表均須提交紙質(zhì)資料，可以視情況分冊(cè)裝訂。如需分 冊(cè)，注意在申報(bào)資料封面上注明 第冊(cè)，共 冊(cè)”。建議同一模塊項(xiàng)下內(nèi)容不要分冊(cè)裝訂。主要研究信息匯總表需要電子提交，電子版內(nèi)容應(yīng)與紙質(zhì)文件保持完全一致，目前的提交途徑與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、說明書、包裝標(biāo)簽和生產(chǎn)工藝的提交途徑相同。2、 如果在申報(bào)臨床階段提交 CTD格式資料是否接受？按注

35、冊(cè)分類 3準(zhǔn)備申報(bào)資料的進(jìn)口藥原 有資料是CTD格式的，不會(huì)要求IND階段（新藥臨床試驗(yàn)申請(qǐng)）提交附件2格式的，NDA階段（新 藥生產(chǎn)上市申請(qǐng)）提交CTD格式的吧？回答：無論進(jìn)口申請(qǐng)還是國內(nèi)申請(qǐng)，現(xiàn)階段申請(qǐng)人可自主選擇申報(bào)資料的提交格式，在申報(bào)臨 床階段提交CTD格式資料可以接受。需要強(qiáng)調(diào)的是，無論選用CTD格式還是藥品注冊(cè)管理辦法附件二格式，需要提交的研究數(shù) 據(jù)和信息要求是一致的，審評(píng)中掌握的尺度和標(biāo)準(zhǔn)也是一致的。3、3，4，5類申報(bào)生產(chǎn)時(shí)是否還要按照 CTD格式重新整理并提交完整的藥學(xué)研究資料？回答：無論注冊(cè)分類、申報(bào)階段如何，申請(qǐng)人如選用 CTD格式，則應(yīng)該按照CTD格式要求整 理并提交

36、完整的藥學(xué)研究資料。4、申報(bào)資料所附圖譜是集中放在一起，還是按各部分分別附？回答：建議圖譜分別附在各部分資料后面，以方便審閱。5、CTD格式資料是否需要分為公開和保密部分？回答：CTD是一種格式文件，用于指導(dǎo)申報(bào)資料的撰寫和提交。目前申報(bào)資料僅供監(jiān)管機(jī)構(gòu)使用，不區(qū)分公開和保密部分。對(duì)于公開和保密部分的區(qū)分和管理將由另外的管理制度例如原輔料備案制度（DMF）界定。6、CTD格式資料須提交電子版，圖譜的電子版是否也需提交？回答：現(xiàn)階段只要求提供主要研究信息匯總表的電子版，申報(bào)資料正文及圖譜的電子版暫時(shí)無需提交。7、CTD格式要求不能改變項(xiàng)目的編號(hào)，但是在相應(yīng)的試驗(yàn)過程中可能會(huì)涉及到不同的內(nèi)容， 能

37、否在相應(yīng)的項(xiàng)目編號(hào)下再進(jìn)行二級(jí)編號(hào)？回答：對(duì)于 化學(xué)藥品CTD格式申報(bào)資料撰寫要求”包括“CTD格式申報(bào)主要研究信息匯總表（國食藥監(jiān)注2010387號(hào)附件）中規(guī)定的各個(gè)模塊， 其編號(hào)和順序不能改變。在各個(gè)模塊項(xiàng)下填寫研究數(shù)據(jù)時(shí)，申請(qǐng)人為清晰地呈現(xiàn)研究結(jié)果可根據(jù)情況自行在現(xiàn)有編號(hào)下 再進(jìn)行二級(jí)編號(hào)，需要注意編號(hào)一定要清晰，同時(shí)在目錄中進(jìn)行明確標(biāo)引，以方便查閱。&對(duì)于進(jìn)口產(chǎn)品，如只申請(qǐng)制劑進(jìn)口，那么對(duì)于原料藥和制劑的申報(bào)要求是否有不同？回答：對(duì)于進(jìn)口產(chǎn)品，盡管只申請(qǐng)制劑進(jìn)口，從監(jiān)管的需要出發(fā)，不僅需提供制劑的研究資料， 尚需提供原料藥的研究資料，可分別按照 CTD文件中的原料藥和制劑部分要

38、求整理提交。需要注意的是，原料藥申報(bào)資料應(yīng)包括 公開部分和保密部分在內(nèi)的完整信息。對(duì)于制劑申請(qǐng)人 提交原料藥保密部分確有困難者，可由原料藥生產(chǎn)廠將相關(guān)資料直接遞交藥品審評(píng)中心。9、 特性鑒定中，對(duì)于小于鑒定限度的雜質(zhì)是否也需要提供詳細(xì)的結(jié)構(gòu)確證資料？不影響終產(chǎn)品 質(zhì)量的起始原料中的雜質(zhì)是否需要確證其結(jié)構(gòu) ？中間體雜質(zhì)是否要確證其結(jié)構(gòu)？回答：通常低于鑒定限度的雜質(zhì)無需提供結(jié)構(gòu)確證研究資料，如為基因毒性雜質(zhì)或潛在基因毒 性雜質(zhì)需明確結(jié)構(gòu)。如果起始原料中的雜質(zhì)未帶入終產(chǎn)品中，不影響終產(chǎn)品的質(zhì)量，一般不需要對(duì) 雜質(zhì)進(jìn)行結(jié)構(gòu)確證。中間體雜質(zhì)如果對(duì)終產(chǎn)品質(zhì)量無影響，一般也不需要確證其結(jié)構(gòu)。10、如果我們?cè)O(shè)

39、計(jì)的合成工藝所得到產(chǎn)品的晶型為制劑所需要的，而且生產(chǎn)工藝能夠穩(wěn)定地得 到該晶型（通過驗(yàn)證確認(rèn)）；那么該產(chǎn)品的其他晶型是否都要研究，或只需列舉其他晶型的指標(biāo)方法 及性質(zhì)？回答：首先應(yīng)明確晶型研究的目的，對(duì)于創(chuàng)新藥，晶型研究的目的是為了篩選性質(zhì)穩(wěn)定、生物利用度相對(duì)較高的晶型；對(duì)于仿制藥，晶型研究的目的是為了獲得與已上市原研廠產(chǎn)品一致的晶型， 或盡管晶型不同，但穩(wěn)定性、生物利用度等與原研廠晶型沒有差別。對(duì)于上述問題，如果是創(chuàng)新藥， 則應(yīng)對(duì)晶型做比較全面的研究；如果是仿制藥，所得到的晶型確為制劑所需要的，商業(yè)化生產(chǎn)時(shí)也 可穩(wěn)定地得到該晶型，并且在原料藥放置和制劑生產(chǎn)及貯存過程中晶型不會(huì)發(fā)生改變，則無需

40、對(duì)其 他晶型做進(jìn)一步的研究。11、工藝開發(fā)及工藝驗(yàn)證中的關(guān)鍵工藝參數(shù)范圍的上下限是否均需要驗(yàn)證？ 一般參數(shù)呢？若必 須驗(yàn)證，可否采取最高點(diǎn)、中間點(diǎn)、最低點(diǎn)驗(yàn)證的要求？回答：對(duì)于關(guān)鍵工藝參數(shù)的范圍，一般是根據(jù)前期研究（小試、中試）的結(jié)果，并根據(jù)大生產(chǎn) 的經(jīng)驗(yàn)制定。如果參數(shù)范圍的邊界挑戰(zhàn)性試驗(yàn)在前期研究階段已經(jīng)完成，在工藝驗(yàn)證時(shí)一般不再進(jìn) 行最高點(diǎn)和最低點(diǎn)的挑戰(zhàn)性研究。對(duì)于一般工藝參數(shù)，如果經(jīng)過研究證明參數(shù)的變化與生產(chǎn)規(guī)模無 關(guān)，則在放大生產(chǎn)時(shí)可直接放大。12、 某緩釋膠囊填充的緩釋微丸采用將藥物層包裹在空白丸芯外，再進(jìn)行密封包衣的生產(chǎn)工藝，藥物層包衣增重有一定范圍，上藥時(shí)收率也無法達(dá)到100%，

41、此時(shí)緩釋膠囊處方如何按 CTD格式書寫？回答：建議CTD格式申報(bào)資料3.2.P.1 （劑型及產(chǎn)品組成）處方部分參照以下方式書寫:按照丸芯部分、藥物包衣層、密封包衣層分別以表格方式列出單位劑量產(chǎn)品的處方組成，列明 各成份在處方中的作用，執(zhí)行的標(biāo)準(zhǔn)。對(duì)于處方中用到但最終需去除的溶劑也應(yīng)列出，并在表格下 方標(biāo)注說明該溶劑在制備過程中去除。對(duì)于藥物層包衣處方，建議以表格方式分別列出藥物、緩釋輔料和其他輔料，按標(biāo)示量的100%（理論量）列出單位劑量產(chǎn)品的藥物量，及相應(yīng)的緩釋輔料和其他輔料的用量。由于生產(chǎn)中藥物包 衣增重有一定范圍，可在CTD格式申報(bào)資料生產(chǎn)工藝部分進(jìn)行說明，同時(shí)說明經(jīng)過放大生產(chǎn)和工藝驗(yàn)證

42、后的上藥收率。對(duì)于密封包衣層采用歐巴代等市售包衣產(chǎn)品進(jìn)行包衣的，表格中應(yīng)列出使用的歐巴代型號(hào)（如 白色歐巴代II 86F18422）,單位劑量產(chǎn)品的歐巴代用量（例如：5.0mg）及其功能（例如：包衣材料）， 并于表格下方注明該型號(hào)歐巴代的組成（例如：白色歐巴代II 86F18422含聚乙烯醇、聚乙二醇、二氧化鈦和滑石粉等）。13、對(duì)于CTD格式申報(bào)資料中的生產(chǎn)規(guī)模批處方，生產(chǎn)規(guī)模是固定的，還是可以書寫為一定批 量范圍？回答：CTD格式申報(bào)資料3.2.P.3.2批處方是以表格的方式列出生產(chǎn)規(guī)模產(chǎn)品的批處方組成，列 明各成份執(zhí)行的標(biāo)準(zhǔn)。3.2.P.3.3（生產(chǎn)工藝和工藝控制）中擬定的大生產(chǎn)規(guī)?！笔?/p>

43、指商業(yè)化生產(chǎn)的最 大規(guī)模，需要在3.2.P.3.2中提供其批處方；對(duì)于其他代表性的商業(yè)化生產(chǎn)規(guī)模（低于商業(yè)化生產(chǎn)的 最大規(guī)模），也可以在3.2.P.3.2中以表格的方式列出批處方。例如對(duì)于普通片劑，注冊(cè)批生產(chǎn)規(guī)模為 10萬片，擬定商業(yè)化生產(chǎn)的最大規(guī)模為 50萬片，其他代表性的商業(yè)化生產(chǎn)規(guī)模還包括 20萬片，則 可以分別以表格的方式列出50萬片、20萬片的批處方。14、臨床研究批可以是中試放大批嗎？注冊(cè)批可以是中試放大批嗎（采用操作原理一致的生產(chǎn) 設(shè)備）？工藝驗(yàn)證批可以作為穩(wěn)定性試驗(yàn)批嗎？回答：中試放大批是指在中試車間模擬工業(yè)化生產(chǎn)所用的工藝及流程，采用操作原理一致的生 產(chǎn)設(shè)備，且批量至少為工業(yè)

44、化生產(chǎn)規(guī)模的十分之一的條件下所進(jìn)行的放大研究批次，中試放大批可以用作穩(wěn)定性研究和臨床研究。工藝驗(yàn)證批是指為考察工藝的大生產(chǎn)重現(xiàn)性與可行性，在生產(chǎn)線上所進(jìn)行的工藝研究批次，工 藝驗(yàn)證批可以作為穩(wěn)定性試驗(yàn)批。臨床研究（生物等效性研究）批樣品的 生產(chǎn)批量應(yīng)不低于工業(yè)化生產(chǎn)最大規(guī)模的十分之一。由于該批次的生產(chǎn)信息和質(zhì)量信息是評(píng)價(jià)藥品質(zhì)量可控性的重要支持性數(shù)據(jù)，在申報(bào)資料中應(yīng)注意提 供該批次的批生產(chǎn)紀(jì)錄、檢驗(yàn)報(bào)告等。15、對(duì)于過量投料，如果原料藥不是很穩(wěn)定，為保證產(chǎn)品質(zhì)量，在不影響安全性的前提下，是 否允許過量投料？回答：對(duì)于生產(chǎn)中的過量投料需非常慎重，一般應(yīng)首先通過優(yōu)化制劑處方和生產(chǎn)設(shè)備、生產(chǎn)工 藝參

45、數(shù)等方法，避免生產(chǎn)中的過量投料；對(duì)于生產(chǎn)中確需過量投料的，需要提供詳細(xì)的支持性資料，說明過量投料的必要性和合理性，過量投料一般需經(jīng)過重復(fù)批次驗(yàn)證一般而言，不鼓勵(lì)為補(bǔ)償制劑生產(chǎn)及貯存過程中原料藥的降解而進(jìn)行過量投料。如確需過量投 料，需要提供制劑生產(chǎn)及貯存過程中原料藥的 降解途徑和降解產(chǎn)物研究資料以及降解產(chǎn)物的安全性 資料，以論證產(chǎn)品的安全性，同時(shí)說明原料藥多投的量與制劑生產(chǎn)及貯存過程中降解的量是否匹配。16、CTD格式申報(bào)資料中質(zhì)量控制部分主要展現(xiàn)的是對(duì)已確定的分析方法的驗(yàn)證性研究資料， 但在實(shí)際研究過程中往往在確定分析方法之前進(jìn)行了很多前期研究工作，如，色譜系統(tǒng)的選擇、方 法的改進(jìn)等，這些內(nèi)

46、容需要在 CTD格式資料中展現(xiàn)嗎？如需要，將如何展現(xiàn)？回答：實(shí)際上分析方法的建立過程就包含了方法選擇和方法驗(yàn)證工作。方法選擇包括采用何種 分析方法（HPLC、GC、HPCE等），色譜系統(tǒng)的篩選與優(yōu)化，包括采用何種色譜柱，何種流動(dòng)相組 成及比例，洗脫程序，流速，檢測(cè)波長等。另外，在藥品研發(fā)過程中，隨著工藝放大及改進(jìn)也會(huì)對(duì) 分析方法進(jìn)行改進(jìn)等，這些都是方法建立與完善過程中不可避免的。色譜系統(tǒng)篩選與優(yōu)化研究?jī)?nèi)容 應(yīng)呈現(xiàn)在分析方法驗(yàn)證項(xiàng)下，因該模塊體現(xiàn)的是方法選擇與驗(yàn)證的研究?jī)?nèi)容。另，方法改進(jìn)的研究 內(nèi)容也應(yīng)呈現(xiàn)在分析方法驗(yàn)證項(xiàng)下，特別是在藥品研發(fā)過程中存在采用修訂前及修訂后方法的研究 結(jié)果時(shí)，則應(yīng)將

47、方法改進(jìn)的研究?jī)?nèi)容呈現(xiàn)在該方法研究與驗(yàn)證內(nèi)容中，同時(shí)注明哪些數(shù)據(jù)是采用修 訂前方法檢測(cè)的，哪些數(shù)據(jù)是采用修訂后方法檢測(cè)的， 并對(duì)修訂前后方法的檢測(cè)結(jié)果進(jìn)行對(duì)比分析， 以證實(shí)改進(jìn)后的方法更能有效控制產(chǎn)品的質(zhì)量。此部分內(nèi)容也可以考慮以附件方式呈現(xiàn)，例如在制劑申報(bào)資料正文“ 3.2.P.5.盼析方法的驗(yàn)證項(xiàng)下可以列明：1、有關(guān)物質(zhì)檢查方法發(fā)展報(bào)告見附件 1 （注明在資料中的位置）2、有關(guān)物質(zhì)檢查方法驗(yàn)證方案及驗(yàn)證報(bào)告見附件 2 （注明在資料中的位置）3、溶出度檢查方法發(fā)展報(bào)告見附件 3 （注明在資料中的位置）4、溶出度檢查方法驗(yàn)證方案及驗(yàn)證報(bào)告見附件 4 （注明在資料中的位置）在相應(yīng)附件中提供詳細(xì)的數(shù)據(jù)和圖譜。呈現(xiàn)方法可以靈活掌握，注意要便于查閱即可。17、根據(jù)3.2.S.4.4批檢驗(yàn)報(bào)告要求：除提供批檢驗(yàn)報(bào)告外，還需提供各個(gè)批次檢測(cè)結(jié)果的數(shù)據(jù) 匯總，請(qǐng)問還要提供這些數(shù)據(jù)相對(duì)應(yīng)的圖譜嗎？對(duì)這些批次樣品的批產(chǎn)量有何要求？回答：數(shù)據(jù)匯總包含了該藥品研發(fā)過程中不同階段、不同規(guī)模、不同用途（例如驗(yàn)證、穩(wěn)定性、 臨床等）樣品的質(zhì)量信息，有助于了解產(chǎn)品質(zhì)量的整體情況。數(shù)據(jù)匯總不同于批檢驗(yàn)報(bào)告，是各批 次產(chǎn)品重要質(zhì)量指標(biāo)檢測(cè)結(jié)果的匯