流行性感冒的臨床診斷和治療及抗病毒藥物使用

1、 甲型流感病毒根據(jù)其表面血凝素和神經(jīng)氨酸酶的不同分成多個(gè)亞型，目前已發(fā)現(xiàn)的血凝素有16個(gè)亞型(H1H16)，神經(jīng)氨酸酶有9個(gè)亞型(N1N9)，在人類中流行的主要是甲型H1N1和甲型H3N2亞型。 乙型和丙型流感病毒宿主種類有限，較少發(fā)生流感大流行。1流感流行病學(xué)最顯著的特點(diǎn) 突然暴發(fā)、迅速擴(kuò)散，造成不同程度的流行，具有季節(jié)性，發(fā)病率高 全球每年有510的成人和2030的兒童發(fā)生流感， 大部分流感患者可以自愈，但也可出現(xiàn)肺炎、腦炎或心肌炎等嚴(yán)重并發(fā)癥。 全球每年有300萬(wàn)500萬(wàn)例重癥流感，導(dǎo)致25萬(wàn)一50萬(wàn)患者死亡。2 2003-2008年我國(guó)北方和南方每年由流感引起的超額死亡率分別為18.0

2、/10萬(wàn)和11.3/10萬(wàn)，其中死于呼吸和循環(huán)系統(tǒng)疾病者達(dá)49.2%和46.2%。 2009年全球爆發(fā)新甲型H1N1流感疫情，住院患者中有40%66%影像學(xué)檢查顯示有肺炎，其中有22.9%42.0%可能進(jìn)展為急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)，全部住院患者的病死率為2.7%11.0%。 近年來(lái)，我國(guó)還先后出現(xiàn)了H5N1及H7N9禽流感疫情，截至2015年2月23日，我國(guó)共報(bào)告571例人感染甲型H7N9禽流感確診病例，其中212例(41%死亡。同時(shí)有散發(fā)H10N8、H5N6禽流感病毒感染患者報(bào)道，且多為重癥。3流感病毒的復(fù)制 流感病毒通過(guò)病毒包膜上的血凝素與上皮細(xì)胞上的唾液酸結(jié)合，宿主細(xì)胞包膜上唾液

3、酸與半乳糖的鏈接有2種空間構(gòu)象，即-2,3鏈接和-2,6鏈接. 禽流感病毒結(jié)合的唾液酸主要為-2,3鏈接，人流感病毒主要為-2,6鏈接，在人類-2,6鏈接主要分布在上呼吸道和氣管， -2,3鏈接主要分布在細(xì)支氣管和肺泡，因此禽流感在人群中的傳播能力相對(duì)較弱，但有較強(qiáng)的致病性4 病毒與細(xì)胞膜結(jié)合后，通過(guò)細(xì)胞內(nèi)吞作用進(jìn)入細(xì)胞，在細(xì)胞包涵體的酸性環(huán)境下血凝素發(fā)生構(gòu)象改變，導(dǎo)致病毒包膜與內(nèi)涵體的膜相融合，同時(shí)病毒包膜上的M2蛋白(乙型流感對(duì)應(yīng)的膜蛋白為NB和BM2)作為離子通道促使包涵體中的氫離子進(jìn)入病毒，改變病毒蛋白的相互作用，促進(jìn)病毒核糖核蛋白釋放到宿主細(xì)胞的胞質(zhì)，病毒RNA在宿主細(xì)胞核內(nèi)復(fù)制，病

4、毒蛋白在胞質(zhì)內(nèi)合成、修飾，與病毒RNA結(jié)合包裝，呈成熟的病毒顆粒。病毒顆粒通過(guò)唾液酸與宿主細(xì)胞包膜相連接，在病毒包膜上神經(jīng)氨酸酶的作用下連接鍵斷裂，病毒釋放5抗流感藥物分類及作用機(jī)制 神經(jīng)氨酸酶抑制劑(NAI) 通過(guò)抑制病毒包膜上的神經(jīng)氨酸酶，阻斷病毒顆粒從感染的宿主細(xì)胞表面脫落，從而阻止病毒在宿主細(xì)胞間的擴(kuò)散。對(duì)甲、乙型流感均有抑制作用。 帕拉米韋、磷酸奧司他韋和扎那米韋61.奧司他韋 奧司他韋是口服神經(jīng)氨酸酶抑制劑，口服給藥后在胃腸道迅速吸收，經(jīng)肝臟和（或）腸壁酯酶迅速轉(zhuǎn)化為活性代謝產(chǎn)物奧司他韋羧酸，34 h 達(dá)到峰濃度，成人清除半衰期約為7.7h。 奧司他韋具有較高的口服生物利用度，至少

5、 75% 經(jīng)首過(guò)代謝轉(zhuǎn)變?yōu)閵W司他韋羧酸，5% 在尿液中以?shī)W司他韋羧酸的形式被重吸收。 奧司他韋可使流感患者的病程縮短 30%，病情嚴(yán)重程度減輕 38%，與未使用抗病毒藥物者相比，使用奧司他韋患者死亡風(fēng)險(xiǎn)降低 19%；若在發(fā)病 48 h 內(nèi)使用，病死率可降低 50%（P =0. 000 1）。 雖然在有限的研究中高劑量（150 mg，2 次 /d）奧司他韋并未顯示出更好的臨床療效，但考慮到免疫低下患者及重癥患者病毒持續(xù)復(fù)制時(shí)間可能更長(zhǎng)、耐藥風(fēng)險(xiǎn)更高，且高劑量與正常劑量相比嚴(yán)重不良反應(yīng)率并無(wú)顯著差異，一些專家仍建議此類患者（同時(shí)腎功能正常）使用高劑量奧司他韋治療。71.奧司他韋 另外，根據(jù)我國(guó)學(xué)者

6、完成的全球最大樣本量（920 例成人和 541 例兒童）新甲型 H1N1 流感病毒性肺炎臨床研究結(jié)果：建議對(duì)體重 4078 kg 患者使用標(biāo)準(zhǔn)劑量奧司他韋（75 mg，2 次 /d）；但對(duì)于體重 79 kg 的患者，使用較高劑量（150 mg，2 次 /d）。 目前對(duì)于重癥或免疫低下患者的抗病毒治療療程尚無(wú)定論，在治療 5d 后病情仍十分嚴(yán)重的患者或核酸檢測(cè)提示病毒持續(xù)復(fù)制者應(yīng)考慮長(zhǎng)療程治療（ 10 d）。 奧司他韋可能會(huì)導(dǎo)致惡心、嘔吐，并增加頭痛、腎臟和精神并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)，而其對(duì)于并發(fā)癥防治和抑制病毒傳播方面的證據(jù)有限。 WHO 新甲型 H1N1 流感藥物治療指南中，對(duì)于初始表現(xiàn)為重癥或病情開始

7、惡化的患者，推薦盡早開始奧司他韋治療。這一建議適用于所有患者，包括妊娠女性和嬰幼兒。82.扎那米韋 扎那米韋無(wú)口服劑型，一般吸入給藥，藥物直接進(jìn)入呼吸道。 扎那米韋可與流感病毒神經(jīng)氨酸酶活性部位緊密結(jié)合，高選擇性地抑制神經(jīng)氨酸酶。 扎那米韋鼻內(nèi)或經(jīng)口吸人給藥后平均有 10% 20% 被吸收，12 h 達(dá)最大血漿濃度，其生物利用度平均為 2%，約 90% 以原型經(jīng)尿液排泄，清除半衰期約為 3 h。 扎那米韋可使成人流感患者癥狀縮短 0.6 d，但不減少肺炎發(fā)生率，在兒童中對(duì)肺炎的作用也不顯著。 在扎那米韋預(yù)防性用藥研究中，受試者癥狀性流感發(fā)生率從 3. 26% 降至 1.27%。 目前無(wú)證據(jù)顯示

8、扎那米韋可減少流感并發(fā)癥的發(fā)生尤其是肺炎，或降低住院率和病死率。 除可能誘發(fā)支氣管痙攣外，扎那米韋在成人和兒童受試者中的耐受性良好。 WHO 指南推薦，在沒有奧司他韋或不能使用奧司他韋時(shí)，重癥或疾病進(jìn)展患者給予扎那米韋吸入治療。93.帕拉米韋 帕拉米韋口服吸收迅速，用藥后 24 h 可達(dá)最大血漿濃度。帕拉米韋以原型藥從腎臟清除，其清除緩慢，半衰期約為 7.7 20.8 h。因此可每日給藥 1 次。 臨床研究表明，對(duì)于季節(jié)性流感，靜注帕拉米韋 300 mg 或 600 mg 的療效均非劣于口服奧司他韋治療，嚴(yán)重不良反應(yīng)率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且帕拉米韋對(duì)兒童及有意識(shí)障礙等嚴(yán)重并發(fā)癥的患者同樣具有良好

9、的療效及安全性。 WHO 新甲型 HINI 流感藥物治療指南推薦，帕拉米韋可作為奧司他韋和扎那米韋的替代選擇。 我國(guó)人感染 H7N9 禽流感診療方案推薦，重癥病例或無(wú)法口服者可用帕拉米韋氯化鈉注射液。 我國(guó)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局（CFDA）批準(zhǔn)帕拉米韋用于治療甲型和乙型流感，并指出其為流感重癥患者、無(wú)法接受吸人或口服神經(jīng)氨酸酶抑制劑的患者和對(duì)其他神經(jīng)氨酸酶抑制劑療效不佳或產(chǎn)生耐藥的患者提供了新的治療選擇。 目前尚無(wú)帕拉米韋預(yù)防性用于流感患者中的文獻(xiàn)報(bào)道。1011 M2離子通道阻滯劑 通過(guò)阻斷流感病毒M2，蛋白的離子通道抑制病毒復(fù)制，這類藥物僅用于治療甲型流感，對(duì)乙型流感無(wú)效。 金剛烷胺和金剛

10、乙胺 由于當(dāng)前的流感病毒對(duì)金剛烷胺和金剛乙胺耐藥，WHO 和美國(guó) CDC 推薦神經(jīng)氨酸酶抑制劑作為流感抗病毒藥物的一線治療。12 阿比朵爾 通過(guò)激活2,5-寡聚腺苷酸合成酶特異性抑制病毒囊膜和宿主細(xì)胞膜的融合，阻止病毒進(jìn)入宿主細(xì)胞，從而阻斷病毒的復(fù)制，另外可以誘生干擾素，通過(guò)調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能，縮短疾病的進(jìn)程 利巴韋林 對(duì)RNA和DNA病毒均有一定的抑制作用，體外實(shí)驗(yàn)顯示其具有抗流感病毒作用，但由于利巴韋林的嚴(yán)重不良反應(yīng)13診斷與治療原則 在任何時(shí)期 出現(xiàn)發(fā)熱伴咳嗽和（或）咽痛等急性呼吸道癥狀，并且可以追蹤到與流感相關(guān)的流行病學(xué)史者（如患者發(fā)病前 7d 內(nèi)曾到有流感暴發(fā)的單位或社區(qū)、與流感可疑病

11、例共同生活或有密切接觸、從流感流行的國(guó)家或地區(qū)旅行歸來(lái)等）需要考慮流感。14診斷與治療原則 在流感流行時(shí)期 出現(xiàn)下列情況之一，需要考慮是否為流感： 1. 發(fā)熱伴咳嗽和(或)咽痛等急性呼吸道癥狀 2. 發(fā)熱伴原有慢性肺部疾病急性加重 3. 嬰幼兒和兒童發(fā)熱，未伴其他癥狀和體征 4. 老年人新發(fā)生呼吸道癥狀或原有呼吸道癥狀加重，伴或不伴發(fā)熱 5. 重病患者出現(xiàn)發(fā)熱或低體溫。15重癥流感的危險(xiǎn)因素： (1)嬰幼兒，尤其是2歲以下的兒童。 (2)老年人(65歲)。 (3)孕婦，以及分娩2周內(nèi)的產(chǎn)婦。 (4)具旮慢性肺部疾病患者，如支氣管哮喘、慢性阻塞性肺疾病。 (5)具有慢性心臟疾病患者，如充血性心力

12、衰竭 (6)具有慢性代謝陛疾病患者，如糖尿病。16重癥流感的危險(xiǎn)因素： (7)具有慢性腎臟疾病、慢性肝臟疾病、某些神經(jīng)系統(tǒng)疾病(包括神經(jīng)肌肉疾病、癲癇、認(rèn)知障礙等，但不包括自閉癥)。 (8)有血紅蛋白病，如鐮狀細(xì)胞性貧血。 (9)免疫功能受損者，如長(zhǎng)期使用免疫抑制劑、HIV感染、惡性腫瘤。 (10)服用阿司匹林的兒童。17臨床表現(xiàn): 以下 1 種或 1 種以上的病原學(xué)檢測(cè)結(jié)果呈陽(yáng)性者，可以確診為流感： 1. 流感病毒核酸檢測(cè)陽(yáng)性(可采用逆轉(zhuǎn)錄 PCR 和實(shí)時(shí)熒光定量逆轉(zhuǎn)錄 PCR 法) 2. 流感病毒快速抗原檢測(cè)陽(yáng)性(可采用免疫熒光法和膠體金法)，需結(jié)合流行病學(xué)史作綜合判斷 3. 流感病毒分離

13、培養(yǎng)陽(yáng)性 4. 急性期和恢復(fù)期雙份血清的流感病毒特異性 IgG 抗體水平升高 4 倍或 4 倍以上。18 流感患者一旦發(fā)病，應(yīng)盡快開始進(jìn)行抗病毒治療，理想情況是癥狀出現(xiàn) 48 h 內(nèi)開始。 早診斷、早治療是提高流感治愈率、降低病死率的關(guān)鍵。越早啟動(dòng)抗病毒治療的臨床獲益越大，但對(duì)于發(fā)病已超過(guò) 48 h 的患者，觀察性研究仍支持啟動(dòng)抗病毒治療。 推薦的抗病毒治療療程為 5d，治療 5d 后患者病情仍很嚴(yán)重或有病毒復(fù)制依據(jù)的患者，應(yīng)考慮延長(zhǎng)療程。19流感抗病毒治療 1. 成人流感患者的抗病毒治療： 實(shí)驗(yàn)室病原學(xué)確診或高度懷疑流感，且有發(fā)生并發(fā)癥高危因素的患者，不論基礎(chǔ)疾病、流感疫苗免疫狀態(tài)以及流感病

14、情嚴(yán)重程度，應(yīng)當(dāng)在發(fā)病48h內(nèi)給予抗病毒藥物治療；需要住院的流感患者若發(fā)病48h后標(biāo)本（咽拭子及痰）流感病毒檢測(cè)陽(yáng)性，亦推薦應(yīng)用抗病毒藥物治療202.嬰幼兒流感患者的抗病毒治療 2 歲以下兒童是發(fā)生流感并發(fā)癥的高危人群，并發(fā)喉炎、氣管炎、支氣管炎、毛細(xì)支氣管炎、肺炎及胃腸道癥狀較成人常見，確診或疑似流感時(shí)應(yīng)盡早開始抗病毒治療。 兒童用藥劑量與成人不同，但療程相同。美國(guó)疾病預(yù)防與控制中心(CDC)推薦所有嬰幼兒及兒童患者口服奧司他韋治療，1 歲患者奧司他韋推薦口服治療劑量為 3 mg/kg,2 次 /d。212.嬰幼兒流感患者的抗病毒治療 早產(chǎn)兒由于腎功能不成熟，對(duì)口服奧司他韋的清除較慢，對(duì)足月

15、兒推薦的劑量在早產(chǎn)兒中可能導(dǎo)致藥物濃度過(guò)高。根據(jù)美國(guó)國(guó)家過(guò)敏和傳染病研究所抗病毒研究協(xié)作組有限的研究數(shù)據(jù)，矯正胎齡 40 周的嬰兒奧司他韋的治療劑量分別為1.0 mg/kg，2 次 /d、1.5 mg/kg，2 次 /d和3.0 mg/kg，2 次 /d。223. 老年流感患者的抗病毒治療： 老年流感患者是發(fā)生流感并發(fā)癥的高危人群。 老年患者常患有呼吸系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)等基礎(chǔ)疾病，因此患者病情多較重且進(jìn)展快，肺炎發(fā)生率高于青壯年，其他系統(tǒng)常見損傷包括流感病毒性心肌炎導(dǎo)致的心電圖異常、心功能衰竭、急性心肌梗死，也可并發(fā)腦炎以及血糖控制不佳等。 老年人確診或疑似流感時(shí)應(yīng)盡早開始抗病毒治療。234.

16、妊娠或產(chǎn)后 2 周內(nèi)流感患者的抗病毒治療 妊娠或產(chǎn)后 2 周內(nèi)的女性患者是發(fā)生流感并發(fā)癥的高危人群， 中晚期妊娠女性感染流感病毒后除發(fā)熱、咳嗽等表現(xiàn)外，易發(fā)生肺炎，迅速出現(xiàn)呼吸困難、低氧血癥甚至 ARDS，可導(dǎo)致流產(chǎn)、早產(chǎn)、胎兒窘迫及胎死宮內(nèi)。 妊娠女性發(fā)病 2d 內(nèi)未行抗病毒治療者病死率明顯增加；反之，妊娠期接受奧司他韋或扎那米韋治療并沒有導(dǎo)致不良妊娠轉(zhuǎn)歸（先天性畸形、早產(chǎn)和低出生體重）的證據(jù)。 因此，妊娠或產(chǎn)后 2 周內(nèi)女性確診或疑似流感時(shí)應(yīng)盡早開始抗病毒治療，推薦的抗病毒治療劑量與成人相同。245. 重癥流感患者的抗病毒治療： 對(duì)于重癥患者、有并發(fā)癥或疾病發(fā)生進(jìn)展的患者、流感并發(fā)癥高危患

17、者、住院患者，在流感癥狀出現(xiàn) 48 h 內(nèi)啟動(dòng)抗病毒治療獲益最大，但在癥狀發(fā)生 48 h 后進(jìn)行抗病毒治療仍可獲益。 重癥或并發(fā)其他疾病的住院患者，推薦口服奧司他韋或靜脈帕拉米韋治療； 吸入扎那米韋由于缺乏在重癥流感患者中應(yīng)用的數(shù)據(jù)而不被推薦。 一些專家推薦免疫低下患者和重癥住院患者可使用大劑量奧司他韋（成人腎功能正常者:150 mg，2 次 /d）。25抗病毒藥物在流感預(yù)防中的應(yīng)用 抗病毒藥物是接種疫苗預(yù)防流感的有效輔助措施，其預(yù)防流感的有效率為 70% 90%，但不能代替疫苗。 為了減少抗病毒藥物耐藥病毒株的出現(xiàn)，不推薦大范圍或常規(guī)應(yīng)用抗病毒藥物預(yù)防流感，不鼓勵(lì)由于社區(qū)、學(xué)校、度假營(yíng)或其他

18、場(chǎng)合的潛在暴露而對(duì)健康兒童或成人使用抗病毒藥物進(jìn)行預(yù)防。 26流感病毒的復(fù)制 流感病毒通過(guò)病毒包膜上的血凝素與上皮細(xì)胞上的唾液酸結(jié)合，宿主細(xì)胞包膜上唾液酸與半乳糖的鏈接有2種空間構(gòu)象，即-2,3鏈接和-2,6鏈接. 禽流感病毒結(jié)合的唾液酸主要為-2,3鏈接，人流感病毒主要為-2,6鏈接，在人類-2,6鏈接主要分布在上呼吸道和氣管， -2,3鏈接主要分布在細(xì)支氣管和肺泡，因此禽流感在人群中的傳播能力相對(duì)較弱，但有較強(qiáng)的致病性27 病毒與細(xì)胞膜結(jié)合后，通過(guò)細(xì)胞內(nèi)吞作用進(jìn)入細(xì)胞，在細(xì)胞包涵體的酸性環(huán)境下血凝素發(fā)生構(gòu)象改變，導(dǎo)致病毒包膜與內(nèi)涵體的膜相融合，同時(shí)病毒包膜上的M2蛋白(乙型流感對(duì)應(yīng)的膜蛋白為NB和BM2)作為離子通道促使包涵體中的氫離子進(jìn)入病毒，改變病毒蛋白的相互作用，促進(jìn)病毒核糖核蛋白釋放到宿主細(xì)胞的胞質(zhì)，病毒RNA在宿主細(xì)胞核內(nèi)復(fù)制，病毒蛋白在胞質(zhì)內(nèi)合成、修飾，與病毒RNA結(jié)合包裝，呈成熟的病毒顆粒。病毒顆粒通過(guò)唾液酸與宿主細(xì)胞包膜相連接，在病毒包膜上神經(jīng)氨酸酶的作用下連接鍵斷裂，病毒釋放281.奧司他韋 另外，根據(jù)我國(guó)學(xué)者完成的全球最大樣本量（920 例成人和 541 例兒童）新甲型 H1N1 流感病毒性肺炎臨床研究結(jié)果：建議對(duì)體重 4078 kg 患者使用標(biāo)準(zhǔn)劑量奧司他韋（75 mg，2 次 /d）；但對(duì)于體重 79 kg 的患者，使用較高劑量（150