胃癌的病理學(xué)及分子學(xué)發(fā)病機(jī)制

1、胃癌的病理學(xué)及分子學(xué)發(fā)病機(jī)制AuthorPelayo Correa, MDSection EditorRichard M Goldberg, MDDeputy EditorDiane MF Savarese, MD翻譯李達(dá), 副主任醫(yī)師Disclosures: Pelayo Correa, MD Nothing to disclose. Richard M Goldberg, MD Grant/Research/Clinical Trial Support: Sanofi Colon cancer (Afibercept); Bayer Colon ca

2、ncer (Regorafinib); Medimmune Colon cancer (Experimental agent); Merck Colon cancer (PD-1 inhibitor MK-3475); Kanghong Colon cancer (Experimental drug); Biothera Colon cancer (Data Safety Monitoring Committee Chair for a phase III trial); Baxter Colon cancer (Experimental drug); Taiho Colon cancer (

3、Experimental drug); Lilly Colon cancer (Ramicurimab). Diane MF Savarese, MD Nothing to disclose.公開性原則: 李達(dá), 副主任醫(yī)師 沒有透露。編輯組會(huì)認(rèn)真審核作者的聲明。之間的利益沖突將會(huì)通過編輯組對(duì)文章以及參考文獻(xiàn)的多級(jí)審評(píng)來解決。 所有的作者都必須提供與文章相關(guān)的文獻(xiàn)，文章以及文獻(xiàn)須嚴(yán)格依循UpToDate 的相關(guān)的標(biāo)準(zhǔn)。利益矛盾的解決方案我們的所有專題都會(huì)依據(jù)新發(fā)表的證據(jù)和同行評(píng)議過程而更新。文獻(xiàn)評(píng)審有效期至： 2015-12 . |&

4、#160;專題最后更新日期： 2014-11-03.There is a newer version of this topic available in English.該主題有一個(gè)新的 英文版本。引言  在少數(shù)幾種以感染性因子為重要病因的惡性腫瘤中，胃腺癌是其中之一1：1994年，主要基于流行病學(xué)證據(jù)，世界衛(wèi)生組織(World Health Organization, WHO)下屬的國(guó)際癌癥研究機(jī)構(gòu)(International Agency for Research on Cancer, IARC)將幽門螺桿菌(helicobacter p

5、ylori, H.pylori)感染確認(rèn)為胃腺癌的一種主要病因2。如果不進(jìn)行治療，幽門螺桿菌感染將導(dǎo)致終生的慢性活動(dòng)性胃炎，而這是發(fā)生腸型和彌漫型胃腺癌的一個(gè)危險(xiǎn)因素3。然而，幽門螺桿菌感染相關(guān)的癌前病變是腸型胃癌的一個(gè)特征，而不是彌漫型胃癌的特征。彌漫型胃癌的發(fā)病更可能存在原發(fā)性遺傳學(xué)病因，幽門螺桿菌參與發(fā)病的情況可能僅限于某些散發(fā)病例4。幽門螺桿菌感染的結(jié)局因人而異，只有少數(shù)感染者最終發(fā)展為胃癌(估計(jì)發(fā)病率約為每年每1,0000例感染者中3例)。全球大約有32.5億人感染了幽門螺桿菌，而每年的新發(fā)胃癌病例約為100萬例。目前認(rèn)為，遺傳易感性、外力(主要是環(huán)境因素)，還可能包括細(xì)菌菌株的差異

6、對(duì)幽門螺桿菌致病作用的調(diào)節(jié)，可影響感染向腫瘤性或非腫瘤性疾病的進(jìn)展。 (參見“幽門螺桿菌感染和胃腸道惡性腫瘤的關(guān)系”)全球約有2%-16%的胃腺癌中檢測(cè)到了EB病毒(Epstein-Barr virus, EBV)；其中在近端胃癌及中間部胃癌中EB病毒的檢出率更高5-8。在胃癌中存在幾個(gè)EBV相關(guān)基因(包括EBER-1、EBER2、EBNA1、LMP2A、BARF0和BARF1)的表達(dá)。然而，與幽門螺桿菌不同，這些基因在胃癌發(fā)病機(jī)制中的作用尚未明確。在許多國(guó)家中，胃癌的發(fā)病率已穩(wěn)步下降，呈現(xiàn)出生隊(duì)列模式。然而，近年來這一趨勢(shì)已被打斷，取而代之的是年輕患者逐漸增多的趨勢(shì)9。出現(xiàn)這一現(xiàn)象的原因尚不

7、清楚。 (參見“Epidemiology of gastric cancer”, section on Incidence)腸型vs彌漫型  胃腺癌可分為兩種不同的類型，即腸型(分化良好)與彌漫型(未分化)，兩者在形態(tài)學(xué)表現(xiàn)、流行病學(xué)、發(fā)病機(jī)制及遺傳學(xué)特征等方面均不同10,11。兩者的形態(tài)學(xué)差異歸因于細(xì)胞間黏附分子，其在腸型胃癌中保留完好，而在彌漫型胃癌中存在缺陷。在腸型胃腺癌中，腫瘤細(xì)胞彼此黏附，往往排列成管狀或腺體狀，與發(fā)生于腸道其他部位的腺癌類似(因此被命名為“腸型”)。相反，在彌漫型胃癌中缺乏黏附分子，因此使相互分離的腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)并侵犯鄰近結(jié)構(gòu)，而不形成小管或腺體。

8、上述差異的分子學(xué)基礎(chǔ)現(xiàn)在已經(jīng)明確。E-鈣黏著蛋白(E-cadherin)是一種在建立細(xì)胞間連接及維持上皮組織細(xì)胞排列中的關(guān)鍵性細(xì)胞表面蛋白，其表達(dá)缺失是彌漫型胃癌中的主要致癌事件。編碼E-鈣黏著蛋白的基因CDH1可因生殖系或體細(xì)胞突變、等位基因失衡事件如，雜合性丟失(loss of heterozygosity, LOH)或通過CDH1啟動(dòng)子甲基化異常導(dǎo)致在表觀遺傳學(xué)上基因轉(zhuǎn)錄沉默而發(fā)生雙等位基因失活。 (參見下文彌漫型胃癌)基因表達(dá)研究已經(jīng)確定了兩種分子學(xué)表現(xiàn)不同的胃癌類型：腸型(G-INT)和彌漫型(G-DIF)。這兩種亞型與根據(jù)上述Lauren組織病理學(xué)分型所劃分的經(jīng)典腸型和彌漫型之間存

9、在部分相關(guān)性12。然而，基因組分型與組織病理學(xué)分型之間的一致性只有64%。從預(yù)后分層的角度考慮，基因組分型在區(qū)分這兩種疾病類型方面似乎優(yōu)于組織病理學(xué)分型。Kaplan-Meier生存曲線清楚地表明G-INT的預(yù)后優(yōu)于G-DIF。此外，通過采用分子學(xué)分型，無需再使用“混合型”或“未分型”等術(shù)語來劃分腫瘤的組織學(xué)類型?；蚪M學(xué)變異型對(duì)治療也有一定的指導(dǎo)意義。G-INT型腫瘤細(xì)胞可能對(duì)氟尿嘧啶(5-fluorouracil, 5-FU)和奧沙利鉑更敏感，而G-DIF型細(xì)胞似乎對(duì)順鉑更敏感。與此相反，腸型胃癌的發(fā)病機(jī)理尚未很好明確。然而，腸型胃癌似乎遵循多步驟進(jìn)展的模式，通常始于幽門螺桿菌感染。某些腫

10、瘤存在同時(shí)表現(xiàn)腸型和彌漫型兩種表型的區(qū)域。在這些病例中，CDH1突變與E-鈣黏著蛋白表達(dá)缺失僅見于腫瘤的彌漫型成分，這提示E-鈣黏著蛋白缺失可能是使彌漫型克隆從腸型胃癌中分離出來的遺傳學(xué)基礎(chǔ)13。以下章節(jié)將介紹腸型和彌漫型胃癌的組織學(xué)表現(xiàn)、癌前病變的存在以及分子學(xué)發(fā)病機(jī)制。腸型胃癌  腸型胃腺癌最常見于高危人群，散發(fā)型多于遺傳型，且與飲食、吸煙、飲酒等環(huán)境因素有關(guān)。該型胃癌也是在過去幾十年中發(fā)病率下降最明顯的胃癌類型14,15。在低危人群中，腸型胃腺癌的發(fā)病率與彌漫型胃腺癌更接近。 (參見“胃癌的危險(xiǎn)因素”)幽門螺桿菌與癌前病變級(jí)聯(lián)反應(yīng)  腸型胃癌的病因

11、與幽門螺桿菌有關(guān)。雖然幽門螺旋桿菌感染通常開始于嬰兒期或兒童早期，但需經(jīng)歷漫長(zhǎng)的潛伏期，直到40年甚至更久之后才在臨床上被診斷為胃癌。在此期間存在一個(gè)漫長(zhǎng)的癌前病變過程，表現(xiàn)為一系列事件呈“級(jí)聯(lián)反應(yīng)”模式，出現(xiàn)下列特征鮮明且序貫發(fā)生的組織病理學(xué)階段：慢性活動(dòng)性非萎縮性胃炎、多灶性萎縮性胃炎、腸上皮化生(從完全型進(jìn)展為不完全型)、異型增生，以及浸潤(rùn)癌16,17。雖然從幽門螺桿菌感染到浸潤(rùn)癌是一個(gè)穩(wěn)步進(jìn)展的過程，在此期間病變可能短暫地退化為進(jìn)展程度較低的階段。目前仍不清楚環(huán)境危險(xiǎn)因素促進(jìn)或影響幽門螺桿菌誘導(dǎo)的胃癌過程的進(jìn)展的方式。 (參見“胃癌的危險(xiǎn)因素”)非萎縮性胃炎  第一

12、階段，即非萎縮性胃炎，主要見于胃竇部，其特征是間質(zhì)內(nèi)存在淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和漿細(xì)胞浸潤(rùn)(圖片 1)。偶而可形成淋巴濾泡。術(shù)語“活動(dòng)性”被用于描述在慢性胃炎的背景下存在局灶性急性炎癥在間質(zhì)和上皮層存在多形核中性粒細(xì)胞(polymorphonuclear neutrophils, PMNs)浸潤(rùn)。PMNs往往在上皮復(fù)制活躍的腺體頸部更加豐富，具體原因尚不清楚。偶爾在腺腔內(nèi)可見PMNs聚集(微膿腫)。PMNs的存在與幽門螺桿菌活躍定植于胃腔內(nèi)密切相關(guān)。萎縮性胃炎  萎縮性胃炎的特征是原有的胃腺呈多灶性丟失，包括胃竇部分泌黏液的腺體及胃體部的壁細(xì)胞和主細(xì)胞。在某些患者中，活動(dòng)性胃炎

13、并不引起腺體丟失。在幽門螺桿菌相關(guān)的十二指腸消化性潰瘍患者中，主要表現(xiàn)為非萎縮性胃竇炎。與一般人群相比，此類患者的腫瘤風(fēng)險(xiǎn)并沒有增加。該發(fā)現(xiàn)支持如下觀點(diǎn)，即萎縮(腺體丟失)是癌前病變級(jí)聯(lián)反應(yīng)中的首個(gè)組織病理學(xué)改變(圖片 2)。 (參見“幽門螺桿菌感染和胃腸道惡性腫瘤的關(guān)系”，關(guān)于其他因素的重要性一節(jié))腸上皮化生  當(dāng)胃黏膜發(fā)生多灶性萎縮后，可能出現(xiàn)腸型表型的腺體，這被稱為腸上皮化生。這些腺體首先出現(xiàn)于竇體交接處(即泌酸區(qū))的黏膜，特別是在胃角切跡處。隨著時(shí)間的進(jìn)展，化生灶逐漸增大增多，向胃竇及胃體部的黏膜蔓延。萎縮和化生區(qū)域的面積越大，癌變的風(fēng)險(xiǎn)就越高。由于萎縮和化生的腺體

14、取代了原有腺體，正常的胃分泌物減少，導(dǎo)致胃酸過少、胃蛋白酶原(由胃體的主細(xì)胞產(chǎn)成)及胃泌素17(由胃竇的G細(xì)胞產(chǎn)成)的水平下降。這些標(biāo)志物可在血清中測(cè)定，可被用作胃黏膜萎縮和胃癌風(fēng)險(xiǎn)的指標(biāo)18。 (參見“胃炎和胃病的分類和診斷”，關(guān)于診斷一節(jié))最早出現(xiàn)于胃黏膜的化生腺體在表型上類似于小腸腺體，可見具有刷狀緣(大量微絨毛)的嗜酸性吸收細(xì)胞，夾雜有分泌黏液的杯狀細(xì)胞。這是型腸上皮化生，也被稱為完全型或小腸型腸上皮化生(圖片 3)。更高級(jí)別病變的特征是表型改變，其表型更加類似于結(jié)腸黏膜，腺體內(nèi)襯有不規(guī)則的杯狀細(xì)胞(型，被稱為不完全型或結(jié)腸型化生)(圖片 4)。結(jié)腸型化生常見于小(早期)胃癌。有人認(rèn)為

15、結(jié)腸型化生代表異型增生的早期階段，與型化生(小腸型化生)相比，對(duì)其需進(jìn)行更密切的內(nèi)鏡監(jiān)測(cè)19。異型增生  異型增生(也被稱為上皮內(nèi)瘤變)是癌前病變進(jìn)展中的下一步。雖然異型增生的細(xì)胞具有腫瘤性表型(即，細(xì)胞大、深染、核不規(guī)則)(圖片 5)，但其只局限于腺體結(jié)構(gòu)內(nèi)，沒有穿過基底膜。根據(jù)細(xì)胞核及結(jié)構(gòu)的異型性和不規(guī)則的程度，可將異型增生分為低級(jí)別與高級(jí)別。從低級(jí)別異型增生進(jìn)展為浸潤(rùn)癌的概率為0-23%；而對(duì)于高級(jí)別異型增生該概率為60%-85%20。亞洲與西方的命名  日本對(duì)于高級(jí)別癌前病變的命名與西方國(guó)家有明顯區(qū)別。在西方國(guó)家，胃癌是根據(jù)間質(zhì)浸潤(rùn)的情況進(jìn)行定義

16、的，而在日本，只要細(xì)胞核和結(jié)構(gòu)嚴(yán)重異常，即使病變局限于腺體結(jié)構(gòu)，也被認(rèn)為足以將其歸類為癌。對(duì)于在西方國(guó)家中被稱為低級(jí)別異型增生的病變，日本的病理學(xué)家使用的是術(shù)語“腺瘤”一詞進(jìn)行描述。Padova分類方案通過基于描述性的發(fā)現(xiàn)將病變分為多個(gè)類別，以此嘗試消除兩種分型方案的分歧(表 1)21。這些差異更多在于語義，而非實(shí)質(zhì)性差異。在西方國(guó)家，對(duì)胃低級(jí)別異型增生的患者進(jìn)行密切的內(nèi)鏡監(jiān)測(cè)被認(rèn)為是合理的，只有當(dāng)病變進(jìn)展時(shí)才進(jìn)行干預(yù)。另一方面，大多數(shù)(但不是全部)臨床醫(yī)生推薦對(duì)高級(jí)別異型增生的患者進(jìn)行手術(shù)切除或內(nèi)鏡下切除22。這是由于在某些因高級(jí)別異型增生進(jìn)行切除術(shù)的患者中，可發(fā)現(xiàn)微小浸潤(rùn)灶，但此類患者的比

17、例尚不清楚。在日本，對(duì)大多數(shù)“腺瘤”和“早期癌”并不進(jìn)行監(jiān)測(cè)，而是采取內(nèi)鏡下切除進(jìn)行治療，在西方該方法的應(yīng)用要少得多。  (參見“早期胃癌：流行病學(xué)、臨床表現(xiàn)、診斷和分期”)浸潤(rùn)癌  肉眼觀，大多數(shù)腸型胃癌表現(xiàn)為潰瘍形腫塊，位于胃角切跡區(qū)及與之相鄰的胃竇和胃體部黏膜(圖 1)。某些病變的中心位于胃竇或胃體部，遠(yuǎn)離竇體交接處。位于賁門部的近端胃癌與位于更遠(yuǎn)端處的胃癌在許多方面存在不同：從流行病學(xué)角度，盡管在過去幾十年胃癌的發(fā)病率已明顯下降，但這幾乎全部是因?yàn)檫h(yuǎn)端胃癌。近端胃癌及胃食管連接處癌的發(fā)病率實(shí)際上有所增加。 (參見“Epidemiology of gastr

18、ic cancer”, section on Change in histology pattern)與遠(yuǎn)端胃癌相比，賁門癌在生物學(xué)上更具侵襲性，在分期相同的情況下，賁門癌的預(yù)后更差。賁門癌更易浸潤(rùn)深層胃壁，更易出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及淋巴管浸潤(rùn)。有人提出，在賁門癌中所見的遺傳學(xué)改變更接近于食管癌而不是遠(yuǎn)端胃腺癌23,24，但研究的結(jié)果并不一致25。近端胃癌與幽門螺桿菌感染的關(guān)系，以及其與萎縮性胃炎、腸上皮化生等癌前病變之間的關(guān)系一直受到質(zhì)疑26-28。所有這些觀察結(jié)果均支持下述觀點(diǎn)，即至少有一部分近端胃癌是有別于遠(yuǎn)端胃癌的另一亞型28。有人提出，近端與遠(yuǎn)端胃癌表達(dá)的特定黏蛋白表型對(duì)細(xì)胞起源可能具有一

19、定的提示意義，繼而對(duì)胃癌的預(yù)期生物學(xué)行為有一定的提示意義29。然而，在癌前病變過程中，黏蛋白的表達(dá)存在差異。在完全型腸上皮化生中以MUC2(一種腸型黏蛋白)的表達(dá)為主；而在病變進(jìn)程中較晚出現(xiàn)的不完全型腸上皮化生，除表達(dá)MUC2外，還表達(dá)MUC5 AC(一種胃型黏蛋白)以及結(jié)腸型黏蛋白30。因此，頗具爭(zhēng)議的胃癌“細(xì)胞起源”無法根據(jù)黏蛋白的表型來確定。事實(shí)上胃癌細(xì)胞可能起源于骨髓，這將在下文討論。 (參見下文骨髓來源的遷徙性細(xì)胞)組織學(xué)表現(xiàn)  WHO分型方案20(表 2)將腸型胃癌的組織學(xué)類型分為管狀、乳頭狀和黏液性癌。在罕見情況下可觀察到腺鱗癌的組織學(xué)表現(xiàn)。某些腸型腫瘤并不形

20、成管狀結(jié)構(gòu)，腫瘤細(xì)胞形成實(shí)性聚集。此類腫瘤被認(rèn)為是實(shí)體瘤，因?yàn)槎喾N細(xì)胞黏附使之形成片狀黏附性細(xì)胞結(jié)構(gòu)，沒有極性或不形成腺體。無論特定的變異型如何，腫瘤浸潤(rùn)至胃壁的深度決定了原發(fā)性腫瘤的分期(T分期)。在這方面，西方與日本的分期系統(tǒng)存在明顯差別。西方的分期系統(tǒng)遵循的是美國(guó)癌癥聯(lián)合委員會(huì)(American Joint Committee on Cancer)/國(guó)際抗癌聯(lián)盟(International Union Against Cancer, UICC)定義的腫瘤-淋巴結(jié)-轉(zhuǎn)移(tumor-lymph nodes-metastasis, TNM)分期系統(tǒng)(表 3)31。 (參見“Clin

21、ical features, diagnosis, and staging of gastric cancer”, section on Staging systems)該TNM分期系統(tǒng)與預(yù)后相關(guān)，局限性、區(qū)域性或進(jìn)展期胃癌的5年生存率存在顯著差異(圖 2)。 (參見“Surgical management of invasive gastric cancer”, section on Prognosis)與此不同，日本制定的分期系統(tǒng)是為達(dá)到另外的作用32。該分期系統(tǒng)是對(duì)外科治療的綜合性指導(dǎo)，它將胃內(nèi)原發(fā)性腫瘤的具體位置與需切除的淋巴結(jié)的具體部位聯(lián)系起來。TNM分期系統(tǒng)中的淋巴結(jié)(N)分期只是

22、根據(jù)轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)的數(shù)量進(jìn)行劃分的，與淋巴結(jié)所處的位置無關(guān)31。由于TNM分期可更準(zhǔn)確地提示預(yù)后，因此首選使用該分期系統(tǒng)31,33,34。分子發(fā)病機(jī)制模型  目前已有確鑿的證據(jù)表明，幽門螺桿菌參與啟動(dòng)了導(dǎo)致病變從慢性活動(dòng)性胃炎至萎縮性胃炎、腸上皮化生、異型增生，最終至腺癌的事件。下列觀察結(jié)果闡明了幽門螺桿菌感染與人類胃癌發(fā)生之間的關(guān)系(參見“幽門螺桿菌感染和胃腸道惡性腫瘤的關(guān)系”，關(guān)于胃癌一節(jié))：流行病學(xué)研究和幾項(xiàng)meta分析表明，幽門螺桿菌的血清學(xué)陽性率與胃癌的發(fā)病率之間存在很強(qiáng)的相關(guān)性35,36。對(duì)存在癌變或癌前病變(如萎縮性胃炎伴或不伴腸上皮化生)的胃內(nèi)的正常黏膜進(jìn)行組織

23、學(xué)檢查，可發(fā)現(xiàn)幽門螺桿菌37,38。目前已有研究表明，根除幽門螺桿菌可使癌前病變退化39,40，但是否可遏制病變向浸潤(rùn)性胃癌的進(jìn)展，目前仍不明確。僅有一項(xiàng)隨機(jī)試驗(yàn)有充分的檢驗(yàn)效能可證明：如果在胃發(fā)生癌前病變(如萎縮或腸上皮化生)之前進(jìn)行根除幽門螺桿菌的治療，可阻止浸潤(rùn)癌的發(fā)生41。 (參見“幽門螺桿菌感染和胃腸道惡性腫瘤的關(guān)系”，關(guān)于治療能否降低胃癌風(fēng)險(xiǎn)？一節(jié))研究人員已提出幾種假說來解釋幽門螺桿菌在啟動(dòng)胃癌中的作用，但確切的機(jī)制尚未完全了解。有研究認(rèn)為，癌變過程的啟動(dòng)與誘導(dǎo)型一氧化氮合酶(inducible nitric oxide synthase, iNOS)引起的氧化應(yīng)激有關(guān)，該酶是由

24、幽門螺旋桿菌感染后參與應(yīng)答的炎癥細(xì)胞產(chǎn)生的42。一氧化氮具有誘導(dǎo)突變的作用，可誘導(dǎo)上皮細(xì)胞的DNA異常。目前已在異型增生的細(xì)胞和胃癌細(xì)胞的胞漿中發(fā)現(xiàn)了iNOS43。此外，有研究發(fā)現(xiàn)，從胃癌高危人群中分離出的幽門螺桿菌菌株具有誘導(dǎo)iNOS和精胺氧化酶(spermine oxidase, SMO)過度表達(dá)的能力，這兩種酶均與DNA損傷有關(guān)，該發(fā)現(xiàn)支持氧化應(yīng)激和氮化應(yīng)激在胃癌發(fā)生過程中的作用44。幽門螺桿菌菌株的祖先起源似乎也會(huì)影響胃癌的發(fā)生率，這可能是由于不同菌株表達(dá)CagA的能力不同。 (參見“幽門螺桿菌感染的病理生理和免疫應(yīng)答”，關(guān)于菌株差異一節(jié))通過多位點(diǎn)測(cè)序分型(multilocus se

25、quentce typing, MLST)，現(xiàn)已確定7種幽門螺旋桿菌原型：歐洲型、北非型、西非型、南非型、亞洲型(印度、孟加拉國(guó)、泰國(guó)、馬來西亞)、澳大利亞型及東亞型(分為東亞、毛利人和美洲印第安人3個(gè)亞組)45,46。來源于哥倫比亞安第斯山脈的幽門螺旋桿菌分離株攜帶歐洲型的基因型，這可能代表數(shù)千年前出現(xiàn)的美洲印第安原始株與約500年前出現(xiàn)的歐洲株之間的聯(lián)系。相比之下，從太平洋沿岸居民(主要是非洲裔)體內(nèi)分離出的幽門螺旋桿菌菌株顯示出不同的祖先：約70%為非洲基因型，表明這些人體內(nèi)的幽門螺桿菌是從非洲引入的，已經(jīng)持續(xù)了幾百年；其余30%為歐洲基因型，可能代表著與山區(qū)居民中相似的現(xiàn)象。與那些從歐

26、裔人群中分離出的幽門螺旋桿菌菌株相比，從非裔人群中分離出的菌株引起的組織病理學(xué)病變相對(duì)較輕、對(duì)胃黏膜細(xì)胞DNA的損傷也較少47。這些發(fā)現(xiàn)可能至少部分解釋了所謂的非洲人之謎，即幽門螺桿菌的感染率高，但胃癌的患病率非常低48。與從非裔人群中分離出的菌株相比，從安第斯山脈居民(歐洲裔)中分離出的菌株在暴露于鹽(NaCl)后可表達(dá)更高水平的CagA蛋白。表達(dá)CagA的能力與一個(gè)特定基序(AATAAGATA)有關(guān)，該基序在歐洲裔人群的分離株中十分常見，但在非裔人群的分離株中非常少見49?；颊咴诟腥居拈T螺桿菌后，隨后發(fā)生的推動(dòng)病變沿癌前病變級(jí)聯(lián)反應(yīng)進(jìn)展并最終發(fā)展為浸潤(rùn)癌的分子學(xué)事件基本上是未知的。下列提出

27、的模型反映了當(dāng)前的最新觀點(diǎn)?；蜃儺惖男蜇灷鄯e  上文中介紹的多階段癌前病變級(jí)聯(lián)反應(yīng)代表了一種癌變模型，該模型與用于描述結(jié)直腸癌(colorectal cancer, CRC)的腺瘤-癌順序相似50。關(guān)于結(jié)直腸癌發(fā)生機(jī)制的“Vogelstein”模型已非常成熟，該模型將病變從腺瘤至癌的進(jìn)展與序貫發(fā)生的特定的分子遺傳學(xué)改變和表觀遺傳學(xué)改變相結(jié)合。 (參見“結(jié)直腸癌的分子遺傳學(xué)”)雖然有人提出在胃癌的發(fā)生過程中，明確的組織病理學(xué)階段也伴隨著遺傳學(xué)和/或表觀遺傳學(xué)改變的逐步累積，但嘗試重現(xiàn)與直腸癌發(fā)生模型相似的胃癌模型尚未成功17,51。文獻(xiàn)中描述在癌前/癌變級(jí)聯(lián)反應(yīng)的不同階段存

28、在很多基因改變，但這些改變通常并不按照一定的順序出現(xiàn)。某些改變發(fā)生于早期癌前病變，但在級(jí)別更高的病變中卻不存在。對(duì)所有研究胃癌分子學(xué)致病機(jī)制的研究進(jìn)行綜合匯編不在本專題的討論范圍內(nèi)。以下是關(guān)于癌基因、抑癌基因、生長(zhǎng)因子/受體、細(xì)胞周期調(diào)控因子以及表觀遺傳學(xué)改變的某些異常的簡(jiǎn)要概括。其中一些異常與幽門螺桿菌感染有關(guān)，而很多異常與幽門螺桿菌感染之間的關(guān)系還不清楚。癌基因在胃癌發(fā)生的不同階段存在幾種癌基因的過度表達(dá)，但沒有任何一種癌基因已被研究一致證實(shí)出現(xiàn)于任何一個(gè)特定階段。例如：研究發(fā)現(xiàn)K-ras突變存在于浸潤(rùn)癌、異型增生和腸上皮化生中，表明該突變?cè)诤茉缇蛥⑴c了胃癌的發(fā)生52。研究發(fā)現(xiàn)在19%的腸

29、型胃癌和39%的彌漫型胃癌中，編碼肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體的c-met癌基因的表達(dá)增多，表明該癌基因參與了胃癌的發(fā)生。6.0kb的c-met轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物的表達(dá)與就診時(shí)疾病分期更晚尤為相關(guān)53。在體外，產(chǎn)生效應(yīng)蛋白CagA的強(qiáng)毒力幽門螺桿菌菌株似乎可調(diào)節(jié)c-Met受體信號(hào)傳導(dǎo)通路，這可能會(huì)影響癌變的啟動(dòng)和/或腫瘤的進(jìn)展54。(參見“幽門螺桿菌感染和胃腸道惡性腫瘤的關(guān)系”，關(guān)于幽門螺桿菌菌株的差異一節(jié))抑癌基因在約50%的腸型胃癌中，被認(rèn)為起抑癌基因作用的基因存在變化，包括TP53、TP73、結(jié)腸腺瘤性息肉病基因(adenomatous polyposis coli, APC)、三葉因子家族基因(

30、trefoil factor family, TFF)、結(jié)腸癌缺失基因(deleted in colon cancer, DCC)，以及脆性組氨酸三聯(lián)體基因(fragile histidine triad,FHIT)51,55-68。例如：p53基因(TP53)是一種重要的細(xì)胞周期調(diào)節(jié)因子，特別是在受損細(xì)胞必須渡過細(xì)胞周期停滯并進(jìn)行修復(fù)(否則會(huì)發(fā)生凋亡)的情況下55。TP53基因由于LOH或突變性失活而失去表達(dá)是胃癌中最常見的遺傳改變，發(fā)生于超過60%的浸潤(rùn)癌中51,63。這些異常還可見于幽門螺桿菌感染相關(guān)的慢性胃炎、腸上皮化生和異型增生55,56,60,61,69。p53與幽門螺桿

31、菌之間相互作用的機(jī)制尚不明確。p53似乎是對(duì)微環(huán)境慢性炎癥應(yīng)激的應(yīng)答中的一個(gè)關(guān)鍵分子70。此外，至少某些資料顯示，胃上皮細(xì)胞中p53的失活可能減弱其在幽門螺桿菌引起損傷后發(fā)生凋亡的能力62。TP73是一個(gè)與TP53有關(guān)的轉(zhuǎn)錄因子，同樣起抑癌基因的作用，在胃癌中可檢測(cè)出該基因的LOH57，目前也有報(bào)道稱在EB病毒相關(guān)的胃癌中，TP73通過表觀遺傳學(xué)機(jī)制(啟動(dòng)子甲基化)而失去表達(dá)59。在胃上皮癌細(xì)胞中，p73及其致癌亞型DeltaNp73的過表達(dá)可抑制p73的轉(zhuǎn)錄及凋亡活性，增加細(xì)胞內(nèi)-連環(huán)蛋白的水平，當(dāng)存在野生型(而不是突變型)p53時(shí)該作用被抑制58。涉及-連環(huán)蛋白的信號(hào)通路的重要性將在下文進(jìn)

32、一步討論。 (參見下文-連環(huán)蛋白/Wnt信號(hào))在腸型胃癌中APC基因突變的檢出率明顯高于在彌漫型胃癌中的檢出率(33% vs 13%)71。在幽門螺桿菌相關(guān)的異型增生和腸上皮化生中，也可發(fā)現(xiàn)這些突變72。APC突變可調(diào)節(jié)Wnt/連環(huán)蛋白信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，這將在下文討論。TFF蛋白是一類胃腸肽，參與對(duì)黏膜上皮的保護(hù)。TFF1在正常情況下表達(dá)于胃十二指腸黏膜，TFF1基因敲除的小鼠會(huì)發(fā)生多發(fā)性胃腺瘤和胃癌73。在不完全型腸上皮化生74和胃癌中75，已觀察到存在TFF1表達(dá)缺失。細(xì)胞周期調(diào)控分子細(xì)胞周期蛋白E和細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶抑制因子1B(Cyclin dependent kinase inhib

33、itor 1 B, CDKN1B, p27)是兩個(gè)重要的細(xì)胞周期調(diào)控因子，參與G1/S期的過渡。在胃癌中細(xì)胞周期蛋白E過表達(dá)是一個(gè)常見事件76,77，它可能是異型增生向惡性腫瘤轉(zhuǎn)化78和/或發(fā)生浸潤(rùn)癌后腫瘤的侵襲性的一個(gè)指標(biāo)77,79。 CDKN1B表達(dá)下降也與浸潤(rùn)性胃癌預(yù)后不良有關(guān)79,80。而且，在感染幽門螺桿菌的CDKN1B基因敲除的小鼠中，CDKN1B表達(dá)的缺失使小鼠更易發(fā)生胃癌81。表觀遺傳學(xué)事件表觀遺傳學(xué)的改變(如基因啟動(dòng)子的DNA甲基化)可使某些基因的表達(dá)沉默，包括腸型胃癌中的E鈣黏著蛋白基因CDH151,63,82,83。至少某些資料表明，啟動(dòng)子甲基化的異常可能與幽門

34、螺桿菌感染密切相關(guān)84-87，甲基化程度越高，發(fā)展為浸潤(rùn)癌的風(fēng)險(xiǎn)越大。當(dāng)細(xì)菌不再存在后，這些效應(yīng)似乎是可逆轉(zhuǎn)的87,88。另一方面，甲基化的異常隨正常老齡化而增加，也可見于某些非惡性疾病(如慢性感染)89。與那些只患一種腺癌的患者相比，在患多種癌的患者中，甲基化的異常也更常見86。這些結(jié)果提示甲基化異?？赡苁悄[瘤發(fā)生的先兆，在胃癌發(fā)生過程中扮演著“遮蔽(field defect)”的角色。 Reprimo基因的過甲基化不僅可在胃良性腫瘤中發(fā)現(xiàn)，也可在胃癌患者的血漿中發(fā)現(xiàn)，提示可能通過檢測(cè)血液來源的生物標(biāo)記物發(fā)現(xiàn)“早期”胃癌90。 (參見“早期胃癌：流行病學(xué)、臨床表現(xiàn)、診斷和分期”)遺

35、傳學(xué)異常的序貫累積可能最終導(dǎo)致胃癌的腫瘤表型。然而，腫瘤細(xì)胞的侵襲能力還可能與細(xì)胞外基質(zhì)的降解有關(guān)，后者有利于腫瘤細(xì)胞的侵襲。尿激酶纖溶酶原激活物(urokinase plasminogen activator, uPAR)參與基質(zhì)的降解，不僅在胃癌細(xì)胞中表達(dá)，也在侵襲前沿(invasion front)的巨噬細(xì)胞和肌成纖維細(xì)胞中表達(dá)91。因此，uPAR可能是一種有用的癌癥侵襲的生物標(biāo)記物。-連環(huán)蛋白/Wnt信號(hào)  目前用遺傳學(xué)異常的有序序貫積累來解釋癌癥的發(fā)生正受到質(zhì)疑，即使對(duì)于結(jié)直腸癌(colorectal cancer, CRC)也是如此。人們?cè)絹碓蕉嗟卣J(rèn)識(shí)到無論是C

36、RC還是其他癌癥，腫瘤進(jìn)展均以腫瘤細(xì)胞的侵襲性前沿暫時(shí)性喪失細(xì)胞分化(上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化)為特點(diǎn)92。一旦完成上述過程，侵襲性細(xì)胞會(huì)從間質(zhì)細(xì)胞再分化為上皮細(xì)胞表型。這種去分化、侵襲、再分化的動(dòng)態(tài)過程不能單純通過穩(wěn)定的不可逆的遺傳學(xué)改變的累積進(jìn)行解釋，因此有人認(rèn)為其是通過腫瘤的微環(huán)境進(jìn)行調(diào)節(jié)的93。在癌“侵襲”前緣的細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)的分子異常，與那些在形成小管-腺樣結(jié)構(gòu)的細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)的分子異常不同。主要的差異是-連環(huán)蛋白的表達(dá)方式不同(圖片 6和圖片 7)94,95。-連環(huán)蛋白是Wnt信號(hào)通路中的一個(gè)重要成分，后者在胚胎發(fā)育過程中調(diào)節(jié)形態(tài)發(fā)生。 組織的形態(tài)發(fā)生過程要求細(xì)胞間黏附連接、移行、增殖及分化等各項(xiàng)事

37、件在時(shí)間上和空間上相互協(xié)調(diào)。-連環(huán)蛋白突變是胃癌中Wnt通路激活的一個(gè)常見原因96。-連環(huán)蛋白/Wnt信號(hào)通路的基礎(chǔ)如下。在正常黏膜和分化良好的腫瘤細(xì)胞中，-連環(huán)蛋白正常地與細(xì)胞膜中參與正常細(xì)胞間黏附(圖片 6)的蛋白復(fù)合物結(jié)合。這些復(fù)合物可(圖片 8)維持細(xì)胞間的黏附以及形成小管-腺樣結(jié)構(gòu)所需的細(xì)胞極性。只要Wnt信號(hào)處于失活狀態(tài)，胞漿內(nèi)的-連環(huán)蛋白要么與APC/axin/conductin復(fù)合體結(jié)合，要么被降解。在胞漿內(nèi)，野生型APC基因的蛋白產(chǎn)物可通過介導(dǎo)-連環(huán)蛋白磷酸化使其在蛋白酶體內(nèi)被降解來防止其蓄積。當(dāng)Wnt通路中的某種成分存在激活突變(如在散發(fā)型CRC病例中存在APC突變或-連環(huán)

38、蛋白自身的突變(圖 3)時(shí)，將導(dǎo)致-連環(huán)蛋白失去調(diào)控。最終結(jié)果是-連環(huán)蛋白在胞漿內(nèi)堆積、核移位以及靶基因的轉(zhuǎn)錄被-連環(huán)蛋白/T細(xì)胞因子(T-cell factor, TCF)復(fù)合體組成性激活?？杀?連環(huán)蛋白/TCF復(fù)合體激活轉(zhuǎn)錄的靶基因，包括那些可刺激增殖、血管生成、腫瘤侵襲及轉(zhuǎn)移的基因95,97。 (參見“結(jié)直腸癌的分子遺傳學(xué)”，關(guān)于APC基因一節(jié))因此，有人提出胃癌的發(fā)生過程涉及一個(gè)初始的去分化期(胃萎縮)，之后是異常再分化(腸上皮化生)，該過程是由幽門螺桿菌(尤其是攜帶CagA的菌株)感染對(duì)-連環(huán)蛋白的效應(yīng)介導(dǎo)的93,98。下述觀察結(jié)果支持這種胃癌發(fā)生的模型：不同幽門螺桿菌菌株的致胃癌風(fēng)

39、險(xiǎn)存在很大的差異。攜帶CagA、vacAs1及m1等毒力因子的菌株更易導(dǎo)致嚴(yán)重胃炎、癌前病變和胃癌99-101。體外研究顯示，僅CagA的表達(dá)就足以破壞頂端連接，并可干擾那些維持正常上皮細(xì)胞分化的機(jī)制，包括維持細(xì)胞的連接、細(xì)胞的極性和抑制細(xì)胞移行的機(jī)制102。 (參見“幽門螺桿菌感染和胃腸道惡性腫瘤的關(guān)系”，關(guān)于幽門螺桿菌菌株的差異一節(jié))其他研究顯示，CagA可誘導(dǎo)E-鈣黏著蛋白的溶蛋白性裂解，破壞E-鈣黏著蛋白依賴性細(xì)胞與細(xì)胞間的接觸103；還可破壞E-鈣黏著蛋白與-連環(huán)蛋白間復(fù)合體的形成，導(dǎo)致-連環(huán)蛋白在胞質(zhì)和核內(nèi)蓄積，并導(dǎo)致腸型分化標(biāo)志物的組成性轉(zhuǎn)錄95,104,105。在一個(gè)動(dòng)物模型中

40、，使沙鼠感染一種可產(chǎn)生致癌性CagA的人類幽門螺桿菌的嚙齒類動(dòng)物適應(yīng)性菌株，至4周時(shí)在88%的沙鼠中發(fā)生了胃異型增生，至8周時(shí)在75%的沙鼠中出現(xiàn)了胃腺癌104。研究發(fā)現(xiàn)，在感染了相同幽門螺桿菌菌株的人類胃細(xì)胞系的細(xì)胞中，存在-連環(huán)蛋白的細(xì)胞核定位，但在感染了原始的沒有致癌性的臨床分離株(B128)的人類胃細(xì)胞系的細(xì)胞中，不存在-連環(huán)蛋白的細(xì)胞核定位。骨髓來源的遷徙性細(xì)胞  正如在胃癌癌前病變級(jí)聯(lián)反應(yīng)中所介紹的，胃上皮細(xì)胞可獲得類似腸上皮的異常表型。有人推測(cè)，這些異常細(xì)胞來源于位于胃腺體峽部的胃干細(xì)胞，胃腺體峽部是在正常胃黏膜內(nèi)唯一發(fā)生復(fù)制的區(qū)域。一個(gè)可能意義重大的觀察結(jié)果

41、是，這些異常細(xì)胞可能并非來源于胃上皮本身，而是來源于骨髓來源的細(xì)胞(bone marrow derived cell, BMDC)，當(dāng)存在幽門螺桿菌時(shí)，這些細(xì)胞被引導(dǎo)至胃黏膜并分化為胃上皮細(xì)胞106。一系列設(shè)計(jì)精良的實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，接受致死劑量照射的C57BL/6小鼠在慢性感染貓螺桿菌(H. felis)后，可誘發(fā)骨髓來源的細(xì)胞在胃內(nèi)發(fā)生再群體化。雖然這些研究結(jié)果還有待獨(dú)立驗(yàn)證，但它們與某個(gè)假設(shè)的胃癌發(fā)生模型非常相符，該致癌模型整合了Wnt信號(hào)通路和可轉(zhuǎn)化為胃上皮的骨髓來源的干細(xì)胞(被命名為“遷徙性癌干細(xì)胞”概念)的相關(guān)內(nèi)容92,107-109。彌漫型胃癌  與腸型胃癌一樣，彌漫

42、型胃癌也可被幽門螺桿菌感染誘發(fā)。然而，這兩種變體之間也存在明顯差異。幽門螺桿菌相關(guān)的浸潤(rùn)性腸型胃癌的特征是存在一系列特定的癌前病變階段，而在彌漫型胃癌中不存在。從流行病學(xué)的角度來看，在大多數(shù)國(guó)家，彌漫型和腸型胃癌的發(fā)病率均在下降，但腸型胃癌的下降更明顯。腸型胃癌在男性中也更常見，且預(yù)后稍微較好。彌漫型胃癌的轉(zhuǎn)移率高，其特點(diǎn)是疾病進(jìn)展迅速、預(yù)后比腸型胃癌更差110,111。彌漫型胃癌還更易侵犯胃壁，有時(shí)蔓延至食管下段或十二指腸。偶爾，胃壁的大面積區(qū)域甚至整個(gè)胃可被腫瘤廣泛浸潤(rùn)，導(dǎo)致胃僵硬增厚，被命名為“皮革胃(linitis plastica)”(影像 1)。在組織學(xué)上，可見相互分離的腫瘤細(xì)胞侵

43、入周圍組織，無腺體形成。當(dāng)細(xì)胞內(nèi)存在大量黏蛋白時(shí)，可將單個(gè)細(xì)胞的細(xì)胞核擠向一側(cè)，形成所謂的“印戒細(xì)胞癌”。長(zhǎng)期以來人們一直認(rèn)為，與其他類型的胃癌相比，印戒細(xì)胞癌的組織學(xué)類型是預(yù)后更差的一個(gè)獨(dú)立預(yù)測(cè)因素112,113。然而，近期的研究開始質(zhì)疑該觀點(diǎn)114-118。某些研究表明，印戒細(xì)胞癌的組織學(xué)類型與起病時(shí)病情分期更晚有關(guān)，但在校正了分期之后，印戒細(xì)胞癌并不意味著預(yù)后更差116,118,119。  分子學(xué)致病機(jī)制  與腸型胃癌的癌變機(jī)制中分子學(xué)通路復(fù)雜且知之甚少不同，彌漫型胃癌的分子學(xué)異常很明顯，即缺乏細(xì)胞間黏附。在大多數(shù)病例中，這是由于細(xì)胞黏附蛋白E-鈣黏著蛋白的

44、表達(dá)缺失導(dǎo)致的。E-鈣黏著蛋白基因(CDH1)編碼一個(gè)跨膜的同源二聚體細(xì)胞黏附蛋白。其胞質(zhì)側(cè)的末端與連環(huán)蛋白結(jié)合，類似于細(xì)胞與細(xì)胞間的黏附復(fù)合體120。 (參見上文-連環(huán)蛋白/Wnt信號(hào))CDH1基因位于染色體16q22.1，該基因的生殖系截短突變最早是從新西蘭的3個(gè)易患彌漫型胃癌的毛利人家族中發(fā)現(xiàn)的121。隨后在世界范圍內(nèi)的很多其他家系中，均發(fā)現(xiàn)了該基因的生殖系突變122。這些突變并不集中在某個(gè)熱點(diǎn)上，而是均勻分布于該基因的幾個(gè)不同的外顯子中。導(dǎo)致E-鈣黏著蛋白基因的第二個(gè)等位基因失活的誘因及分子機(jī)制似乎多種多樣，包括啟動(dòng)子高甲基化、突變以及雜合性丟失123,124。CDH1基因生殖系突變?cè)?/p>

45、人類孟德爾遺傳(Mendelian Inheritance in Man, MIM)中的編號(hào)是192090，目前也有關(guān)于在MIM#137215中胃癌其他基因突變的一些有益探討。MIM人類基因及遺傳病數(shù)據(jù)庫(kù)可通過美國(guó)國(guó)家生物技術(shù)信息中心的網(wǎng)站/omim訪問。遺傳性彌漫型胃癌(hereditary diffuse gastric cancer, HDGC)的遺傳模式為常染色體顯性遺傳，在大多數(shù)患者中表現(xiàn)為早發(fā)型胃癌。在來自于這些家族的個(gè)體中，無論男女，80歲前其罹患有臨床意義的胃癌的終生累積風(fēng)險(xiǎn)超過80%125。在這些患者中發(fā)生的早期胃癌經(jīng)常是多

46、灶性的，位于完整的黏膜層之下126。由于很難早期發(fā)現(xiàn)，且當(dāng)這些腫瘤出現(xiàn)局部區(qū)域性進(jìn)展后預(yù)后較差127，對(duì)于有HDGC家族史且證實(shí)攜帶CDH1生殖系突變的患者，適合進(jìn)行預(yù)防性胃切除術(shù)。 (參見“胃癌的危險(xiǎn)因素”，關(guān)于遺傳性彌漫性胃癌一節(jié))女性患者發(fā)生乳腺小葉癌的風(fēng)險(xiǎn)也增加。 (參見“乳腺癌的病理學(xué)”)CDH1基因的異常也與散發(fā)性彌漫型(以及腸型)胃癌有關(guān)。在散發(fā)性彌漫型胃癌中，CDH1基因體細(xì)胞突變的檢出率為40%-83%，也有啟動(dòng)子高甲基化的報(bào)道128-131。一項(xiàng)分析納入了174例散發(fā)性胃癌，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在34%的彌漫型胃癌和26%的腸型胃癌中存在CDH1基因的改變，既包括結(jié)構(gòu)性改變(如突變或雜

47、合性缺失)，也包括表觀遺傳學(xué)改變83。該分析發(fā)現(xiàn)，在19例HDGC患者中不存在該基因的結(jié)構(gòu)性改變，但53%存在表觀遺傳學(xué)甲基化異常。因此，CDH1基因似乎起抑癌基因的作用，該基因的失活遵循經(jīng)典的“二次打擊”模型。雖然CDH1基因可通過生殖系/體細(xì)胞突變或等位基因失衡事件(即，雜合性缺失)發(fā)生雙等位基因失活，但第二個(gè)等位基因通常是通過CDH1啟動(dòng)子的高甲基化失活的130,132。彌漫型胃癌的易感性可能也與遺傳性前列腺干細(xì)胞抗原(prostate stem cell angigen)基因PSCA的多態(tài)性有關(guān)，該基因可能參與調(diào)節(jié)胃上皮細(xì)胞的增殖133。癌前病變  與腸型胃癌相反，

48、彌漫型胃癌并無明確的癌前病變，即使是那些與幽門螺桿菌感染有關(guān)的彌漫型胃癌也是如此。通過對(duì)早期HDGC病例的組織學(xué)分析，已經(jīng)得出了該病的進(jìn)展模型4。在癌癥家族成員的胃切除標(biāo)本中，在腺體底部可見相互分離的腫瘤性印戒細(xì)胞，這代表了一種“原位”癌。腫瘤細(xì)胞以“Paget病樣(pagetoid)”的方式在上皮內(nèi)蔓延，然后多灶性浸潤(rùn)間質(zhì)134。在HDGC中，幽門螺桿菌似乎不發(fā)揮任何作用。有人提出幽門螺桿菌參與了散發(fā)性腫瘤的發(fā)生(因?yàn)楦腥驹黾恿税l(fā)生腸型和彌漫型兩種組織學(xué)亞型腫瘤的風(fēng)險(xiǎn))，但目前尚未發(fā)表針對(duì)該機(jī)制的研究。 如上文中所述，在實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型中CagA確實(shí)會(huì)破壞E-鈣黏著蛋白，但其并不導(dǎo)致彌漫型胃癌1

49、04。 (參見上文-連環(huán)蛋白/Wnt信號(hào))臨床意義  人們希望通過增強(qiáng)對(duì)導(dǎo)致胃癌發(fā)生的事件的了解，可改進(jìn)治療和預(yù)防。在存在彌漫型胃癌遺傳傾向的家族成員中識(shí)別出了CDH1基因的生殖系突變，這是通過增強(qiáng)對(duì)分子學(xué)致病機(jī)制的了解而改善治療的一個(gè)例子。現(xiàn)在可將存在風(fēng)險(xiǎn)的個(gè)體識(shí)別出來，并對(duì)其進(jìn)行可能挽救生命的預(yù)防性胃全切術(shù)。 (參見“遺傳性彌漫型胃癌”和“Surgical management of hereditary diffuse gastric cancer”)對(duì)腫瘤生長(zhǎng)模式和分子學(xué)異常的闡明，也使浸潤(rùn)性胃癌的外科治療方案有了不同。雖然大部分腸型胃癌可通過胃次全切除術(shù)進(jìn)行治療，

50、但由于彌漫型胃癌易發(fā)生局部侵犯并向十二指腸或食管下段蔓延，通常推薦對(duì)其進(jìn)行胃全切除術(shù)。如上文所述，對(duì)于HDGC，考慮到腫瘤呈多中心性且在相對(duì)較年輕的年齡可導(dǎo)致致死性結(jié)局，因此對(duì)于證實(shí)攜帶CDH1突變的家族成員，應(yīng)在20歲后進(jìn)行預(yù)防性胃全切除術(shù)。預(yù)防是控制全球胃癌死亡率最有前景的策略，這得到了下列觀察研究的支持：幽門螺桿菌感染是胃癌的主要病因，是腸型及彌漫型胃癌共同的危險(xiǎn)因素。至少對(duì)于腸型胃癌，存在漫長(zhǎng)的癌前病變過程，從感染進(jìn)展為癌需幾十年的時(shí)間。目前人們對(duì)幽門螺桿菌的毒力因子有了更多的了解，這些毒力因子包括CagA、VacAs1m1以及cagA基因中EPIYA基序的東方型135，現(xiàn)在可通過非侵

51、入性方法對(duì)其中某些毒力因子進(jìn)行檢測(cè)136,137。 (參見“幽門螺桿菌感染和胃腸道惡性腫瘤的關(guān)系”，關(guān)于幽門螺桿菌菌株的差異一節(jié))在感染幽門螺旋桿菌的特定人群中，目前正越來越多地識(shí)別出可檢測(cè)的胃癌發(fā)生遺傳易感性的標(biāo)志物。這些標(biāo)志物包括：白細(xì)胞介素(ingerleukin, IL)-1-基因的遺傳性多態(tài)性(在歐洲裔個(gè)體中)，以及亞甲基四氫葉酸(methylene tetrahydrofolate, MTHFR)基因138和IL-8基因的遺傳性多態(tài)性(在亞洲人中)139,140。 (參見“胃癌的危險(xiǎn)因素”，關(guān)于遺傳多態(tài)性一節(jié))有效的根除幽門螺桿菌的治療可減少細(xì)胞增殖，緩解炎癥反應(yīng)，使增生性息肉消失

52、，使凋亡率恢復(fù)正常，使腺體萎縮和腸上皮化生退化，以及使高危人群中胃癌的發(fā)病率下降(見下文)。日本的經(jīng)驗(yàn)表明，切除在胃鏡篩查監(jiān)測(cè)中發(fā)現(xiàn)的異型增生和早期胃癌可降低死亡率。 (參見“胃癌的篩查和預(yù)防”，關(guān)于效果一節(jié)和“早期胃癌：流行病學(xué)、臨床表現(xiàn)、診斷和分期”)WHO將幽門螺桿菌歸類為一種胃癌的致癌物，2007年的亞太共識(shí)會(huì)議總結(jié)認(rèn)為：現(xiàn)在推薦在高危人群中進(jìn)行以人群為基礎(chǔ)的篩查并對(duì)幽門螺旋桿菌感染進(jìn)行抗生素治療141，其他機(jī)構(gòu)也贊成該觀點(diǎn)142。目前已有人建議將根除幽門螺旋桿菌作為預(yù)防胃癌的一種方法，因?yàn)閷?duì)感染的患者進(jìn)行該治療可逆轉(zhuǎn)或預(yù)防癌前病變(胃萎縮、腸上皮化生及異型增生)的進(jìn)展。根除幽門螺桿菌

53、的治療可使癌前病變退化并降低其進(jìn)展率，然而，在高達(dá)45%的患者中仍可出現(xiàn)進(jìn)展143。下列從高危人群中獲得的數(shù)據(jù)可證明，成功篩查并治療幽門螺桿菌感染可作為降低胃癌發(fā)病率的一種手段：首個(gè)表明抗幽門螺桿菌治療有預(yù)防胃癌的作用的證據(jù)，來自于一項(xiàng)中國(guó)的試驗(yàn)，該試驗(yàn)將3365例受試者的隊(duì)列隨機(jī)分配至接受或不接受通過阿莫西林加奧美拉唑治療來根除感染144。在14.7年的隨訪結(jié)束時(shí)，胃癌的發(fā)病率降低了39%。治療組中的胃癌死亡人數(shù)也更少，但差異沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(HR 0.67，95%CI 0.36-1.28)。一項(xiàng)meta分析納入了6項(xiàng)對(duì)照試驗(yàn)(均是在亞洲胃癌發(fā)病率高的地區(qū)進(jìn)行的，包括上述試驗(yàn))，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，被隨

54、機(jī)分配至根除幽門螺桿菌組的患者與不根除組的患者相比，前者的胃癌發(fā)病率顯著更低(1.6% vs 2.4%，RR 0.66，95%CI 0.46-0.95)145。是否進(jìn)行根除治療對(duì)生存率的影響沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(因胃癌死亡的HR為 0.67，95%CI 0.4-1.11)。 (參見“幽門螺桿菌感染和胃腸道惡性腫瘤的關(guān)系”，關(guān)于治療能否降低胃癌風(fēng)險(xiǎn)？一節(jié)和“早期胃癌：治療、自然病程和預(yù)后”，關(guān)于抗幽門螺桿菌治療一節(jié))除篩查并治療幽門螺桿菌感染外，對(duì)于通過胃活檢確診存在腸上皮化生的患者，有人提出了另一種預(yù)防胃癌的方案。對(duì)于此類病例，化生病變的兩個(gè)特征決定了患者的治療。如果化生非常廣泛且/或其被分類為“不

55、完全型/結(jié)腸型”，需進(jìn)行內(nèi)鏡下的監(jiān)測(cè)。如果在隨訪期間被診斷為高級(jí)別異型增生或“早期”(粘膜內(nèi))癌，應(yīng)對(duì)病灶進(jìn)行手術(shù)或內(nèi)鏡下切除146。然而，即使治療的確可降低胃癌的風(fēng)險(xiǎn)，篩查和治療也存在困難?？紤]到世界范圍內(nèi)幽門螺桿菌感染非常普遍，對(duì)非高危人群廣泛開展幽門螺桿菌的篩查及治療受到花費(fèi)巨大的限制。有關(guān)篩查和治療幽門螺桿菌感染的成本效益問題將在別處討論。 (參見“幽門螺桿菌感染和胃腸道惡性腫瘤的關(guān)系”，關(guān)于治療能否降低胃癌風(fēng)險(xiǎn)？一節(jié))對(duì)于感染幽門螺桿菌的胃潰瘍患者，另一種可能有效降低胃癌發(fā)病率的方法是常規(guī)使用非甾體類抗炎藥(nonsteroid anti-inflammatory drugs, NS

56、AIDs)147?？偨Y(jié)  在少數(shù)幾種被發(fā)現(xiàn)以感染性因子為重要病因的惡性腫瘤中，胃腺癌是其中之一。幽門螺旋桿菌感染是胃癌的主要病因。胃腺癌分兩種不同的類型，即腸型(分化良好)與彌漫型(未分化)，二者在形態(tài)學(xué)表現(xiàn)、發(fā)病機(jī)制及遺傳學(xué)特征方面截然不同(參見上文腸型vs彌漫型)：彌漫型胃癌因缺乏黏附分子，因此分散的腫瘤細(xì)胞可生長(zhǎng)并侵犯鄰近結(jié)構(gòu)，而不形成小管或腺體。彌漫型胃癌的轉(zhuǎn)移率高，其特征是疾病進(jìn)展迅速、預(yù)后差。E-鈣黏著蛋白是建立細(xì)胞間連接的一個(gè)關(guān)鍵的細(xì)胞表面蛋白，其表達(dá)缺失是主要的致癌事件。CDH1是編碼E-鈣黏著蛋白的基因，該基因可通過生殖系或體細(xì)胞突變、等位基因失衡事件(例

57、如，雜合性缺失)或在表觀遺傳學(xué)上使基因的表達(dá)沉默而發(fā)生雙等位基因失活。 (參見上文彌漫型胃癌)與此相反，對(duì)腸型胃癌的發(fā)病機(jī)理尚未很好明確。然而，腸型胃癌的發(fā)生似乎遵循一個(gè)多步驟的進(jìn)展，通常是由幽門螺桿菌感染啟動(dòng)的。 (參見上文腸型胃癌)雖然幽門螺桿菌也可誘發(fā)彌漫型胃癌，但幽門螺桿菌相關(guān)的浸潤(rùn)性腸型胃癌的特征是存在一系列明確的癌前病變階段，這在彌漫型胃癌中是不存在的。至少對(duì)于腸型胃癌，存在一個(gè)漫長(zhǎng)的癌前病變過程，從感染進(jìn)展為癌需幾十年的時(shí)間。 (參見上文幽門螺桿菌與癌前病變級(jí)聯(lián)反應(yīng))有人提出根除幽門螺桿菌可作為預(yù)防胃癌的一種手段，因?yàn)檫@可使被感染者的癌前病變(胃萎縮、腸上皮化生和異型增生)退化或

58、阻止其進(jìn)展。一項(xiàng)meta分析顯示，在高危人群中，根除幽門螺桿菌似乎可顯著降低胃癌的風(fēng)險(xiǎn)。目前推薦在高危人群中，對(duì)幽門螺桿菌進(jìn)行以人群為基礎(chǔ)的篩查并進(jìn)行抗生素治療。鑒于世界范圍內(nèi)幽門螺桿菌的感染非常普遍，在非高危人群中廣泛開展幽門螺桿菌的篩查及治療受到花費(fèi)巨大的限制。 (參見上文臨床意義和“幽門螺桿菌感染和胃腸道惡性腫瘤的關(guān)系”，關(guān)于治療能否降低胃癌風(fēng)險(xiǎn)？一節(jié))使用UpToDate臨床顧問須遵循用戶協(xié)議。參考文獻(xiàn)1. Parkin DM. The global health burden of infection-associated cancers in the year 2002. Int J Cancer 2006; 118:3030.2. IARC Monographs on the Evaluation of Carcinogenic Risks to Humans. Schistosomes, liver flukes and Helicobacter pylori. Lyon: IARC 1994; 61:177.3. Solcia E, Fiocca R, Luinetti O, et al. Intestinal and diffuse gastri