中藥提取車間過濾除雜方式的風險評估

1、中藥提取車間過濾除雜方式風險評估報告1. 概述與目的中藥浸膏提取、濃縮、精制、收膏過程的特點是過濾操作多.我們從多年的生產(chǎn)經(jīng)驗 中得知,過濾操作在中藥注射液生產(chǎn)全過程中起著重要作用,是不得不重視的關(guān)鍵環(huán)節(jié), 也是易發(fā)高風險的操作環(huán)節(jié).為保證過濾除雜的有效性,對整個過濾除雜的操作過程,包括過濾器選擇、濾芯或濾 膜的完整性、孔徑大小、連接方式、浸泡方式等,都有必要進行風險評估.2. 依據(jù)2021版?藥品生產(chǎn)質(zhì)量治理規(guī)?關(guān)丁風險的要求；2021版無菌制劑GMP實施指南；本公司?質(zhì)量風險治理制度?.3. 責任質(zhì)量風險評估治理小組履行評估降險責任,質(zhì)量受權(quán)人監(jiān)督.4. 容4.1成立風險評估小組組建風險評

2、估小組,成員包括質(zhì)量受權(quán)人、生產(chǎn)副總、各部部長、各車間主任和骨干 技術(shù)人員.風險評估治理小組成員見表1.略過濾除雜風險評估小組參與人員還有：中藥提取車間班組長、操作人員、車間工藝員、車間設(shè)備維修人員、QA檢查員,均為具有多年實際工作經(jīng)驗或?qū)I(yè)知識豐富的技術(shù)人員和生產(chǎn)骨干.4.2風險識別4.2.1產(chǎn)品特征和前期工作描述本公司目前共有4個品種、6個品規(guī)的小容量中藥注射劑.其中,香丹注射液、板藍 根注射液、丹參注射液這3個品種是購置中藥材進行提取獲得提取物,再采用提取物配制 中藥注射劑.上述品種已生產(chǎn)多年,由丁嚴格限制工藝過程尤其是過濾除雜和輔助滅菌過 程,檢驗工作也十分嚴格,故臨床使用多年未見嚴重

3、不良反響,未出過重大責任事故,未 見醫(yī)護人員反響產(chǎn)品質(zhì)量有問題.盡管如此,我們絲毫未敢放松心態(tài),每次提取和過濾都 十分小心謹慎,不折不扣執(zhí)行 SFDA批準的工藝和標準.為未雨綢繆,我們進行過屢次非 正式的風險評估,不拘形式,暢所欲言,取得了良好效果,穩(wěn)固了既有成效.這次遷移新廠區(qū),設(shè)備條件、車間潔凈條件、檢驗條件都有改變,人員培訓還在進行 中,有必要再次對過濾除雜工藝進行風險評估,此次風險評估的風險點及參評人員對風險 點的評分見表2和圖1.提出降險舉措,經(jīng)批準后由車間主任牽頭予以實施,進行工藝驗 證性整改.4.2.2中藥提取車間主要生產(chǎn)丹參浸膏兩種,一種用丁丹參注射液,另一只用丁香丹注 射液、

4、降香蒸僻液和板藍根浸膏,采用板框過濾除雜,最后濃縮,精制,精濾,收膏, 經(jīng)檢驗合格后送往針劑車間進行注射液生產(chǎn).中藥提取車間過濾主要采取的是板框過濾中性濾紙+各類濾膜和0.65 pm、0.22 pm筒式過濾器精濾,收膏.中藥提取車間生產(chǎn)浸膏的工藝路線如下：過濾操作遍布各個工序圖1.丹參浸膏用丁丹參注射液生產(chǎn)工藝流程圖丹參原藥材冷卻1I 板框過濾 III1I板框過濾I2層濾紙I圖2.板藍根浸膏生產(chǎn)工藝流程圖2層濾紙|板框過濾一板框過濾板藍根浸膏j2層濾紙+I 0.22 m濾膜4.2.3具體實施步驟由風險評估小組組織風險調(diào)查,召集物料部、質(zhì)管部、中藥提取車間有經(jīng)驗的治理人 員和技術(shù)人員,采用頭腦風

5、暴法討論,匯總,再以投票方式選出各品種過濾除雜如工藝 流程圖中紅色虛線所示環(huán)節(jié)中最可能出現(xiàn)和最容易出現(xiàn)的風險點及得票數(shù)每票 1分, 表2,繪制評分直觀圖圖3.依據(jù)FMECA評分標準表表3,每個組員分別對表2列出的各項風險點進行可能 性、嚴重性和可檢測性打分,去掉最高分和最低分,取其平均值,計算出RPN.組織全體成員對各個風險點再次討論,提出具體的消減舉措,匯總后,討論其可行性和有效性,提 交公司風險治理小組審查,批準后給以中藥提取車間3個月的整改時間納入績效考核整改完成后,由原負責人匯總實施成果和存在的問題,召集原班人馬對剩余風險發(fā)生 的可能性和可檢測性,分別打分,去掉最高分和最低分,取其平均

6、值,計算剩余風險指數(shù). 提出整改報告另文提交,交公司風險治理領(lǐng)導小組審批.實施前后各風險點的數(shù)據(jù)匯總見表 4.注： .關(guān)丁嚴重性在消減舉措實施前后是否改變,業(yè)界頗多爭議.我們認為,當風險的 嚴重性所處環(huán)境一定時,它的分值是常數(shù),消減舉措實施后不變；當它所處環(huán)境發(fā)生改變 后,它原有的特性已經(jīng)發(fā)生改變,故為變數(shù).而可識別性和發(fā)生可能性隨著所處環(huán)境的改 變一定會發(fā)生改變.因此認為,在消減舉措實施前后,如果嚴重性所處環(huán)境有明顯改變, 還將嚴重性的分值作為常數(shù)的做法是錯誤的.如果消減舉措未動搖嚴重性的根基,與消減 舉措實施之前相同,此時應是常數(shù).在本例中,計算剩余風險指數(shù)時,考慮到嚴重性在消 減舉措實施

7、前后沒有實質(zhì)性改變,視為常數(shù),故未再打分,僅對可能性和可檢測性打分. .消減舉措實施后,涉及到的變更,按 CAPA治理制度執(zhí)行. .消減舉措實施后,如有與原注冊工藝不一致的環(huán)節(jié),由質(zhì)管部按注冊法中有關(guān)補 充申請的規(guī)定辦理. .關(guān)丁績效考核：提請公司風險治理領(lǐng)導小組考慮,在工程實施后給以每位成員上 浮10%的績效獎勵限整改期間,即三個月.風險RPN值=風險發(fā)生的可能性O(shè) X嚴重性S X可檢測性D風險等級劃分企業(yè)自定：RPN12,高風險；RPN=8-12,中等風險；RPN16,或嚴重性為4,屆高風險；RPN=8-16 , 中等風險；RPN7 ,低風險依據(jù)ICHQ9及其附錄,確定可接受標準 RPN值

8、8,評分標準如表3所示.表2風險識別表丁與風險描述票數(shù)1板框濾板凹槽活洗不徹底62濾膜孔徑不適合43輸送藥液管道活洗不徹底54過濾過程中因壓力大大,造成濾膜破裂35過濾環(huán)節(jié)的人為因素46濾膜濾紙受污染27濾膜使用前不用純化水浸泡18浸泡好的濾膜沒有在當犬使用完29浸泡濾膜的水被污染310過濾過程中板框壓力表顯示壓力過大311過濾過程中濾膜堵塞,濾速減緩,濾液不澄活612提取過程除躲質(zhì)不充分,可致患者注射部位疼癰、紅腫、硬結(jié)513除蛋白質(zhì)和草酸鹽不充分,易致患者注射部位疼癰,也可引起澄明度不合格2圖3風險工程評分圖20 二項冷押加IS ;：;：. ：；.： ：s：A：y：12345678910

9、11 12 13風險工程表3 FMECA評分標準表可能性O(shè)嚴重性S可檢測性D風險發(fā)生的可能性評估標準分值風險等級評估標準分值可檢測度評估標準分值高每月1次或幾次4特大影響廣品質(zhì)量,對患者有致命傷害4很低檢測概率0-10%4中每季度1次3重大糾偏或可能影響廣品質(zhì)量3低檢測概率10-30%3低每年1次2警戒或?qū)Ξa(chǎn)品質(zhì)量影響不大2中檢測概率30%-60%2很低每5年1次1無幾乎無影響1高檢測概率70%-100%1表4 風險因素FMECA表序號風險識別風險發(fā)生的潛在后果風險發(fā)生的原因分析可能性O(shè)嚴重性S可檢測性DRPN風險消減風險防控舉措剩余風險RPN剩余風險可接受性1板框濾板凹槽活洗不徹底藥液受污染

10、未嚴格根據(jù)活潔SOP活洗板框24324嚴格根據(jù)板框活潔SOP活洗板框凹槽,必要時刷洗1*4*1=4是2濾膜孔徑不適合不能充分截留雜質(zhì)安裝濾膜前未認真檢查濾膜孔徑44116濾膜按孔徑分類擺放,防止錯拿1*4*1=4是3輸送藥液管道活洗不徹底提取物粘性強,不 易洗凈,藥液易受 污染未嚴格根據(jù)活潔SOP活洗輸液管道；管路缺坡度23318管路需坡度安裝；活洗宜米用堿性水溶液,適當延長攪拌洗滌時間2*3*1=6是4過濾過程中因壓力太大,造成濾膜破裂藥液、能充分的過濾雜質(zhì),給后處理留卜隱患1. 由丁泵壓過大；2. 濾膜質(zhì)量不合格.23212過濾結(jié)束后檢查濾 膜的完整性,如有 破裂重新過濾；適 當降低泵壓1

11、*3*2=6是5過濾環(huán)節(jié)的人為因素憑經(jīng)驗操作,定量 操作意識不夠,極 易導致各種風險1. 沒有根據(jù)標準規(guī)程安裝濾膜；2. 安裝濾膜時沒有鋪 平展,有氣泡；42216培訓,QA監(jiān)管,嚴 格按規(guī)程安裝濾 膜.限制泵壓適度.1*2*2=4是6濾膜濾紙受污染可致藥液受污染未密封,儲存不當2228專柜儲存濾膜濾紙,濾膜濾紙都應包裝完整.1*2*1=2是7濾膜使用前沒有用純化水浸泡過濾速度慢,不易 鋪展平順,易滲漏未嚴格根據(jù)濾膜使用規(guī)程使用,純化水浸泡時1、日、足12個小時1326提取一天浸泡過例1*3*1=3是8浸泡好的濾膜沒有在有效期使用完濾膜受污染,有滋生微生物的可能性,進而污染藥液濾膜浸泡未計數(shù),

12、隨意拿取3319根據(jù)生產(chǎn)任務合理浸泡濾膜數(shù)量1*3*1=3是9浸泡濾膜的水被污染濾膜受污染,有滋生微生物的可能性,進而污染藥液操作時沒有在專門的容器浸泡濾膜,導致交義污染或微生物污染.23212浸泡桶專用,上蓋密閉.1*3*1=3是10過濾過程中板框壓力表顯示壓力過大易致濾膜破漏,增加藥液污染的可能性適當調(diào)低正壓,限制背 壓,合理限制濾速,嚴 防破漏43112以流出速度為準,限制進料速度,控制合理的過濾濾壓,不圖快2*3*1=6是11過濾過程中濾膜堵塞,濾速減緩,濾液不澄清1. 進料速度過快；2. 粗雜質(zhì)太多；3. 吸取上活液時有沉淀物吸出,堵塞1. 限制進料流速；2. 吸取上活液時注意避免固

13、液界面的渾濁現(xiàn)象；342241. 前工序沉降時間延長,減少殘留雜質(zhì)；2. 防止攪動固液界2*4*1=8是濾孔,導致濾膜破 裂,濾液難以澄活. 可能導致雜質(zhì)流入 卜工序.3. 前工序遺留雜質(zhì)較多；4. 原藥材含樹膠、躲質(zhì)、蛋白質(zhì)較多面；3.嚴格限制進廠為材質(zhì)量.12提取過程除躲 質(zhì)不充分,可致 患者注射部位 疼癰、紅腫、硬結(jié)各步沉降一定要充 分,過濾嚴格限制 孔徑,防止躲質(zhì)進 入最終產(chǎn)品水沉、醇沉、氨沉、酸沉等環(huán)節(jié)的時間一定要足夠,濾液一定要澄明,否那么將難以完全除盡躲質(zhì)24324限制各步沉降周期,不得提前,過濾器孔徑逐步縮小,至0.22 m1*4*1=4是13除蛋白質(zhì)和草酸鹽不充分,易致患者注

14、射部位疼癰,也可引起澄明度不合蛋白質(zhì)和草酸鹽細 小,難以完全除掉, 嚴格限制好乙醇濃 度和各步PH值, 可完全濾除.嚴格限制醇沉濃度,控制等電點和過濾方式,以充分除盡蛋白質(zhì)2316嚴格按工藝規(guī)程控制醇沉濃度、PH值、醇沉時間,精濾,可完全除盡1*3*1=3是Word專業(yè)資料圖4.消減舉措實施前后 RPN值對照圖RPNfi123456789 10 11 12 13 風險工程5.評估結(jié)論風險評估治理小組共提出風險點13項,對各個風險點的嚴重性、發(fā)生可能性和可檢測性進行了分析評估,分別求出了風險指數(shù).其 中,高風險6項,中等風險5項,低風險2項.分別對各個風險點提出了消減舉措,對其可靠性和可行性進行了討論,經(jīng)公司風險治理 領(lǐng)導小組批準,給以3個月時間驗證性整改,效果明顯,剩余風險指數(shù)均為8以下,未產(chǎn)生新的風險,到達了本工程的評估目的,可以接受.各項改良舉措均未涉及到與