骨髓增生異常綜合征診斷與治療中國共識精選幻燈片

1、1骨髓增生異常綜合征診斷與治療中國專家共識（2014年版）解讀讀2主要內(nèi)容1. 概述概述2.診斷3.治療3骨髓增生異常綜合征（MDS）MDS是起源于造血干細胞的一組異質(zhì)性髓系克隆性疾病，特點是髓系細胞發(fā)育異常，表現(xiàn)為無效造血、難治性血細胞減少，高風險向急性髓系白血病（AML）轉(zhuǎn)化。中華血液學雜志.2014;35(11):1042-8.可自我復(fù)制的“原始”細胞髓系共同祖細胞淋系共同祖細胞原始巨核細胞原紅細胞原單核細胞原始粒細胞巨核細胞網(wǎng)狀細胞血小板紅細胞粒細胞B 淋巴細胞單核細胞造血干細胞細胞遺傳學4MDS的發(fā)病機制Lancet 2014; 383: 223952免疫攻擊環(huán)境暴露衰老放療和化療（

2、微）環(huán)境變化（成骨細胞功能障礙？），免疫失調(diào)體細胞基因突變（表觀遺傳調(diào)控因子，剪接體基因）表觀遺傳學改變（啟動子甲基化）聯(lián)合單倍劑量不足（中間缺失）祖細胞凋亡增加，分化缺陷間充質(zhì)干細胞MDS-啟動細胞MDS祖細胞細胞減少克隆選擇（額外的遺傳病變）向AML轉(zhuǎn)化的風險AML克隆擴增HSCMesenchymal celts5 5流行病學：MDS屬于老年性疾病校正年齡發(fā)病率（/10萬/年）美國MDS發(fā)病率（2007-2011，SEER）1總體發(fā)病率：總體發(fā)病率：4.9/10萬人年萬人年1男性：6.7/10萬人年女性：3.8/10萬人年1./csr/1975_2

3、011/results_merged/sect_30_mds.pdf 2.Lancet 2014; 383: 223952（歲）n=20,541中位診斷年齡：6570 歲26中國MDS流行病學調(diào)查數(shù)據(jù)有限Ann Hematol. 2012;91(8):1321-2. 發(fā)病率（/10萬/年）中國MDS發(fā)病率（2004-2007，上海）總體發(fā)病率：總體發(fā)病率：1.51/10萬人年萬人年男性：1.48/10萬人年女性：1.54/10萬人年中位診斷年齡：62歲發(fā)病率較低的原因：由于種族差異和環(huán)境原因，亞洲人發(fā)病率可能比西方低；診斷技術(shù)和方法存在差異；使用了不同的診斷標準和分類n=156.0891057

4、MDS患者5年相對生存率較低5年相對生存率（%）MDS患者5年相對生存率（2000-2002，HAEMACARE）總體總體5年相對生存率：年相對生存率：30.8%（歲）n=3077Haematologica. 2013;98(2):230-8.8主要內(nèi)容1. 概述2. 診斷3. 治療9MDS的診斷標準兩個必要條件一個確定標準MDS必要條件持續(xù)一系或多系血細胞減少：紅細胞（HGB 110g/L）中性粒細胞中性粒細胞絕對計數(shù)（ANC）1.5x109/L血小板（PLT100 x109/L）排除其他可以導致血細胞減少和發(fā)育異常的造血及非造血系統(tǒng)疾患。中華血液學雜志.2014;35(11):1042-8

5、.10MDS的診斷標準兩個必要條件一個確定標準MDS確定標準發(fā)育異常：骨髓涂片中紅細胞系、粒細胞系、巨核細胞系中發(fā)育異常細胞的比例10%；環(huán)狀鐵粒幼紅細胞占有核紅細胞比例15%；原始細胞：骨髓涂片中達5%19%；MDS常見染色體異常中華血液學雜志.2014;35(11):1042-8.11MDS的輔助診斷標準疑似MDS不滿足診斷標準輔助診斷標準高度疑似MDSICUSYESNOMDS流式細胞術(shù)檢查結(jié)果顯示骨髓細胞表型異常，提示紅細胞系和(或)髓系存在單克隆細胞群；遺傳學分析提示存在明確的單克隆細胞群；骨髓和(或)外周血中祖細胞的CFU（集簇）形成顯著和持久減少。中華血液學雜志.2014;35(1

6、1):1042-8.12需要與MDS鑒別的因素或疾病 維生素B12和葉酸缺乏； 接受細胞毒性藥物、細胞因子治療或接觸有血液毒性的化學制品或生物制劑等； 慢性病性貧血（感染、非感染性炎癥或腫瘤）、慢性肝病、HIV感染； 自身免疫性血細胞減少、甲狀腺功能減退或其他甲狀腺疾?。?重金屬中毒、過度飲酒； 其他可累及造血干細胞的疾病 再生障礙性貧血、原發(fā)性骨髓纖維化（尤其需要與伴有纖維化的MDS相鑒別）、大顆粒淋巴細胞白血病（LGL）、陣發(fā)性睡眠性血紅蛋內(nèi)尿癥（PNH）、急性白血病尤其是伴有血細胞發(fā)育異常的形態(tài)學特點的患者或急性髓系白血病（AML）-M7及其他先天性或遺傳性血液?。ㄈ缦忍煨约t細胞生成異常

7、性貧血、遺傳性鐵粒幼細胞性貧血、先天性角化不良、范可尼貧血、先天性中性粒細胞減少癥和先天性純紅細胞再生障礙性貧血等）中華血液學雜志.2014;35(11):1042-8.13診斷方法病史、體檢排除反應(yīng)性發(fā)育異常必需的檢測項目外周血細胞計數(shù)、網(wǎng)織紅細胞血清鐵蛋白、維生素B12、葉酸EPO水平外周血涂片骨髓涂片骨髓病理細胞遺傳學檢測推薦的檢測項目熒光原位雜交技術(shù)骨髓細胞流式細胞術(shù)檢查可選的檢測項目SNP- array基因突變檢測核心：細胞形態(tài)學檢測、細胞遺傳學檢測中華血液學雜志.2014;35(11):1042-8.14骨髓形態(tài)骨髓形態(tài)1骨髓病理23 流式細胞學 分子生物學4細胞遺傳學檢測 FIS

8、H檢測 15細胞形態(tài)學檢測紅細胞系、粒細胞系、巨核細胞系中發(fā)育異常環(huán)形鐵粒幼紅細胞I型為無嗜天青顆粒的原始細胞；II型為含有嗜天青顆粒但未出現(xiàn)核旁高爾基區(qū)的原始細胞原始細胞比例增高細胞發(fā)育異常5%19%10%15%中華血液學雜志.2014;35(11):1042-8.16外周血和骨髓中細胞發(fā)育不良的特征紅細胞系粒細胞系巨核細胞系外周血紅細胞大小不等粒細胞核分葉減少（假Pelger-Huet）血小板生長異質(zhì)性紅細胞異形粒細胞胞質(zhì)低顆粒/脫顆粒巨大血小板嗜堿性顆粒原始細胞骨髓雙核核異形大型單裂片的形式核間橋粒細胞核分葉減少（假Pelger-Huet）小雙核不規(guī)則核邊緣核分葉增多核分散巨幼紅細胞樣的

9、變化假Chediak-Higashi顆粒小巨核細胞環(huán)形鐵粒幼細胞粒細胞胞質(zhì)低顆粒/脫顆粒脫顆粒細胞質(zhì)內(nèi)含體細胞大小不等胞質(zhì)橋hemoglobinizationFringed cytoplasm空泡Blood. 2013 Oct 24;122(17):2943-64. 17核出芽核間橋核碎裂多核核多分葉巨幼樣變空泡PAS染色陽性紅系病態(tài)表現(xiàn)環(huán)狀鐵粒幼細胞18核分葉減少不規(guī)則核分葉增多顆粒減少或無顆粒胞體小假Chediak-Higashi顆粒異常增大Auer小體粒系病態(tài)表現(xiàn)19小巨核細胞核分葉減少多核巨核系病態(tài)表現(xiàn)20骨髓形態(tài)1骨髓病理骨髓病理23流式細胞學 分子生物學4細胞遺傳學檢測 FISH檢

10、測21骨髓病理活檢通常在髂后上棘取骨髓組織，長度不少于1.5 cm。意義：有助于排除其他可能導致血細胞減少的因素或疾病提供患者骨髓內(nèi)細胞增生程度，巨核細胞數(shù)量，原始細胞群體，骨髓纖維化及腫瘤骨髓轉(zhuǎn)移等重要信息方法：Gomori銀染色原位免疫組化（immunohisto-chemical，IHC）檢測標志：CD34、MPO、GPA、CD61、CD42、CD68、CD20和CD3中華血液學雜志.2014;35(11):1042-8.22Gomori銀染色MDS 1級多細胞骨髓纖維化 (Gomori, 400 x).Special Techniques Applied to Bone Marrow

11、Biopsies in the Diagnosis of Myelodysplastic Syndromes. Connection 2010; 195-202.23原位免疫組化（IHC）MDS. CD34免疫組化染色顯示原始細胞略有增加，顯示腫瘤狀態(tài)Leuk Res. 2007 Dec;31(12):1609-16.24骨髓形態(tài)1骨髓病理23流式細胞學 分子生物學4細胞遺傳學檢測 FISH檢測25細胞遺傳學檢測染色體核型檢測，分析20個骨髓細胞的中期分裂象特異性診斷價值-7/7q-、-5/5q-、i(17q)/t (17p)、-13/13q-、11q-、12p-/t (12p)、9q-、id

12、ic(X) (q13)、t(11；16)(q23；p13.3)、t(3；21)(q26.2；q22.1)、t(1；3)(p36.3；q21.2)、t(2；11)(p21；q23)、inv(3)(q21；q26.2)、t(6；9)(p23；q34)中華血液學雜志.2014;35(11):1042-8.26常見染色體異常的發(fā)生率40%60%的MDS患者具有非隨機的染色體異常，其中以-5/5q-、- 7/7q-、+8、20q-和-Y最為多見。MDS重現(xiàn)性染色體異常發(fā)生率Blood. 2013 Oct 24;122(17):2943-64. 27FISH檢測應(yīng)用的時機形態(tài)發(fā)育不良/血細胞持續(xù)減少常規(guī)檢

13、測充足（20個染色、分散良好的中期分裂相）不適合FISH檢測（20個染色、分散良好的中期分裂相）臨床適合進行有針對性的FISH檢測Am J Clin Pathol. 2010 Feb;133(2):260-4. MDSYesNo28骨髓形態(tài)1骨髓病理23流式細胞學 分子生物學4細胞遺傳學檢測 FISH檢測29流式細胞術(shù)檢測目前尚未發(fā)現(xiàn)MDS特異性的抗原標志或標志組合，但流式細胞術(shù)對于低危MDS與非克隆性血細胞減少癥的鑒別診斷有應(yīng)用價值。對于無典型形態(tài)、細胞遺傳學證據(jù)、無法確診MDS的患者，流式細胞術(shù)檢測有3個異常抗原標志，提示MDS的可能。中華血液學雜志.2014;35(11):1042-8.

14、30應(yīng)用二代測序技術(shù)，944例MDS患者進行了104種常見突變基因的測序，89.5%可檢出至少1種異常分子生物學檢測Leukemia. 2014 Feb;28(2):241-7. 31小結(jié)：MDS的診斷方法中華血液學雜志.2014;35(11):1042-8.32骨髓增生異常綜合征分分 型型33FAB分型1982年FAB協(xié)作組提出以形態(tài)學為基礎(chǔ)的MDS分型體系主要根據(jù)MDS患者外周血和骨髓細胞發(fā)育異常的特征，特別是原始細胞比例、環(huán)形鐵粒幼細胞比例、Auer小體及外周血單核細胞數(shù)量，F(xiàn)AB類型外周血骨髓難治性貧血（RA）原始細胞1%原始細胞5%環(huán)形鐵粒幼紅細胞性難治性貧血（RAS）原始細胞1%原

15、始細胞有核紅細胞的15%難治性貧血伴原始細胞增多（RAEB）原始細胞20%而30%；或幼稚粒細胞出現(xiàn)Auer小體慢性粒-單核細胞白血?。–MML）原始細胞1109/L原始細胞5%20%中華血液學雜志.2014;35(11):1042-8.34WHO（2008）分型1997年WHO開始修訂MDS的FAB分型方案。2008年WHO推出了修訂的MDS分型方案（WHO2008），MDS患者均應(yīng)按照WHO2008分型方案進行診斷分類。中華血液學雜志.2014;35(11):1042-8.35MDS 2008年WHO修訂分型分型外周血骨髓難治性血細胞減少伴單系發(fā)育異常 (RCUD)難治性貧血（RA）難治性

16、中性粒細胞減少（RN）難治性血小板減少（RT）一系或兩系血細胞減少a原始細胞無或少見（1%）b一系發(fā)育異常；發(fā)育異常的細胞占該系細胞10%或以上原始細胞5%環(huán)狀鐵粒幼紅細胞15%難治性貧血伴環(huán)形鐵粒幼紅細胞(RARS)貧血無原始細胞環(huán)形鐵粒幼細胞/紅系前體細胞15%僅紅系發(fā)育不良原始細胞5%難治性血細胞減少伴多系發(fā)育異常（RCMD）血細胞減少原始細胞無或少見（1%）b無Auer小體單核細胞1x109 /L兩系發(fā)育異常的細胞10%原始細胞 5%無Auer小體環(huán)狀鐵粒幼細胞15%；難治性貧血伴原始細胞增多-1 (RAEB-1)血細胞減少原始細胞5%b無Auer小體單核細胞1x109 /L一系或多系

17、發(fā)育異常；原始細胞5%-9%b無Auer小體難治性貧血伴原始細胞增多-2 (RAEB-2)血細胞減少原始細胞5-19%有或無Auer小體c單核細胞1x109/L一系或多系發(fā)育不良原始細胞10%-19%有或無Auer小體cMDS-未分類（MDS-U）血細胞減少原始細胞1%b一系或多系發(fā)育異常細胞10%同時伴細胞遺傳學異常原始細胞5%#MDS伴單純5q-貧血血小板正?；蛏咴技毎麩o或少見（1%）分葉減少的巨核細胞正常或增多原始細胞5%細胞遺傳學異常僅見5q-無Auer小體注：a：兩系血細胞減少偶見，全血細胞減少應(yīng)診斷為MDS-U；b：如果骨髓中原始細胞5%,外周血中2%-4%，則診斷為RAEB-

18、1。如RCUD和RCMD患者外周血原始細胞為1%，應(yīng)診斷為MDS-U；c：伴有Auer小體，原始細胞在外周血中5%，骨髓中10%，應(yīng)診斷為RAEB-2中華血液學雜志.2014;35(11):1042-8.36與FAB相比，WHO2008的變化 將診斷AML的骨髓原始細胞比例閾值由30%降至20%，將RAEB-t亞型并入AML； 增加了難治性血細胞減少伴單系發(fā)育異常的亞型（RCUD）； 將CMML劃分入1個新的髓系腫瘤類別MDS/骨髓增殖性腫瘤（MPN）； 增加1個以5q-為分類特征的亞類：伴有單純5q-的MDS； 將伴有多系發(fā)育異常的環(huán)形鐵粒幼細胞（RCMD-RS）歸入RCMD； 根據(jù)外周血和

19、骨髓的原始細胞比例將RAEB分為RAEB-1和RAEB-2。中華血液學雜志.2014;35(11):1042-8.37主要內(nèi)容 預(yù)后分組38預(yù)后分組與分型的關(guān)系FAB分型分型分型預(yù)后分組IPSSWHO（2008）分型）分型WPSSIPSS-R39MDS的國際預(yù)后積分系統(tǒng)（IPSS）預(yù)后變量積分00.511.52骨髓原始細胞（%）5%5%-10%11%-20%21%-30%染色體核型a好中等差血細胞減少系列b0-12-3注：a：預(yù)后好核型：正常，-Y，del(5q) 、del(20q) ；預(yù)后中等核型；其余異常；預(yù)后差核型：復(fù)雜（3個異常）或7號染色體異常。b：中性粒細胞絕對計數(shù)1.8109/L

20、，HGB100 g/L，PLT210血紅蛋白（g/L）1008010080血小板計數(shù)（109/L） 1005010050中性粒細胞絕對值（109/L）0.83個）。 IPSS-R危險度分類：極低危：危險度分類：極低危：1.5分；低危：分；低危：1.53分；中危：分；中危：34.5分；分；高危：高危：4.56分；極高危：分；極高危：6分分中華血液學雜志.2014;35(11):1042-8.41MDS的WHO預(yù)后評分系統(tǒng)（WPSS）預(yù)后變量積分0123WHO分類RCUD、RARS、伴有單純5q-RCMDRAEB-1RAEB-2核型a好中等差嚴重貧血b無有注：a：預(yù)后好核型：正常核型，-Y，5q-

21、，20q-；預(yù)后中等核型：其余異常；預(yù)后差核型：復(fù)雜（3個異常）或7號 染色體異常。 b：男性患者HGB90 g/L，女性患者HGB80 g/L。WPSS危險度分類：極低危：0分；低危：1分；中危：2分；高危：34分；極高危：56分中華血液學雜志.2014;35(11):1042-8.42主要內(nèi)容1. 概述2. 診斷3. 治療43MDS患者按預(yù)后分組系統(tǒng)分為兩個治療組低危中危-1中危-2高危極低危低危中危高危極高危極低危低危中高危極高危危IPSSWPSSIPSS-R中華血液學雜志. 2014;35(11):1042-844不同危險度分組的治療目標不同 改善造血 提高生活質(zhì)量 延緩疾病進展 延長

22、生存期 治愈中華血液學雜志. 2014;35(11):1042-845治療方案相對低危組治療方案相對高危組治療方案療效評價標準46相對低危組MDS患者的治療小結(jié)中華血液學雜志. 2014;35(11):1042-8相對低危組相對低危組IPSS：低危/中危-1WPSS：極低危、低危、中危IPSS-R：極低危、低危、中危無臨床癥狀、骨髓原始細胞5%、無不良預(yù)后核型異常癥狀性貧血嚴重血細胞減少、輸血依賴或原始細胞增多65歲有供者來源、不良預(yù)后核型或原始細胞比例持續(xù)增高或藥物治療反應(yīng)欠佳觀察隨訪5q-異常來那度胺骨髓原始細胞5%，核型正常或+8，（骨髓低增生）抗人胸腺細胞球蛋白和（或）環(huán)孢素免疫抑制輸

23、RBC、祛鐵、EPOG-CSF地西他濱或阿扎胞苷異基因造血干細胞移植47無臨床癥狀患者：推薦觀察隨訪必須強調(diào)，要讓患者理解觀察的安全性取決于常規(guī)監(jiān)測隨訪的目標包括及早識別2：日益惡化的血細胞減少，血液或骨髓中原始細胞數(shù)目增加，染色體核型進化1.中華血液學雜志. 2014;35(11):1042-8; 2.Malcovati L1, et al. Blood. 2013;122(17):2943-64. 觀察隨訪1相對低危組相對低危組IPSS：低危/中危-1WPSS：極低危、低危、中危IPSS-R：極低危、低危、中危無臨床癥狀、骨髓原始細胞5%、無不良預(yù)后核型異常48MDS患者應(yīng)用支持治療的指征

24、紅細胞輸注：HGB60 g/L或伴有明顯貧血癥狀（老年、機體代償能力受限、需氧量增加患者時，可放寬輸注指征）G-CSF/GM-CSF：中性粒細胞缺乏且伴有反復(fù)或持續(xù)性感染EPOG-CSF：輸血依賴患者治療前EPO水平500 U/L和紅細胞輸注依賴較輕（每月1000 g/L患者可接受祛鐵治療成分輸血造血生長因子祛鐵治療中華血液學雜志. 2014;35(11):1042-849單純5q-異常的癥狀性貧血患者：推薦來那度胺免疫調(diào)節(jié)藥物 來那度胺：部分患者可減輕或脫離輸血依賴，并獲得細胞遺傳學緩解，生存期延長 不適合來那度胺的情況骨髓原始細胞比例5%；復(fù)雜染色體異常；IPSS-中危2或高危組；檢出p5

25、3基因突變 中華血液學雜志. 2014;35(11):1042-8相對低危組相對低危組IPSS：低危/中危-1WPSS：極低危、低危、中危IPSS-R：極低危、低危、中危癥狀性貧血5q-異常來那度胺骨髓原始細胞5%核型正?；?8（骨髓低增生）抗人胸腺細胞球蛋白和（或）環(huán)孢素免疫抑制輸RBC、祛鐵、EPOG-CSF50中華血液學雜志. 2014;35(11):1042-8相對低危組相對低危組IPSS：低危/中危-1WPSS：極低危、低危、中危IPSS-R：極低危、低危、中危癥狀性貧血5q-異常來那度胺骨髓原始細胞5%，核型正?；?8，（骨髓低增生）抗人胸腺細胞球蛋白和（或）環(huán)孢素免疫抑制輸RBC

26、、祛鐵、EPOG-CSF根據(jù)指征篩選的癥狀性貧血患者：推薦免疫抑制治療IST即抗胸腺細胞球蛋白單藥或聯(lián)合環(huán)孢素治療，可考慮用于具備下列條件的患者： 60歲的IPSS低危或中危-1 骨髓原始細胞比例5% 骨髓增生低下 正常核型或單純+8 輸血依賴 HLA-DR15 PNH克隆IST適用于經(jīng)過仔細篩選的癥狀性MDS患者51嚴重血細胞減少/輸血依賴：推薦去甲基化藥物去甲基化藥物（HMA）：改善血細胞減少、減輕或脫離輸血依賴1作用機制：DNA甲基化在血液系統(tǒng)惡性腫瘤的發(fā)病機制中起重要作用。高甲基化在DNA合成過程中可以逆轉(zhuǎn)，使其成為一個潛在的治療靶點2HMA藥物：5-氮扎-2-脫氧胞苷（地西他濱）5-

27、阿扎胞苷（AZA）*5-阿扎胞苷（AZA）未獲CFDA批準上市1.中華血液學雜志. 2014;35(11):1042-8.2.Hagop Kantarjian. Cancer 2006; 106:1794-80.地西他濱或阿扎胞苷*相對低危組相對低危組IPSS：低危/中危-1WPSS：極低危、低危、中危IPSS-R：極低危、低危、中危嚴重血細胞減少、輸血依賴或原始細胞增多52相關(guān)概念及風險嚴重血細胞減少1u嚴重貧血：男性患者HGB90 g/L女性患者HGB80 g/Lu嚴重血小板減少：30109/Lu嚴重中性粒細胞減少：5%，11%2骨髓原始細胞5%，適用IST骨髓原始細胞11%，屬于IPSS-中危253藥物治療反應(yīng)欠佳患者：推薦allo-HSCTallo-HSCT是目前唯一能根治MDS 的方法造血干細胞來源：同胞全相合供者非血緣供者單倍型相合血緣供者allo-HSCT的適應(yīng)證：年齡65歲、相對高危組MDS患者；年齡65歲、伴有嚴重血細胞減少、經(jīng)其他治療無效的中低?；颊咧腥A血液學雜志. 2014;35(11):1042-8相對低危組相對低危組IPSS：低危/中危-1WPSS：極低危、低危、中危IPSS-R：極低危、低危、中危65歲有供者來源、不良預(yù)后核型或原始細胞比例持續(xù)增高或藥物治療反應(yīng)欠佳異基因造血干細胞移植54主要內(nèi)容相對低危組治療方案相對