抗菌藥和抗真菌藥

1、抗菌藥和抗真菌藥之楊假設(shè)古蘭創(chuàng)作(AntimicrobialandAntifungalAgents)根本請求第一節(jié)磺胺類藥物及抗菌增效劑(AntimicrobialSulfonamidesandAntibacterialSyneristS)磺胺類藥物的發(fā)現(xiàn),開創(chuàng)了化學(xué)醫(yī)治的新紀(jì)元,從發(fā)現(xiàn)、利用到感化機制學(xué)說的建立,只要十幾年的時間.特別是感化機制的說明,開辟從代謝拮抗尋覓新藥的途徑,推動藥物化學(xué)的開展.通過對其副感化的研討,又發(fā)現(xiàn)了利尿藥和降血糖藥目前臨床上使用頻率對高的磺胺藥物是磺胺喀陡(Sulfadiazine和磺胺甲嗯口坐(Sulfamethoxazol),關(guān)于其感化機理為磺胺類藥物能與

2、細菌生長所必須的對氨基苯甲酸(PABA)發(fā)生競爭性拮抗,干擾了細菌的酶零碎PABA利用,PABA是葉酸的構(gòu)成局部,葉酸為微生物生長中須要物資,也是構(gòu)成體內(nèi)葉酸輔酶的基來源根基料.PABA在二氫葉酸合成酶的催化下,與二氫蝶陡焦磷酸酯及谷氨酸或二氫蝶陡焦磷酸酯與對氨基苯甲酰谷氨酸合成二氫葉酸.再在二氫葉酸復(fù)原酶的感化下復(fù)原成四氫葉酸,為細菌合成核酸提供葉酸輔酶.由于磺胺類藥物和PABA這類類似性,使得在二氫葉酸的生物合成中,磺胺類藥物可以取代PABA地位,生成無功能的化合物,阻礙了二氫葉酸的生物合成.二氫葉酸經(jīng)二氫葉酸復(fù)原酶感化復(fù)原為四氫葉酸,后者進一步合成輔酶F.輔酶F為DNA合成中所必須的喋吟

3、、喀陡堿基的合成提供一個碳單位.人體作為微生物的宿主,可以從食物中攝取四氫葉酸,是以,磺胺類藥物不影響正常葉酸代謝,而微生物靠本身合成四氫葉酸,一旦葉酸代謝受阻,生命不克不及繼續(xù),是以微生物對磺胺類藥物都敏感.本機理開辟了抗代謝學(xué)說,所謂代謝拮抗就是設(shè)計與生物體內(nèi)根本代謝物的結(jié)構(gòu)有莫種程度類似的化合物,使與根本代謝物競爭性或干擾根本代謝物的被利用,或摻與生物大分子的合成當(dāng)中構(gòu)成偽生物大分子,導(dǎo)致致死合成(LethalSynthesis,從而影響細胞的生長.抗代謝物的設(shè)計多采取生物電子等排道理(Bioisosterism).代謝拮抗概念已廣泛利用于抗菌、抗瘧及抗癌藥物等設(shè)計中.甲氧節(jié)陡(Trim

4、ethoprim)是在研討5-取代節(jié)基-2,4-二氨基喀陡類化合物對二氫葉酸復(fù)原酶的按捺感化時發(fā)現(xiàn)的廣譜抗菌藥.它對革蘭氏陽性菌和革蘭氏陰性菌具有廣泛的按捺感化.其感化機制為可逆性按捺二氫葉酸復(fù)原酶,使二氫葉酸復(fù)原為四氫葉酸的過程受阻,影響輔酶F的構(gòu)成,從而影響微生物DNA、RNA及蛋白質(zhì)的合成,使其生長繁殖受到按捺.與磺胺類藥物聯(lián)用,使細菌代謝受到雙重阻斷,從而使其抗菌感化加強數(shù)倍至數(shù)十倍,同時,使對細菌的耐藥性減少.甲氧節(jié)氨喀陡的4-位甲氧基取代的衍生物也具有抗菌活性.通過對大量磺胺類藥物的結(jié)構(gòu)與活性的研討,總結(jié)由其活性與結(jié)構(gòu)關(guān)系：1 .氨基與磺酰氨基在苯環(huán)上必須互為對位,鄰位及間位異構(gòu)體

5、均無抑菌感化.2 .苯環(huán)被其它環(huán)替代時或在苯環(huán)上引入其它基團時將都使抑菌感化降低或完整失去抗菌活性.3 .以其它與磺酰氨基類似的電子等排體替代磺酰氨基時,多數(shù)情況下均使抗菌感化根本減弱.4 .磺酰氨基N1-單取代物都使抗菌活性增強,特別是雜環(huán)取代使抑菌感化有明顯的添加,但N1,N1-雙取代物普通喪失活性.5 .N4-氨基假設(shè)被在體內(nèi)可改變成游離氨基的取代基替代時,可保存抗菌活性.6 .N1-,N4-均被取代時,假設(shè)在體內(nèi)N4-氨基可被釋放,仍有N1-取代物的活性.例如柳氮磺胺喀陡第二節(jié)唾諾酮類抗菌藥(QuinoloneAntimicrobialAgents)唾諾酮類藥物是繼磺胺類抗菌藥后又一類

6、劃時代的抗菌藥.1962年發(fā)現(xiàn)具有新的結(jié)構(gòu)類型的抗菌藥蔡陡酸(Nalidixicacid)到今天曾經(jīng)開發(fā)由數(shù)十種唾諾酮類藥物,其中一些的抗菌感化可與良好的半合成頭抱菌素媲美唾諾酮類藥物的開展普通被認為分為三代：第一代是以Nalidixicacid、 叱咯酸(Piromidicacid)為代表的對革蘭氏陰性菌有活性的藥物,但抗菌譜窄,易構(gòu)成耐藥性,感化時間短,中樞副感化較大,現(xiàn)已少用第二代是以西諾沙星(Cinoxacin)和口比哌酸(PipemidicAcid)為代表,雖然僅對革蘭氏陰性菌藥物顯活性但其副感化較少,在體內(nèi)較波動,藥物以本相從尿中排生.對尿路及腸道感染也有感化.特別是Pipemid

7、icAcid由于在其分子中引入堿性的哌嗪基團,使得全局部子的堿性和水溶性添加,從而使其抗菌活性添加,這次要歸于哌嗪基團能與DNA促旋酶B亞基之間彼此感化,從而添加此藥對DNA促旋酶的親合力.現(xiàn)已證實唾諾酮類藥物感化的靶點為DNA拓撲異構(gòu)酶n又稱盤旋酶.第三代唾諾酮類抗菌藥為在唾諾酮的6位引入氟原子,使得此類藥物具有良好的組織滲透性,藥代動力學(xué)參數(shù)及接收、 分布代謝情況均佳.具有抗菌譜廣,對革蘭氏陰性菌和陽性菌及支原體、衣原體、軍團菌及分枝菌都有明顯的按捺感化,特別是對包含綠膿桿菌在內(nèi)的革蘭氏陰性菌感化比慶大霉素等氨基糖昔類抗生素還強,臨床上用于醫(yī)治敏感菌所惹起尿道、 腸道等感染性疾病,曾經(jīng)成為

8、新一代的抗菌藥物,具開展速度極快較為有代表性的藥物有諾氟沙星(Norfloxacin)、環(huán)丙沙星(Ciprofloxacin)、依諾沙星(Enoxacin)、培氟沙星(Pefloxacin)、氧氟沙星(OHoxacin)、洛美沙星(Lomefloxacin)、氟洛沙星(Fleroxacin)、妥舒沙星(Tosufloxacin)、斯帕沙星(Sparfloxacin)、左氟沙星(Levofloxacin)、 妥美沙星(Tomefloxacin)、 巴羅沙星(Balofloxacin).唾諾酮類藥物的構(gòu)效關(guān)系：1. N-1位假設(shè)為脂肪燒基取代時,以乙基或與乙基體積類似的乙烯基、氟乙基抗菌活性最好.

9、N-1位假設(shè)為脂環(huán)烽取代時,其抗菌感化最好的取代基為環(huán)丙基、而且其抗菌活性大于乙基衍生物.N-1由煌基,環(huán)煌基取代活性添加,其中以乙基、氟乙基、環(huán)丙基取代最好,假設(shè)為苯取代時其抗菌活性與乙基類似,但抗革蘭氏陽性菌活性較強.2. 8位上的取代基可覺得H、Cl、NO2、NH2、F,其中以氟為最好,假設(shè)為甲基、乙基、甲氧基和乙氧基時,其對活性奉獻的順序為甲基H甲氧基乙基 乙氧基.在1位和8位間成環(huán)狀化合物時,發(fā)生光學(xué)異構(gòu)體,以(S)異構(gòu)體感化最強.3. 2位上引入取代基后活性減弱或消逝4. 3位竣基和4位酮基為此類藥物與DNA盤旋酶結(jié)合發(fā)生藥效必不成缺少的局部,將酮基被硫酮基或亞胺基取代及3位竣基被

10、其它含有酸性基團替代時,活性均消逝.5.在5位取代基中,以氨基取代最好.其它基團活性均減少.6. 6位對活性的奉獻順序為FClCNNH2H,6位氟的引入可使其與DAN盤旋酶的結(jié)合力添加217倍,對細菌細胞壁的穿透性添加170倍.7.在7位上引入各種取代基均使活性添加,特別是哌嗪基可使唾諾酮類抗菌譜擴大,其次為二甲胺基、甲基及鹵素.第三節(jié)異唾咻類及硝基味喃類抗菌藥(AntibacterialIsoquinolinesandNitrofurans)異唾咻類抗菌藥代表為氯化小篥堿(Berberinechloride),它為黃蓮和三棵針等植物的抗菌成分,又稱鹽酸黃連素.小篥堿以三種方式存在,即季鏤堿式

11、(I)、醇式(n)和醛式(m).其中以季鏤堿式最波動,多以此方式存在,可離子化,親水性強,所以能溶于水,難溶于無機溶劑.且生物利費用低.但在腸道中的濃度較大,故用于腸道感染.是以,臨床次要用于由痢疾桿菌、葡萄球菌和鏈球菌惹起的菌痢及胃腸炎.它具有抗菌活性強、毒性低、副感化小、利用廣的特點,近來還發(fā)現(xiàn)其具有阻斷&受體和抗心律失常的感化.小篥堿在堿性溶液加熱或被氧化劑氧化均可使抗菌感化消逝.另外還具有生物堿的性質(zhì).硝基味喃類抗菌藥感化于微生物酶零碎,按捺乙酰輔酶A,干擾微生物的糖代謝,而起抑菌感化.此類藥物起源于對糠醛及味喃甲酸的抗菌感化的研討,其典型代表藥物是味喃口坐酮(Nitrofur

12、azolidon)和味喃妥因(Nitrofurantoin).Nitrofurazolidon因雖然對腸內(nèi)病源菌的有很強的抗菌活性,其中包含各種沙門氏菌、志賀氏菌、變形桿菌、腸桿菌、大腸桿菌和霍亂弧菌.但因口服時接收很少,所以Nitrofurazolidon只用于醫(yī)治腸道內(nèi)感染.Nitrofurantoin對很多革蘭氏陽性菌和革蘭氏陰性菌都有按捺感化.Nitrofurantoin一旦口服既敏捷被接收,但其去除速度很快,乃至于在有良好抗菌活性時,在血漿中其濃度都不克不及被檢測到.但它尿中積累使其到達醫(yī)治尿道感染的濃度.臨床上醫(yī)治大腸桿菌、變形桿菌等惹起的泌尿道感染.第四節(jié)抗結(jié)核藥物(Tuberc

13、ulostatics)抗結(jié)核藥物根據(jù)化學(xué)結(jié)構(gòu)分為合成抗結(jié)核藥和抗結(jié)核抗生素.合成抗結(jié)核藥次要包含異煙肺(Isoniazid)、對氨基水楊酸(SodiumAminosalicylate)、乙胺丁醇(Ethambutol).抗結(jié)核抗生素次要有氨基糖昔類的鏈霉素(Streptomycin)、卡那霉素(Kanamycin)、利福霉素(Rifamycins)、環(huán)絲氨酸(Cycloserin)、紫霉素(Viomycin)、卷曲(卷須)霉素(Capreomycin)等.對Isoniazid的結(jié)構(gòu)與活性關(guān)系的研討標(biāo)明,Isoniazid具有較高的結(jié)構(gòu)轉(zhuǎn)屬性,僅得到肺基上端氮上被烷基和芳基取代物,具有抗結(jié)核活性

14、,根本上為Isoniazid與醛縮合生成賒,其抗結(jié)核感化與Isoniazid類似,但毒性略低,不損害肝功能,常與乙胺丁醇、乙硫酰胺合用.Isoniazid可與銅離子、鐵離子、鋅離子等金屬離子絡(luò)合,如與銅離子在酸性條件下生成一分子螫合物,呈紅色,在時,生成兩分子螫合物.微量金屬離子的存在可使Isoniazid溶液變色,故配制時,應(yīng)預(yù)防與金屬器皿接觸.本品受光、重金屬、溫度、pH等身分影響蛻變后,分解由游離肺,使毒性增大,所以蛻變后不成藥用.Isoniazid在堿性溶液中,在有氧氣或金屬離子存在時,可分解發(fā)生異煙酸鹽,異煙酰胺及二異煙酰雙肺等.Isoniazid分子中含有肺的結(jié)構(gòu),具有復(fù)原性.弱氧

15、化劑如澳、碘、澳酸鉀等在酸性條件下,均能氧化本品,生成異煙酸,放由氮氣.與硝酸銀感化,也被氧化為異煙酸,析由金屬銀Isoniazid口服后敏捷被接收,食物和各種耐酸藥物,特別是含有鋁的耐酸藥物,例如氫氧化鋁凝膠,可以干擾或耽誤接收.Isoniazid在包含病灶在內(nèi)的各種組織中均能很好接收,它的大局部代謝物為失活物資.次要代謝物為N-乙酰異煙肺,N-乙酰異煙肺的抗結(jié)核活性僅為Isoniazid的1%.在人體內(nèi)這類乙?；谢艿揭阴；赶拗?它的活性是受其基因限制,以遺傳正染色體方式發(fā)生,具有高濃度此酶的個體乙?；艚?而具有低濃度此酶的個體乙酰化速度那么較慢,這類乙?；俣鹊牟顒e,決定了對乙?；?/p>

16、速度較快的病人須要調(diào)節(jié)使用劑量.Isoniazid的另一種代謝物為異煙酸和肺.對氨基水楊酸鈉(SodiumAminosalicylate)為一種罕見的抗結(jié)核藥物,為根據(jù)苯甲酸和水楊酸能促進結(jié)核桿菌呼吸這一事實,從代謝拮抗道理于1946年找到了抗結(jié)核藥物,它的感化機理為與對氨基苯甲酸競爭二氫葉酸合成酶,使二氫葉酸構(gòu)成發(fā)生阻礙,蛋白質(zhì)合成受阻,導(dǎo)致結(jié)核桿菌不克不及生長和繁殖.鹽酸乙月$丁醇(EthambutolHydrochloride)為隨機篩選得到抗結(jié)核藥物,具分子中有兩個手性碳原子,由于其分子的對稱性,故有三種旋光異構(gòu)體即右旋體、左旋體、內(nèi)消旋體.右旋體的活性是內(nèi)消旋體12倍,是左旋體200

17、500倍,藥用為右旋體.雖然,對乙胺丁醇進行了結(jié)構(gòu)改造但未發(fā)現(xiàn)好于Ethambutol藥物.Ethambutol的氫氧化鈉溶液與硫酸酮試液生成深藍色的絡(luò)合物.利福平(Rifampin)為大環(huán)內(nèi)酰胺類抗生素.Rifampin分子中含1,4-蔡二酚結(jié)構(gòu),在堿性條件下易氧化成醍型化合物.其醛縮氨基哌嗪在強酸中易在C=N處分解,成為縮合前的醛基和氨基哌嗪二個化合物.Rifampin是按捺細菌DNA依附RNA聚合酶(DDRP),而且對細胞內(nèi)外的結(jié)核桿菌均顯較高的活性.Rifampin對革蘭氏陽性菌和革蘭氏陰性菌的DDRP都有較強的按捺感化,但是,由于Rifampin對革蘭氏陽性菌的穿透性很差,所以,Ri

18、fampin對這些病源微生物的感染醫(yī)治感化較少.DDRP的按捺導(dǎo)致在RNA起始鏈的阻斷.其研討結(jié)果曾經(jīng)標(biāo)明；Rifampin蔡核兀-兀鍵合到DDRP蛋白質(zhì)的芳噴鼻氨基酸的芳核上.DDRP是一個含有兩個鋅原子的酶.RifampinC5和C6上氧原子與鋅原子螫合,如許添加了Rifampin對DDRP的鍵合,在Rifampin分子中的C17和C19上的氧和DDRP構(gòu)成較強的氫鍵,也添加了Rifampin對DDRP的結(jié)合.這類結(jié)合導(dǎo)致了對RNA以合成的按捺.通過對天然利福霉素及其衍生物結(jié)構(gòu)和活性關(guān)系的研討,得由如下規(guī)律：1 .在Rifampin的6,5,17和19位應(yīng)存在自在羥基.2 .這些基團在一個

19、平面上,而且對與DDRP結(jié)合有著十分次要的感化.3 .Rifampin的C-17和C-19乙酰物無活性.4 .在大環(huán)上的雙鍵被復(fù)原后,其活性降低.5 .將大環(huán)翻開也將失去其抗菌活性.6.在C-8上引進分歧取代基常常使抗菌活性添加,亞胺基、的、賒等取代基的引入使抗菌活性明顯提升.第五節(jié)抗真菌藥物(Antifugals)抗真菌藥物按結(jié)構(gòu)可分為抗真菌抗生素、嚏類抗真菌藥物和其它抗真菌藥物.抗真菌抗生素分為多烯類和非多烯類,非多烯類抗生素次要對淺表真菌無效,其代表藥物次要為灰黃霉素(Gri搜索引擎優(yōu)化fulvin)和西卡寧(Siccanin).Gri搜索引擎優(yōu)化fulvin對皮膚真菌無效,但有必定毒性

20、,普通只可外用.多烯類抗真菌抗生素曾經(jīng)發(fā)現(xiàn)由放線菌發(fā)生約有60多種,其分子內(nèi)都含有親脂大環(huán)內(nèi)酯環(huán),此環(huán)含有四、五、六或七個共輾雙鍵的發(fā)色團.且連有一個氨基糖,多烯類抗生素在水和普通無機溶劑中的溶解度較小,只是在二甲基甲酰胺、二甲基亞碉、叱陡等極性溶劑中溶解度較大.臨床上對罕見的多烯類抗真菌抗生素為兩性霉素B(AmphotericinB).多烯類抗生素次要用于深部真菌感染,此類抗生素與真菌細胞膜上的雷醇結(jié)合,損傷膜的通透性,導(dǎo)致細菌細胞內(nèi)鉀離子、核昔酸、氨基酸等外漏,破壞正常代謝而起抑菌感化.除支原菌外,細胞上缺少雷醇的細菌不克不及被多烯類抗生素所感化.口坐類抗真菌藥物為近年開展起來的一類合成抗

21、真菌藥,克霉口坐(Clotrimazole)為這類藥物的前驅(qū).隨后,大量的口坐類藥物被開發(fā),不但可以醫(yī)治淺表性真菌感染,而且還可口服醫(yī)治全身性真菌感染坐類抗真菌藥物按結(jié)構(gòu)可分為咪嚏類和三氮嚏類,咪口坐類抗真菌藥物有Clotrimazole咪康口坐(Miconazole)、硝酸益康口坐(Econazolenitrate)、酮康口坐(Ketoconazole)、布康口坐(Butoconazole)、氯康口坐(Cloconazole)、芬替康口坐(Fenticonazole)、奧西康嚏(Oxiconazole)、硫康嚏(Sulconazol、 嚷康口坐(Tioconazole),三氮口坐類抗真菌藥物

22、次要有氟康口坐(Fluconazole)、依曲康口坐(Itraconazole)特康口坐(Terconazole)坐類抗真菌藥物能按捺細胞色素P-450,它能催化羊毛雷醇14位脫的甲基成為麥角雷醇.嚏類藥物環(huán)上3位氮原子與血紅素輔基中三價鐵離子結(jié)合,禁止了用于拔生羊毛雷醇的氧活化.嚏類抗真菌藥物按捺雷醇14-脫甲基酶導(dǎo)致14-甲基化雷醇的積累,誘使細胞的通透性發(fā)生變更,膜滲漏細胞結(jié)構(gòu)被破壞,即而形成真菌死亡.在嚏類抗真菌藥物中對值得留意的是Fluconazole,它是根據(jù)咪口坐類抗真菌藥物效關(guān)系研討結(jié)果,以三氮嚏替換咪嚏環(huán)后,得到的抗真菌藥物.它與蛋白結(jié)合率較低,且生物利費用高并具有穿透中樞的

23、特點,Fluconazole對新型隱球菌、白色念珠菌及其他念珠菌、黃曲菌、煙曲菌、皮炎芽生菌、粗球胞子菌、莢膜組織胞漿菌等有抗菌感化其它抗真菌藥物次要有蔡替芬(Naftifine)具有較高的抗真菌活性和特比蔡芬(Terbinafins)和布替蔡芬(Butenafine).1.最早發(fā)現(xiàn)的磺胺類抗菌藥為A,百浪多息C,對乙酰氨基苯磺酰胺E,苯磺酰胺2 .復(fù)方新諾明是由A,磺胺醋酰與甲氧節(jié)陡構(gòu)成成C,磺胺甲嗯嚏與甲氧節(jié)陡構(gòu)成構(gòu)成測試題A型選擇題B,可溶性百浪多息D,對氨基苯磺酰胺B,磺胺喀陡與甲氧節(jié)陡構(gòu)D.磺胺曝嚏與甲氧節(jié)陡E,對氨基苯磺酰胺與甲氧節(jié)陡構(gòu)成3,能進入腦脊液的磺胺類藥物是A.磺胺醋酰B

24、.磺胺喀陡C,磺胺甲嗯嚏D.磺胺嚷嚏喀陡E,對氨基苯磺酰胺4,磺胺喀陡的那種堿金屬鹽可用于醫(yī)治綠膿桿菌鈣鹽D,銅鹽trimethoxyphenylmethyl-2,6trimethoxyphenylmethyl-4,6trimethoxyphenylmethyl-24trimethoxyphenylethyl-24E.5-345-trimethyphenylmethyl-24-pyrimidinediamine6.磺胺喀陡的化學(xué)名為B. 4-Amino-N-4-pyrimidinylbenzenesulfonamideC. 3-Amino-N-2-pyrimidinylbenzenesulfo

25、namideD. 4-Amino-N-2-pyrimidinylbenzenesulfonamideA.鈉鹽B.C.鉀鹽5.甲氧節(jié)院的化學(xué)名為A.5-3,4,5-pyrimidinediamineB.5-3,4,5-pyrimidinediamineC.5-345-pyrimidinediamineD.5-345-pyrimidinediamineE. 4-Amino-N-2-pyridinylbenzenesulfonamideB.SulfsmethoxazoleD.SulfacetamideE.sulfamethoxypyridazine8.磺胺甲嗯嚏的化學(xué)結(jié)構(gòu)為9.環(huán)丙沙星的化學(xué)結(jié)構(gòu)為準(zhǔn)

26、確的A.B.C.D.E.10.甲氧節(jié)陡的化學(xué)結(jié)構(gòu)為NH2N 卜卜H2N1NH2A.B.C.D.NJOMeOMeOMeNHOMeOMeSMeE.NH2NNH2JUH2NNOMeICH2cH20cH3OMeHCHO11.以下有關(guān)磺胺類凝菌藥的結(jié)構(gòu)與活性的關(guān)系的描述哪個是不A.SulfadiazineC.SulfathiazoleA,氨基與磺酰氨基在苯環(huán)上必須互為對位,鄰位及間位異構(gòu)體均無抑菌感化.B,苯環(huán)被其它一路他環(huán)替代時或在苯環(huán)上引入其它基團時將都使抑菌感化降低或完整失去抗菌活性C,以其它與磺酰氨基類似的電子等排體替代磺酰氨基時,多數(shù)情況下抗菌感化增強.D.磺酰氨基N1-單取代物都使抗菌活性增

27、強,特別是雜環(huán)取代使抑菌感化有明顯的添加,但N1,N1-雙取代物普通均喪失活性.4-氨基假設(shè)被在體內(nèi)可改變成游離氨基的取代基替代時,可保存抗菌活性.12.左氟沙星的化學(xué)結(jié)構(gòu)為A.B.COOHCOOHC.D,COOHHNNH2NOE.COOHCHNHCH3,13.在以下唾格酮類抗獸藥物中具有抗結(jié)核感化的藥物是H3CA.巴羅沙星H3B.妥美沙星C.斯帕沙星D.培氟沙星14.在以下藥物中不屬于第三代唾諾酮類抗菌藥物的是A.依諾沙星B.西諾沙星C.諾氟沙星D.洛美沙星A.N-1位假設(shè)為脂肪燒基取代時,以乙基或與乙基體積類似的乙烯基、氟乙基抗菌活性最好.B.2位上引入取代基后活性添加.C.3位竣基和4位

28、酮基時此類藥物與DNA盤旋酶結(jié)合發(fā)生藥效必不成缺少的局部D.在5位取代基中,以氨基取代最好.其它基團活性均減少E.在7位上引入各種取代基均使活性添加,特別是哌嗪基可使唾諾酮類抗菌譜擴大.16.以下藥物中那個不具有抗結(jié)核感化A.乙硫異煙胺B.叱嗪酰胺C.環(huán)叱司胺E.異煙肺D.環(huán)絲氨酸17.以下抗生素中不具有抗結(jié)核感化的是A.鏈霉素C.卡那霉素E.克拉維酸18.氟康嚏的化學(xué)結(jié)構(gòu)為A.B.NC.D.B.利氟噴丁D.環(huán)絲氨酸E.19.藥用的乙胺丁醇為A.右旋體B.內(nèi)消旋體C.左旋體D.外消旋體20 .以下有關(guān)利福霉素構(gòu)效關(guān)系的那些描述是不準(zhǔn)確的A.在利福平的6,5,17和19位應(yīng)存在自在羥基B.利福平

29、的C-17和C-19乙酰物活性添加C.在大環(huán)上的雙鍵被復(fù)原后,其活性降低.D.將大環(huán)翻開也將失去其抗菌活性.E在C-8上引進分歧取代基常常使抗菌活性添加,21.以下抗真菌藥物中含有三氮嚏結(jié)構(gòu)的藥物是A.伊曲康嚏C.益康嚏E.曝康嚏二、1-5A.B.xXCO0HCDC.D.HN4飛尚kC0H-NN,03E.HNJ.CO0HB.布康嚏D.硫康嚏B型選擇題NH2OFyAy-COOHH3cYN-OW:乃C00HNN、NHNJ(2 .環(huán)丙沙星的結(jié)構(gòu)為3.斯帕沙星的結(jié)構(gòu)為4.依諾沙星的結(jié)構(gòu)為5.培氟沙星的結(jié)構(gòu)為A.按捺二氫葉酸復(fù)原酶B.按捺二氫葉酸合成酶C.按捺DNA盤旋酶D.按捺蛋白質(zhì)合成E.按捺依附D

30、NA的RNA聚合酶11.磺胺甲嗯嚏12 .甲氧平喀陡13.利福平14.鏈霉素6101115.15.環(huán)丙沙星三、C型選擇題1-5A,磺胺喀陡B,甲氧節(jié)陡C.兩者均是D.兩者均不是1.抗菌藥物.2 .抗病毒藥物610A.利福平B.羅紅霉素C.兩者均是D.兩者均不是6 .半合成抗生素7 .天然抗生素8 .抗結(jié)核感化9.被稱為大環(huán)內(nèi)酯類抗生素10 .被稱為大環(huán)內(nèi)酰胺類抗生素11-15A.環(huán)丙沙星B.左氟沙星11 .唾諾酮類抗菌藥12.具有旋光性13.不具有旋光性14.感化于DNA盤旋酶15.感化于RNA聚合酶四、X型選擇題1.具有抗真菌活性的藥物有A.灰黃霉素B.兩性霉素BC.克霉嚏D.阿莫羅芬E.環(huán)

31、司叱胺2 .對深部真菌無效的藥物有3 .抗真菌類藥物有4 .屬于的抗生素類抗結(jié)核的藥物有5 .以下物資中哪些是異煙肺的代謝產(chǎn)品ONHCH2COOH&/H2CH2COOHONHN=CHCOOH7 .以下結(jié)構(gòu)中那些有抗結(jié)核感化6.天然的小髭咽有那幾種方式A.B.C.D.E.8.屬于第三代唾諾酮抗菌藥為C.D.NHN=CHCOOHNOHE.CH3AB-.NHNHCOCH3NHNH=CH(CHOH)4cOON9 .具有按捺二氫葉酸復(fù)原酶的藥物有A.B.C.H2N.Br10.具有按捺二氫葉醯合成酶的藥物有五、填空題1 .甲氧節(jié)胺喀陡與配伍被稱為復(fù)方新諾明2 .可進入血腦屏障的磺胺類藥物為3 .在

32、磺胺藥物分子中其氨基與磺酰胺基必須為位4 .磺胺類藥物在體內(nèi)可以按捺5 .人與細菌對四氫葉酸利用的差異在于細菌人類6 .磺胺喀陡銀可用對抗燒傷病人的菌感染7 .在唾諾酮類藥物分子結(jié)構(gòu)中的位引入哌嗪可添加抗菌活性8 .在唾諾酮類藥物分子結(jié)構(gòu)中的位引入氟原子可添加抗菌活性9 .在唾諾酮類藥物分子結(jié)構(gòu)中的2位引入烽基可使抗菌活性11.吠喃妥因臨床上可用于13 .藥用的乙胺丁醇為旋光體14 .異煙肺在體內(nèi)可被乙酰化而抗菌感化D.E.A.B.C.D.NH2OCH2cH20cH33OMeNNH2OMeE.H2NOMe15 .在人體內(nèi)代謝時異煙肺的乙?；俣扔袃煞N即和16.兩性霉素B為類抗真菌的抗生素17

33、.異煙肺對復(fù)制的病原微生物有感化而對非復(fù)制的病原微生物僅有感化六、答復(fù)題1 .簡述磺胺類藥物的結(jié)構(gòu)與活性的關(guān)系2 .試述磺胺類藥物與甲氧節(jié)喀院的配伍的理論根據(jù)3 .以對乙酰氨基苯磺酰氯為原料合成磺胺嗯甲嚏4 .簡述唾諾酮類藥物的研討進展5 .簡述唾諾酮藥物的結(jié)構(gòu)與活性的關(guān)系6 .簡述利福霉素的結(jié)構(gòu)與活性的關(guān)系7 .簡述嚏類抗真菌藥物的研討進展8 .寫生氟康嚏的合成路線七、名詞解釋題1 .抗代謝道理參考答案一、A型選擇題1. A2.C3.B4.E5.C6.D7.A8.B9.A10.A11.C12.A二、B型選擇題2. A2.C3.B4.D5.E6.E7.D8.C9.B10.A11.B12.A13

34、.E14.D15.C三、C型選擇題1.C2.D3.B4.A5.A6.C7.D8.A9.B10.A11.C12.B13.A14.C15.D四、X型選擇題1.ABCDE2.BE3.AB4.ABCDE5.ABCDE6.ABE7.ABCDE8.ACDE9.DE10.AB五、填空題1 .磺胺甲嗯嚏2 .磺胺喀陡3 .對4 .四氫葉酸的合成5 .必須本身合成；可利用食物提供6 .綠膿桿菌7 .78 .69 .減弱10 .腸11 .泌尿道感染12.腸道感染13 .右14 .減弱15.快速；慢速16 .多烯17 .殺滅；按捺六、問做題1.磺胺類藥物的構(gòu)效關(guān)系氨基與磺酰氨基在苯環(huán)上必須互為對位,鄰位及間位異構(gòu)體

35、均無抑菌感化.苯環(huán)被其它環(huán)替代時或在苯環(huán)上引入其它基團時將都使抑菌感化降低或完整失去抗菌活性.以其它與磺酰氨基類似的電子等排體替代磺酰氨基時,多數(shù)情況下均使抗菌感化根本減弱.磺酰氨基N1-單取代物都使抗菌活性增強,特別是雜環(huán)取代使抑菌感化有明顯的添加,但N1,N1-雙取代物普通喪失活性.N4-氨基假設(shè)被在體內(nèi)可改變成游離氨基的取代基替代時,可保存抗菌活性.N1-,N4-均被取代時,假設(shè)在體內(nèi)N4-氨基可被釋放,仍有N1-取代物的活性.例如柳氮磺胺喀陡2.磺胺感化機理為磺胺類藥物能與細菌生長所必須的對氨基苯甲酸PABA發(fā)生競爭性拮抗,干擾了細菌的酶零碎PABA利用,PABA是葉酸的構(gòu)成局部,葉酸

36、為微生物生長中須要物資,也是構(gòu)成體內(nèi)葉酸輔酶的基來源根基料.PABA在二氫葉酸合成酶的催化下,與二氫蝶陡焦磷酸酯及谷氨酸或二氫蝶院焦磷酸酯與對氨基苯甲酰谷氨酸合成二氫葉酸.再在二氫葉酸復(fù)原酶的感化下復(fù)原成四氫葉酸,為細菌合成核酸提供葉酸輔酶.因為磺胺類藥物和PABA這類類似性,使得在二氫葉酸的生物合成中,磺胺類藥物可以取代PABA地位,生成無功能的化合物,阻礙了二氫葉酸的生物合成.二氫葉酸經(jīng)二氫葉酸復(fù)原酶感化復(fù)原為四氫葉酸,后者進一步合成輔酶F.輔酶F為DNA合成中所必須的喋吟、喀陡堿基的合成提供一個碳單位.人體作為微生物的宿主,可以從食物中攝取四氫葉酸,是以,磺胺類藥物不影響正常葉酸代謝,而

37、微生物靠本身合成四氫葉酸,一旦葉酸代謝受阻,生命不克不及繼續(xù),是以微生物對磺胺類藥物都敏感.甲氧節(jié)陡使二氫葉酸復(fù)原為四氫葉酸的過程受阻,影響輔酶F的構(gòu)成,從而影響微生物DNA、RNA及蛋白質(zhì)的合成,使其生長繁殖受到按捺.與磺胺類藥物聯(lián)用,使細菌代謝受到雙重阻斷,從而使其抗菌感化增強數(shù)倍至數(shù)十倍3.NaOHCH3CONHSO2NCH3NaN0+H4 .唾諾酮類藥物的研討開展普通被認為分為三代:第一代是以Nalidixicacid、叱咯酸(Piromidicacid)為代表的對革蘭氏陰性菌有活性的藥物,但抗菌譜窄,易構(gòu)成耐藥性,感化時間短,中樞副感化較大,現(xiàn)已少用第二代是以西諾沙星(Cinoxac

38、in)和口比哌酸(PipemidicAcid)為代表,雖然僅對革蘭氏陰性菌藥物顯活性但其副感化較少,在體內(nèi)較波動,藥物以本相從尿中排生.對尿路及腸道感染也有感化.特別是PipemidicAcid由于在其分子中引入堿性的哌嗪基團,使得全局部子的堿性和水溶性添加,從而使其抗菌活性添加,這次要歸于哌嗪基團能與DNA促旋酶B亞基之間彼此感化,從而添加此藥對DNA促旋酶的親合力.現(xiàn)已證實唾諾酮類藥物感化的靶點為DNA拓撲異構(gòu)酶n又稱盤旋酶.第三代唾諾酮類抗菌藥為在唾諾酮的6位引入氟原子,使得此類藥物具有良好的組織滲透性,藥代動力學(xué)參數(shù)及接收、 分布代謝情況均佳.具有抗菌譜廣,對革蘭氏陰性菌和陽性菌及支原體、衣原體、軍團菌及分枝菌都有明顯的按捺感化,特別是對包含綠膿桿菌在內(nèi)的革蘭氏陰性菌感化比慶大霉素等氨基糖昔類抗生素還強,臨床上用于醫(yī)治敏感菌所惹起尿道、腸道等感染性疾病,曾經(jīng)成為新一代的抗菌藥物,具開展速度極快.較為有代表性的藥物有諾氟沙星(Norfloxacin)、環(huán)丙沙星(Ciprofloxacin)、依諾沙星(Enoxacin)、培氟沙星(Pefloxacin)、氧氟沙星(OHoxacin)、洛美沙星(Lomefloxacin)、氟洛沙星(Fleroxacin)、妥舒沙