藥物臨床試驗(yàn)適應(yīng)性設(shè)計(jì)指導(dǎo)原則（征求意見稿）

1、藥物臨床試驗(yàn)適應(yīng)性設(shè)計(jì)指導(dǎo)原則（征求意見稿）國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心2020年5月目 錄一、引言1二、適應(yīng)性設(shè)計(jì)中需要考慮的因素2（一）合理性3（二）完整性4（三）可行性5三、常用的適應(yīng)性設(shè)計(jì)5（一）成組序貫設(shè)計(jì)6（二）樣本量重新估計(jì)7（三）兩階段無縫適應(yīng)性設(shè)計(jì)8（四）適應(yīng)性富集設(shè)計(jì)10（五）適應(yīng)性主方案試驗(yàn)設(shè)計(jì)12（六）多重適應(yīng)性設(shè)計(jì)13四、適應(yīng)性設(shè)計(jì)的其他考慮14（一）貝葉斯方法的應(yīng)用14（二）模擬方法的應(yīng)用16五、監(jiān)管的考慮17（一）與監(jiān)管部門的溝通17（二）對(duì)申報(bào)資料的要求18（三）其他的考慮18參考文獻(xiàn)20附錄1、詞匯表22附錄2、適應(yīng)性設(shè)計(jì)案例25藥物臨床試驗(yàn)適應(yīng)性設(shè)計(jì)指導(dǎo)原

2、則一、 引言本指導(dǎo)原則側(cè)重于討論臨床試驗(yàn)中采用適應(yīng)性設(shè)計(jì)的重要概念和原則，主要從監(jiān)管角度來討論一些常用的適應(yīng)性設(shè)計(jì)，提出建議供申辦方在計(jì)劃使用適應(yīng)性設(shè)計(jì)時(shí)予以考慮，同時(shí)也提出了一些具體要求，目的是幫助申辦方評(píng)估是否采用以及如何進(jìn)行適應(yīng)性設(shè)計(jì)，以支持新藥臨床試驗(yàn)申請(qǐng)和新藥上市申請(qǐng)。對(duì)于申辦方提交的適應(yīng)性設(shè)計(jì)方案，監(jiān)管部門會(huì)依據(jù)提交的材料及臨床試驗(yàn)中所涉及的各種因素，在綜合評(píng)估后給出具體的咨詢意見。適應(yīng)性設(shè)計(jì)可能會(huì)涉及多種統(tǒng)計(jì)方法，因此，在具體設(shè)計(jì)適應(yīng)性臨床試驗(yàn)方案時(shí)，申辦方應(yīng)同時(shí)參考其它相關(guān)的ICH指導(dǎo)原則和國內(nèi)指導(dǎo)原則。臨床試驗(yàn)最為常用的設(shè)計(jì)是固定樣本量的設(shè)計(jì)，也常被稱為傳統(tǒng)設(shè)計(jì)，被廣泛地用于

3、確證性試驗(yàn)，它是指對(duì)試驗(yàn)的數(shù)據(jù)僅在試驗(yàn)終止時(shí)做一次有效性分析并在試驗(yàn)進(jìn)行中沒有對(duì)試驗(yàn)進(jìn)行任何的分析和修改。很多確證性試驗(yàn)是基于前期有限的數(shù)據(jù)而設(shè)計(jì)，有可能存在較大的偏差。如何根據(jù)試驗(yàn)期間累積的數(shù)據(jù)對(duì)試驗(yàn)做出相應(yīng)的修改從而修正設(shè)計(jì)的偏差就成為試驗(yàn)設(shè)計(jì)時(shí)需要考慮的一個(gè)重要問題。適應(yīng)性設(shè)計(jì)是對(duì)固定樣本量的設(shè)計(jì)進(jìn)行某些調(diào)整的設(shè)計(jì)，本指導(dǎo)原則中適應(yīng)性設(shè)計(jì)被定義為：按照預(yù)先設(shè)定的計(jì)劃，在期中分析時(shí)根據(jù)試驗(yàn)期間累積的數(shù)據(jù)對(duì)試驗(yàn)做出相應(yīng)修改的臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)，這種修改又稱為適應(yīng)性修改。適應(yīng)性修改計(jì)劃必須在臨床試驗(yàn)開始前的試驗(yàn)方案和統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃中預(yù)先設(shè)定。成組序貫設(shè)計(jì)是最早應(yīng)用于臨床試驗(yàn)的適應(yīng)性設(shè)計(jì)，其后，適應(yīng)性設(shè)

4、計(jì)較廣范地用于樣本量的重新估計(jì)。在2007年歐盟EMA和 2010年美國FDA發(fā)布適應(yīng)性設(shè)計(jì)監(jiān)管指南后，適應(yīng)性設(shè)計(jì)的研究逐步推廣和發(fā)展到了多種類型的試驗(yàn)設(shè)計(jì)，例如從多個(gè)劑量中篩選出具有潛在獲益劑量的設(shè)計(jì)，到目前的多個(gè)目標(biāo)人群、多個(gè)假設(shè)、多個(gè)終點(diǎn)和多重檢驗(yàn)等更為復(fù)雜的設(shè)計(jì)。隨著更多新的理論方法不斷地推出以及應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)不斷地增多，越來越多的適應(yīng)性設(shè)計(jì)在臨床試驗(yàn)中得以應(yīng)用，幾乎涵蓋了藥物研發(fā)的各個(gè)階段和所有的疾病領(lǐng)域。許多臨床試驗(yàn)的失敗源于前期信息有限導(dǎo)致的設(shè)計(jì)偏差，而適應(yīng)性設(shè)計(jì)因?yàn)樵谠囼?yàn)期間可以根據(jù)試驗(yàn)期間累積的數(shù)據(jù)對(duì)方案進(jìn)行修改，以修正初始設(shè)計(jì)的偏差，從而顯著增加了試驗(yàn)的成功率。適應(yīng)性設(shè)計(jì)還可以提

5、高試驗(yàn)的效率，如減少試驗(yàn)所需要的樣本量、縮短不同研究階段之間的時(shí)間間隔、選擇更合適的終點(diǎn)、選擇更合適的目標(biāo)人群、利用相同數(shù)量的受試者獲得更多的數(shù)據(jù)等。此外，復(fù)雜的適應(yīng)性設(shè)計(jì)還可以在一個(gè)試驗(yàn)中同時(shí)處理多個(gè)試驗(yàn)?zāi)繕?biāo)、多種試驗(yàn)藥物和多種疾病。盡管適應(yīng)性設(shè)計(jì)具有上述諸多優(yōu)勢(shì)，但由于其復(fù)雜性，同時(shí)也給試驗(yàn)設(shè)計(jì)、數(shù)據(jù)分析和結(jié)果解釋，特別是試驗(yàn)的實(shí)施，帶來了諸多挑戰(zhàn)和問題，例如，怎樣控制整體I類錯(cuò)誤率、怎樣選擇分析模型和怎樣估計(jì)療效，以及因試驗(yàn)實(shí)施困難可能導(dǎo)致的操作偏倚等，這些都限制了適應(yīng)性設(shè)計(jì)的應(yīng)用。本指導(dǎo)原則主要適用于化學(xué)藥、生物制品和中藥的確證性臨床試驗(yàn)，對(duì)于探索性研究也具有參考意義。二、 適應(yīng)性設(shè)計(jì)

6、中需要考慮的因素在決定是否采用適應(yīng)性設(shè)計(jì)之前，應(yīng)全面深入地權(quán)衡適應(yīng)性設(shè)計(jì)和傳統(tǒng)設(shè)計(jì)之間的優(yōu)劣，尤其是適應(yīng)性設(shè)計(jì)在設(shè)計(jì)、實(shí)施和統(tǒng)計(jì)分析方面的復(fù)雜性，以及由此而帶來的在試驗(yàn)實(shí)施中可能會(huì)引入的、不可避免的操作偏倚以及其他各種挑戰(zhàn)。是否采用適應(yīng)性設(shè)計(jì)需綜合考慮諸多因素，特別是合理性（validity）、完整性（integrity）和可行性（feasibility）。（一）合理性適應(yīng)性設(shè)計(jì)的合理性是指所采用的統(tǒng)計(jì)分析方法不會(huì)導(dǎo)致療效的估計(jì)產(chǎn)生偏倚。試驗(yàn)的合理性是關(guān)于試驗(yàn)結(jié)果的可信度、可解釋性和說服力的綜合描述。保持試驗(yàn)的合理性意味著應(yīng)該有正確的統(tǒng)計(jì)推斷方法，例如怎樣計(jì)算調(diào)整后的p值、怎樣估計(jì)效應(yīng)量及置信

7、區(qū)間，以及怎樣衡量不同階段治療效果的一致性。由于本指導(dǎo)原則的關(guān)注重點(diǎn)是能夠支持注冊(cè)的確證性試驗(yàn)，因此要求試驗(yàn)的整體I類錯(cuò)誤率嚴(yán)格控制在雙側(cè)0.05（或單側(cè)0.025）的水平。判斷適應(yīng)性設(shè)計(jì)是否合理，最重要的標(biāo)準(zhǔn)是所使用的統(tǒng)計(jì)方法能否控制整體I類錯(cuò)誤率。對(duì)有些適應(yīng)性設(shè)計(jì)來說，如采用雙側(cè)檢驗(yàn)，由于不同階段的p值不能反映組間比較的方向，有可能使得最終的整體p值難以解釋。為避免這種情況，可在試驗(yàn)方案中選擇單側(cè)檢驗(yàn)。但對(duì)另一些適應(yīng)性設(shè)計(jì)，例如不對(duì)稱的雙邊假設(shè)，雙側(cè)檢驗(yàn)會(huì)是更合適的選擇。除了某些特殊情形外，適應(yīng)性修改都需調(diào)整試驗(yàn)的I類錯(cuò)誤率。適應(yīng)性設(shè)計(jì)可能同時(shí)涉及多個(gè)目標(biāo)人群、多個(gè)假設(shè)、多個(gè)終點(diǎn)或多重檢驗(yàn)

8、，故對(duì)統(tǒng)計(jì)分析方法的合理性有著很高的要求。如果對(duì)適應(yīng)性修改沒有相應(yīng)的合理有效的統(tǒng)計(jì)方法，則不宜采用該設(shè)計(jì)。此外，由于適應(yīng)性設(shè)計(jì)的復(fù)雜性，在某些情況下沒有適用的統(tǒng)計(jì)推斷的理論公式，統(tǒng)計(jì)方法的合理性在一定程度上需要基于模擬方法進(jìn)行驗(yàn)證，這有可能又增加了額外的不確定性。適應(yīng)性設(shè)計(jì)的分析需要結(jié)合來自多個(gè)階段的數(shù)據(jù)，各個(gè)階段療效估計(jì)的不一致性不僅會(huì)使基于合并數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)推斷變得困難，還會(huì)導(dǎo)致試驗(yàn)結(jié)果難以解釋。另外許多適應(yīng)性修改是以達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)陽性結(jié)果為目的，如果最終統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)結(jié)果雖為陽性但臨床獲益太小，也不足以支持所驗(yàn)證的藥物療效。（二）完整性適應(yīng)性設(shè)計(jì)的完整性是指對(duì)試驗(yàn)操作所引入偏倚的良好控制。保持試驗(yàn)的完

9、整性意味著按照預(yù)先設(shè)定的方案進(jìn)行修改和保持期中分析結(jié)果的盲態(tài)，以求最大限度地減少操作偏倚。避免引入操作偏倚是所有臨床試驗(yàn)的最基本要求。適應(yīng)性設(shè)計(jì)由于涉及臨床試驗(yàn)許多方面的修改，有可能影響后續(xù)試驗(yàn)的執(zhí)行，對(duì)保持試驗(yàn)的完整性增加了額外的難度。因此，適應(yīng)性設(shè)計(jì)的所有期中分析都應(yīng)該由獨(dú)立于申辦方的適應(yīng)性設(shè)計(jì)委員會(huì)或第三方專家及其獨(dú)立統(tǒng)計(jì)支持團(tuán)隊(duì)完成，并保證期中分析的結(jié)果不為申辦方、研究者和受試者所知悉，以免影響后續(xù)試驗(yàn)的執(zhí)行和引入操作偏倚。在大多數(shù)情形下，如果適應(yīng)性設(shè)計(jì)不是特別復(fù)雜，可由獨(dú)立數(shù)據(jù)監(jiān)查委員會(huì)同時(shí)負(fù)責(zé)適應(yīng)性調(diào)整的操作和執(zhí)行；如果適應(yīng)性設(shè)計(jì)較為復(fù)雜，申辦方可以考慮選擇具備適應(yīng)性修改專業(yè)知識(shí)的

10、專家組成獨(dú)立數(shù)據(jù)監(jiān)查委員會(huì)；如果適應(yīng)性設(shè)計(jì)極為復(fù)雜，而數(shù)據(jù)監(jiān)查委員又無足夠的相關(guān)經(jīng)驗(yàn)，則有必要設(shè)置一個(gè)獨(dú)立的適應(yīng)性設(shè)計(jì)委員會(huì)。根據(jù)復(fù)雜的程度，適應(yīng)性設(shè)計(jì)委員會(huì)中可以包含多名統(tǒng)計(jì)師。因適應(yīng)性修改涉及多個(gè)環(huán)節(jié)，設(shè)立一個(gè)有效的防火墻以防止期中分析結(jié)果外泄而造成可能的操作偏倚是執(zhí)行中最為重要的任務(wù)。為此，適應(yīng)性設(shè)計(jì)的方案應(yīng)包含一個(gè)完善的操作流程，特別是關(guān)于如何設(shè)置相關(guān)信息的訪問權(quán)限。同時(shí)，為避免不可控制因素對(duì)試驗(yàn)結(jié)果的影響，還要考慮怎樣避免根據(jù)試驗(yàn)所做的修改而被間接地推出期中分析的結(jié)果。應(yīng)該注意的是，適應(yīng)性設(shè)計(jì)委員會(huì)在所有提供給申辦方的任何修改的建議中，均不應(yīng)涉及具體的期中分析結(jié)果。申辦方也要準(zhǔn)備好所

11、有需要的標(biāo)準(zhǔn)操作流程，并將所有涉及適應(yīng)性修改的相關(guān)程序融入其中，同時(shí)記錄好所有實(shí)際操作的過程以備在申報(bào)新藥時(shí)審查。以上這些因素都應(yīng)該在試驗(yàn)的設(shè)計(jì)階段仔細(xì)考慮，并特別需要在試驗(yàn)進(jìn)行中嚴(yán)格地執(zhí)行，以免影響試驗(yàn)的完整性和試驗(yàn)結(jié)論的可靠性。（三）可行性適應(yīng)性設(shè)計(jì)的可行性是指試驗(yàn)的適應(yīng)性修改能否在實(shí)際中實(shí)施。由于適應(yīng)性設(shè)計(jì)比傳統(tǒng)設(shè)計(jì)更為復(fù)雜，并且實(shí)施和分析更加困難，在規(guī)劃適應(yīng)性設(shè)計(jì)之前，需要考慮以下因素：適應(yīng)性調(diào)整策略應(yīng)該能夠保障試驗(yàn)的合理性和完整性；相對(duì)于試驗(yàn)周期，應(yīng)該有充裕的時(shí)間根據(jù)試驗(yàn)累積數(shù)據(jù)的分析結(jié)果進(jìn)行適應(yīng)性修改和后續(xù)試驗(yàn)的執(zhí)行；期中數(shù)據(jù)收集和數(shù)據(jù)清理應(yīng)該可以快速完成，以便按預(yù)定計(jì)劃完成期中分

12、析而無需中途暫停招募受試者；應(yīng)該能夠快速修改隨機(jī)化程序/藥物供應(yīng)系統(tǒng)；應(yīng)該具備足夠的藥物供應(yīng)管理的能力以及能夠負(fù)擔(dān)增加的藥物供應(yīng)；應(yīng)該提前準(zhǔn)備好適應(yīng)性設(shè)計(jì)的數(shù)據(jù)采集系統(tǒng)；應(yīng)該保證與各相關(guān)方的溝通順暢有效；應(yīng)該能夠配備專業(yè)軟件來完成復(fù)雜設(shè)計(jì)和相關(guān)分析的計(jì)算等，以滿足試驗(yàn)運(yùn)行中適應(yīng)性修改和執(zhí)行的需求。同時(shí)，在試驗(yàn)設(shè)計(jì)階段，申辦方可以與研究者溝通，根據(jù)臨床考慮提出一個(gè)試驗(yàn)的目標(biāo)列表，評(píng)估所考慮的適應(yīng)性設(shè)計(jì)在實(shí)際中能夠順利進(jìn)行的可行性。如果相關(guān)適應(yīng)性修改難以實(shí)施，則應(yīng)該考慮其它設(shè)計(jì)。綜上所述，若計(jì)劃采用適應(yīng)性設(shè)計(jì)，需要仔細(xì)地評(píng)估其是否確有優(yōu)勢(shì)。若無法決策，可以采用模擬方法與傳統(tǒng)設(shè)計(jì)比較，以評(píng)估適應(yīng)性設(shè)

13、計(jì)的效率，并選出較優(yōu)的設(shè)計(jì)。如果評(píng)估后適應(yīng)性設(shè)計(jì)沒有體現(xiàn)出太多的優(yōu)勢(shì)，建議謹(jǐn)慎考慮適應(yīng)性設(shè)計(jì)。三、 常用的適應(yīng)性設(shè)計(jì)適應(yīng)性設(shè)計(jì)是按照預(yù)先計(jì)劃，根據(jù)累積的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的分析結(jié)果，在保證試驗(yàn)的合理性和完整性的前提下，對(duì)臨床試驗(yàn)方案進(jìn)行修改。一方面，適應(yīng)性修改是“按預(yù)先設(shè)定的計(jì)劃”進(jìn)行的，而不是臨時(shí)提出的修改方案；另一方面，適應(yīng)性修改是一個(gè)自我學(xué)習(xí)的過程，即通過對(duì)累積數(shù)據(jù)的不斷學(xué)習(xí)，相應(yīng)地修改試驗(yàn)方案，以適應(yīng)不斷變化的研究環(huán)境。因此，適應(yīng)性設(shè)計(jì)旨在更好地改進(jìn)進(jìn)行中的臨床試驗(yàn)，而不是因設(shè)計(jì)本身缺陷而有極大可能導(dǎo)致臨床試驗(yàn)失敗所做的臨時(shí)補(bǔ)救。適應(yīng)性設(shè)計(jì)在應(yīng)用中涉及范圍很廣，限于篇幅，本指導(dǎo)原則僅討論幾種

14、常用的適應(yīng)性設(shè)計(jì)，包括成組序貫設(shè)計(jì)、樣本量重估、兩階段無縫適應(yīng)性設(shè)計(jì)、適應(yīng)性富集設(shè)計(jì)、適應(yīng)性主方案試驗(yàn)設(shè)計(jì)、多重適應(yīng)性設(shè)計(jì)。這些設(shè)計(jì)的原理和方法也適用于大多數(shù)其他適應(yīng)性設(shè)計(jì)。此外，本章節(jié)中所討論的方法將會(huì)通過幾個(gè)假想的案例予以說明（見附錄2）。（一）成組序貫設(shè)計(jì)成組序貫設(shè)計(jì)是指方案中預(yù)先計(jì)劃在試驗(yàn)過程中進(jìn)行一次或多次期中分析，依據(jù)每一次期中分析的結(jié)果做出后續(xù)試驗(yàn)的決策，決策通常有四種可能：依據(jù)優(yōu)效性終止試驗(yàn)；依據(jù)無效性終止試驗(yàn)；依據(jù)安全性終止試驗(yàn)；繼續(xù)試驗(yàn)。期中分析的時(shí)間可以基于日歷時(shí)間，也可基于累積數(shù)據(jù)的占比，如受試者入組比例或發(fā)生目標(biāo)事件數(shù)的比例。如果期中分析至少有一次療效分析，且均有以無

15、效性或優(yōu)效性提前終止試驗(yàn)的可能，則應(yīng)調(diào)整每次分析的I類錯(cuò)誤率，并將整體I類錯(cuò)誤率控制在雙側(cè)0.05（或單側(cè)0.025）水平。調(diào)整I類錯(cuò)誤率的常用方法包括Pocock方法、OBrien & Fleming方法和Lan & DeMets方法。由于期中分析僅使用了部分?jǐn)?shù)據(jù)，結(jié)果仍有較大的不確定性，評(píng)估有效性的方法應(yīng)較為保守以增加結(jié)論的可靠性。無效性終止試驗(yàn)的設(shè)計(jì)分為綁定邊界和非綁定邊界。綁定的無效性邊界會(huì)降低拒絕無效假設(shè)的概率，因此可以在控制整體I類錯(cuò)誤的前提下，適當(dāng)放寬優(yōu)效性邊界，提高得到陽性結(jié)果的概率，但在期中分析結(jié)果一旦跨越無效性邊界時(shí)必須終止試驗(yàn)。非綁定邊界即使在試驗(yàn)結(jié)果跨越該邊界時(shí)，獨(dú)立數(shù)

16、據(jù)監(jiān)查委員會(huì)基于全面考慮后仍然可以建議試驗(yàn)繼續(xù)進(jìn)行。選擇期中分析的時(shí)間點(diǎn)也要仔細(xì)考慮。如果成組序貫調(diào)整計(jì)劃中存在以優(yōu)效性提前終止試驗(yàn)的可能，時(shí)間點(diǎn)的選擇應(yīng)該考慮期中的數(shù)據(jù)是否充分以便能夠提供可靠的療效估計(jì)和安全性評(píng)價(jià)的結(jié)果，也包括重要的次要終點(diǎn)以及一些重要的亞組結(jié)果的估計(jì)。若期中分析是要驗(yàn)證藥物的安全性和無效性，時(shí)間點(diǎn)則應(yīng)該側(cè)重于如何最大程度地保護(hù)受試者。（二）樣本量重新估計(jì)樣本量重新估計(jì)是依據(jù)預(yù)先設(shè)定的期中分析計(jì)劃，利用累積的試驗(yàn)數(shù)據(jù)重新計(jì)算樣本量，以保證最終的統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)?zāi)苓_(dá)到預(yù)先設(shè)定的目標(biāo)或修改后的目標(biāo)，并同時(shí)能夠控制整體I類錯(cuò)誤率。初始樣本量的估計(jì)通常取決于效應(yīng)量、主要終點(diǎn)的變異度、試驗(yàn)隨

17、訪時(shí)間、受試者脫落率等諸多因素，而這些常常基于以往的研究數(shù)據(jù)。多數(shù)情況下，試驗(yàn)設(shè)計(jì)階段樣本量的估計(jì)所需要的參數(shù)信息往往不夠充分，可能會(huì)導(dǎo)致錯(cuò)估樣本量。適應(yīng)性設(shè)計(jì)中的樣本量重新估計(jì)為此類問題提供了有效的解決方案。樣本量重新估計(jì)的方法可以分為盲態(tài)方法和非盲態(tài)方法。盲態(tài)方法，也稱為非比較分析方法（non-comparative analysis），是指期中分析時(shí)不使用實(shí)際試驗(yàn)分組的信息，或者雖然使用了實(shí)際試驗(yàn)分組的信息，但未做任何涉及組間比較的分析，如在期中分析時(shí)對(duì)兩個(gè)治療組的數(shù)據(jù)合并后做的匯總分析。盲態(tài)方法的樣本量重新估計(jì)是指根據(jù)累積的數(shù)據(jù)，計(jì)算樣本量的重要參數(shù)（如合并方差或標(biāo)準(zhǔn)差），然后對(duì)樣本量

18、進(jìn)行重新估計(jì)，因期中分析時(shí)不涉及組間的療效比較，故一般不需要調(diào)整I類錯(cuò)誤率。該方法比較容易實(shí)施，一般不會(huì)引入操作偏倚，而且相關(guān)的統(tǒng)計(jì)方法也較為完善，只需要在試驗(yàn)設(shè)計(jì)的階段預(yù)先做好規(guī)劃。非盲態(tài)方法，也稱比較分析方法（comparative analysis），是指期中分析時(shí)使用了試驗(yàn)分組信息（包括各組的真實(shí)名稱或可區(qū)分的分組代碼）的分析，分析內(nèi)容涉及組間的比較。非盲態(tài)方法的樣本量重新估計(jì)是指根據(jù)累積數(shù)據(jù)以及分組信息，計(jì)算樣本量的重要參數(shù)（如每組的效應(yīng)量），然后對(duì)樣本量進(jìn)行重新估計(jì)，因期中分析涉及組間的療效比較，通常需要對(duì)I類錯(cuò)誤率進(jìn)行相應(yīng)調(diào)整。非盲態(tài)分析的樣本量重新估計(jì)需要預(yù)先在研究方案中闡明，

19、包括何時(shí)進(jìn)行重新估計(jì)、決策時(shí)使用什么標(biāo)準(zhǔn)、重新估計(jì)時(shí)使用什么方法、如何調(diào)整檢驗(yàn)水準(zhǔn)以便控制整體I類錯(cuò)誤率、由誰執(zhí)行非盲態(tài)分析，以及最后由誰執(zhí)行整個(gè)操作過程。應(yīng)該特別注意，一個(gè)試驗(yàn)中一般建議只做一次樣本量重新估計(jì)。當(dāng)重新估計(jì)的樣本量少于初次設(shè)計(jì)的樣本量時(shí)，除非有非常特別的理由，通常不接受樣本量減少的調(diào)整。適應(yīng)性設(shè)計(jì)中是否采用非盲態(tài)樣本量重新估計(jì)需要考慮多種因素。例如，若有比較可靠的前期數(shù)據(jù)，非盲態(tài)下樣本量重新估計(jì)是否必要？采用非盲態(tài)下樣本量重估所付的代價(jià)（如檢驗(yàn)水準(zhǔn)調(diào)整）與初始設(shè)計(jì)時(shí)略微放大樣本量相比，哪種策略更為有利？期中分析能否很快完成，是否可能因?yàn)槿虢M較快完成而導(dǎo)致沒有充足時(shí)間用來調(diào)整試驗(yàn)

20、？在什么時(shí)間點(diǎn)進(jìn)行期中分析？因此，設(shè)計(jì)應(yīng)根據(jù)試驗(yàn)本身的特點(diǎn)，仔細(xì)考慮各種因素，然后選擇出最合適的方法。樣本量重新估計(jì)的方法有很多文獻(xiàn)可供參考，可根據(jù)具體試驗(yàn)選擇一種合適的方法。（三）兩階段無縫適應(yīng)性設(shè)計(jì)兩階段無縫適應(yīng)性設(shè)計(jì)，是指將一個(gè)試驗(yàn)分為兩個(gè)階段，在第1階段結(jié)束時(shí)進(jìn)行期中分析，依據(jù)預(yù)先設(shè)定的判斷標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)第2階段的試驗(yàn)進(jìn)行適應(yīng)性修改。無縫設(shè)計(jì)通常分為操作無縫設(shè)計(jì)和推斷無縫設(shè)計(jì)。操作無縫設(shè)計(jì)可將第一階段試驗(yàn)受試者排除在主要分析之外，不需要對(duì)I類錯(cuò)誤進(jìn)行調(diào)整。推斷無縫設(shè)計(jì)在主要分析中包含第一階段試驗(yàn)受試者，并根據(jù)自適應(yīng)的性質(zhì)和假設(shè)檢驗(yàn)策略作出相應(yīng)的調(diào)整。根據(jù)試驗(yàn)?zāi)繕?biāo)和試驗(yàn)終點(diǎn)，兩階段設(shè)計(jì)一般可分

21、為四種類型，即同目標(biāo)/同終點(diǎn)、同目標(biāo)/不同終點(diǎn)、不同目標(biāo)/同終點(diǎn)和不同目標(biāo)/不同終點(diǎn)。任何一個(gè)兩階段無縫適應(yīng)性設(shè)計(jì)都可以被適當(dāng)?shù)貧w類，可根據(jù)具體試驗(yàn)選擇合適的方法。如果試驗(yàn)在兩個(gè)階段的試驗(yàn)組數(shù)也相同，成組序貫設(shè)計(jì)可視為同目標(biāo)/同終點(diǎn)試驗(yàn)中的一個(gè)特例。兩階段無縫試驗(yàn)中，常見的是I/II期無縫適應(yīng)性設(shè)計(jì)和II/III期無縫適應(yīng)性設(shè)計(jì)。前者多用于探索性試驗(yàn)，在第1階段可能會(huì)探索一個(gè)生物標(biāo)記，并在第2階段探索其早期有效性；后者常用于確證性試驗(yàn)，在第1階段可做劑量選擇，并在第2階段驗(yàn)證其有效性。獨(dú)立的II期試驗(yàn)通常包括多個(gè)試驗(yàn)組，如相同藥物的多個(gè)劑量水平，目的是選出合適的劑量并決定是否進(jìn)行III期試驗(yàn)。

22、III期試驗(yàn)是一個(gè)獨(dú)立于II期的試驗(yàn)，其最終分析并不包含II期試驗(yàn)的數(shù)據(jù)，這種設(shè)計(jì)沒有充分地利用II期試驗(yàn)的數(shù)據(jù)。推斷無縫適應(yīng)性設(shè)計(jì)的最終分析則包含了試驗(yàn)的兩個(gè)階段入組的所有受試者的數(shù)據(jù)。這種設(shè)計(jì)具有很多優(yōu)點(diǎn)，例如可以縮短通常由II期試驗(yàn)結(jié)束時(shí)到III期試驗(yàn)開始時(shí)的時(shí)間間隔、減少試驗(yàn)的總樣本量、縮短試驗(yàn)的時(shí)長、減少試驗(yàn)的費(fèi)用、增加最終分析的樣本量等。同時(shí)，因第1階段入組的受試者有更長的隨訪時(shí)間，或能更早地觀察到藥物的長期安全性。采用無縫II/III期適應(yīng)性設(shè)計(jì)需要考慮多種因素。由于期中分析時(shí)對(duì)第1階段結(jié)果可能無法進(jìn)行全面深入地分析，加之選擇一個(gè)III期試驗(yàn)的劑量還會(huì)涉及很多其他因素，以及適應(yīng)性

23、設(shè)計(jì)可能帶來的設(shè)計(jì)、操作和執(zhí)行方面的困難，因此，如果對(duì)試驗(yàn)藥物了解甚少，一般不宜選擇兩階段無縫適應(yīng)性設(shè)計(jì)。還有一些情形，采用兩階段無縫適應(yīng)性設(shè)計(jì)可能會(huì)有較大的風(fēng)險(xiǎn)。例如，III期試驗(yàn)的主要終點(diǎn)需要較長的隨訪時(shí)間，第1階段或許只能夠用替代終點(diǎn)進(jìn)行判斷，當(dāng)替代終點(diǎn)與主要終點(diǎn)關(guān)聯(lián)性不高甚至較差時(shí)，用替代終點(diǎn)選擇III期試驗(yàn)的劑量會(huì)帶來很大的不確定性。又如，在達(dá)到主要終點(diǎn)所需要的時(shí)間較長而入組時(shí)間又較短的情況下，為避免過多的受試者進(jìn)入未選中的劑量組，需要暫停入組等待期中分析的結(jié)果，由此可能會(huì)引發(fā)出其他的問題。以上討論的兩階段適應(yīng)性設(shè)計(jì)的方法也可以直接應(yīng)用于其他類似的試驗(yàn)，例如第1階段涉及不同藥物的選擇

24、，或者聯(lián)合用藥和單藥的選擇。（四）適應(yīng)性富集設(shè)計(jì)以兩階段無縫適應(yīng)性設(shè)計(jì)為背景，適應(yīng)性富集設(shè)計(jì)(adaptive enrichment design)是指試驗(yàn)第1階段結(jié)束后，根據(jù)期中分析的結(jié)果，依據(jù)預(yù)先設(shè)定的標(biāo)準(zhǔn)對(duì)目標(biāo)人群進(jìn)行適應(yīng)性調(diào)整，以決定第2階段的目標(biāo)人群。試驗(yàn)的第2階段可能繼續(xù)在全人群中進(jìn)行，或者僅入組亞群并有可能需要做一些對(duì)應(yīng)的適應(yīng)性調(diào)整，或者加大樣本量繼續(xù)入組全人群，這同時(shí)也自然地加大了亞群的入組率。試驗(yàn)的最終分析目標(biāo)可能僅是全人群，或可能僅是亞群，或可能是全人群和亞群，其側(cè)重點(diǎn)則由的分配比例來決定。試驗(yàn)的最終分析將包含試驗(yàn)的兩個(gè)階段入組的所有受試者的數(shù)據(jù)，并有相應(yīng)的調(diào)整方法以控制整

25、體I類錯(cuò)誤率。如果已知試驗(yàn)藥物只對(duì)某特定亞群有效，那么，臨床試驗(yàn)應(yīng)該只在該亞群中招募受試者。但實(shí)際中更為常見的情形是試驗(yàn)藥物有可能對(duì)某亞群有較大的療效，但不清楚對(duì)全人群是否也有足夠大的療效。在這種情況下，如果試驗(yàn)藥物對(duì)全人群有足夠大的療效，只入組亞群受試者就會(huì)失去顯示對(duì)全人群有效的機(jī)會(huì)；如果試驗(yàn)藥物對(duì)全人群療效較小但對(duì)某亞群有效，入組全人群受試者極有可能得不到預(yù)期的陽性結(jié)果，同時(shí)也失去了顯示對(duì)亞群有效的機(jī)會(huì)。采用兩階段無縫適應(yīng)性設(shè)計(jì)來選擇目標(biāo)人群，利用試驗(yàn)本身的結(jié)果以便可以更科學(xué)地選擇出目標(biāo)人群，增加藥物研發(fā)的成功率。因?yàn)檫m應(yīng)性設(shè)計(jì)中目標(biāo)人群的選擇涉及全人群和亞群，如果第1階段的期中分析采用非

26、盲態(tài)下的組間比較，應(yīng)明確定義兩個(gè)人群的統(tǒng)計(jì)假設(shè)和相應(yīng)的統(tǒng)計(jì)方法，以控制整體I類錯(cuò)誤率。對(duì)于目標(biāo)人群的選擇標(biāo)準(zhǔn)，可以基于疾病特征、預(yù)后生物標(biāo)志物或預(yù)測(cè)生物標(biāo)志物等各種標(biāo)準(zhǔn)。一般而言，采用公認(rèn)的疾病相關(guān)特征或預(yù)后相關(guān)生物標(biāo)志物來選定目標(biāo)人群，試驗(yàn)的設(shè)計(jì)和操作會(huì)相對(duì)簡(jiǎn)單。目前，采用預(yù)測(cè)生物標(biāo)志物來選擇目標(biāo)人群的研究日趨增多，但許多預(yù)測(cè)生物標(biāo)志物的臨床價(jià)值尚不明確。如果試驗(yàn)要用一個(gè)全新的預(yù)測(cè)生物標(biāo)志物來選擇目標(biāo)人群，必須要有對(duì)應(yīng)的診斷方法。所用診斷方法必須已經(jīng)被監(jiān)管部門批準(zhǔn)上市，如果沒有，可能需要同時(shí)研發(fā)。如果試驗(yàn)數(shù)據(jù)最終不支持所研發(fā)的體外診斷試劑（未能獲得器械監(jiān)管部門批準(zhǔn)上市申請(qǐng)），會(huì)直接導(dǎo)致試驗(yàn)中

27、關(guān)于試驗(yàn)藥物的結(jié)論也不可靠。此外，如果需要同時(shí)研發(fā)伴隨治療的體外診斷試劑尚未確定亞群界定的閾值，若使用部分前期入組的受試者來確定閾值，這些受試者應(yīng)該從最終的分析數(shù)據(jù)集中剔除，以免最終的陽性結(jié)果難以解釋。為更好的理解生物標(biāo)志物預(yù)測(cè)的準(zhǔn)確性和全面評(píng)估試驗(yàn)的結(jié)果，通常鼓勵(lì)將非目標(biāo)人群的信息也納入研究。在未能充分了解亞群中藥物效應(yīng)的情況下，決定是否采用適應(yīng)性設(shè)計(jì)選擇目標(biāo)人群較為困難，同時(shí)也有較大的風(fēng)險(xiǎn)。如果無視有療效的目標(biāo)亞群，在全人群中可能得不到陽性結(jié)果，或者即使在全人群中得到了陽性結(jié)果，但在非目標(biāo)亞群患者中實(shí)際無效，從而導(dǎo)致倫理問題。另一方面，如果實(shí)際有療效的目標(biāo)人群為全人群和若干亞群，而通過試驗(yàn)

28、僅僅選擇出了其中的一個(gè)亞群，導(dǎo)致有效的藥物得不到充分地利用。（五）適應(yīng)性主方案試驗(yàn)設(shè)計(jì)主方案試驗(yàn)設(shè)計(jì)是指一個(gè)整體臨床試驗(yàn)方案含有多個(gè)子方案，不同的子方案可同時(shí)檢驗(yàn)一種藥物對(duì)于多種疾病的臨床效果，也可同時(shí)檢驗(yàn)多種藥物對(duì)于一種疾病的臨床效果，或者同時(shí)檢驗(yàn)多種藥物對(duì)于多種疾病的臨床效果。每一個(gè)子方案可以是單臂試驗(yàn)，也可以是隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。如果子方案都是隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，各個(gè)子方案有可能共用一個(gè)對(duì)照組，也可能有各自的對(duì)照組。主方案試驗(yàn)也用來泛指由患者特定特征（如疾病、組織學(xué)類型、分子標(biāo)記物）為標(biāo)志的臨床試驗(yàn)。主方案試驗(yàn)具有很多優(yōu)點(diǎn)，例如能夠?yàn)榛颊咛峁┳畲蟮娜虢M機(jī)會(huì)并選擇最合適的受試藥物的機(jī)會(huì)。常見的主方案設(shè)

29、計(jì)包括籃式試驗(yàn)、傘式試驗(yàn)和平臺(tái)試驗(yàn)。適應(yīng)性主方案設(shè)計(jì)是指在主方案設(shè)計(jì)中包含了一種或多種適應(yīng)性調(diào)整的設(shè)計(jì)，它可以靈活地采用多種適應(yīng)性調(diào)整，例如添加一個(gè)或多個(gè)新的子方案，提前結(jié)束一個(gè)或多個(gè)子方案，重新估計(jì)樣本量，調(diào)整檢驗(yàn)的假設(shè)、主要終點(diǎn)和主要統(tǒng)計(jì)方法，或?qū)Σ煌淖臃桨冈O(shè)計(jì)做不同的適應(yīng)性調(diào)整。主方案試驗(yàn)需要統(tǒng)一管理，設(shè)有統(tǒng)一管理機(jī)構(gòu)，如機(jī)構(gòu)審查委員會(huì)、獨(dú)立數(shù)據(jù)監(jiān)查委員會(huì)、獨(dú)立審查委員會(huì)。實(shí)施時(shí)需要采用中央隨機(jī)化系統(tǒng)、電子數(shù)據(jù)采集系統(tǒng)、中央標(biāo)本庫和實(shí)驗(yàn)室，使用統(tǒng)一設(shè)計(jì)的病例報(bào)告表、知情同意書和臨床監(jiān)查人員等。籃式設(shè)計(jì)旨在評(píng)估一種藥物治療具有同一種生物學(xué)特征的不同疾病類型的臨床效果，該設(shè)計(jì)在一個(gè)整體臨床

30、試驗(yàn)方案中含有多個(gè)子方案，通常每一個(gè)子方案都是一個(gè)單臂試驗(yàn)，而每一個(gè)子方案都針對(duì)一種或多種疾病類型。在腫瘤學(xué)領(lǐng)域，有時(shí)使用腫瘤組織學(xué)進(jìn)行傳統(tǒng)的試驗(yàn)非常困難或很難實(shí)現(xiàn)，而基因測(cè)序和全基因組分析已經(jīng)實(shí)現(xiàn)了詳細(xì)的分子生物學(xué)分類，籃式試驗(yàn)就是為了適應(yīng)這一新的分類變化提出的。傘式設(shè)計(jì)旨在評(píng)估多種藥物針對(duì)同一種疾病或生物標(biāo)記物類型的靶向治療的臨床效果，該設(shè)計(jì)在一個(gè)整體臨床試驗(yàn)方案中含有多個(gè)子方案，每一個(gè)子方案針對(duì)一種或多種藥物，可能是單臂試驗(yàn)或隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。傘式試驗(yàn)常用來為確證性研究選擇候選藥物，也可用來作為確證性研究。平臺(tái)設(shè)計(jì)旨在評(píng)估多種治療針對(duì)多種疾病的臨床療效，該設(shè)計(jì)在一個(gè)整體臨床試驗(yàn)方案中包含有多

31、個(gè)子方案，每一個(gè)子方案都是一個(gè)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，一般會(huì)采用同一個(gè)對(duì)照組。平臺(tái)試驗(yàn)通常會(huì)維持試驗(yàn)長期進(jìn)行，并允許新的試驗(yàn)藥物隨時(shí)加入試驗(yàn)平臺(tái)，同時(shí)，對(duì)照藥物隨著時(shí)間推移也可能變更。主方案試驗(yàn)雖然具有很多優(yōu)點(diǎn)，但由于其復(fù)雜性，在計(jì)劃、執(zhí)行、統(tǒng)一管理結(jié)構(gòu)的建立、尤其是統(tǒng)計(jì)分析等方面都面臨著較大地挑戰(zhàn)。如果計(jì)劃采用主方案試驗(yàn)，應(yīng)在試驗(yàn)各個(gè)方面可能涉及的各種問題做全面、深入和細(xì)致的研究后，再慎重選擇。（六）多重適應(yīng)性設(shè)計(jì)多重適應(yīng)性設(shè)計(jì)是指一個(gè)試驗(yàn)中采用兩種或兩種以上適應(yīng)性調(diào)整方法的試驗(yàn)設(shè)計(jì)。以上所討論的適應(yīng)性設(shè)計(jì)方法都可以同時(shí)用于同一個(gè)臨床試驗(yàn)。例如，一個(gè)臨床試驗(yàn)在第1階段結(jié)束時(shí)確定了下階段的用藥劑量，其后

32、需要做樣本量重新估計(jì)，再其后需要選擇目標(biāo)人群。原則上講，如果一個(gè)臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)包含了多種適應(yīng)性調(diào)整，只要符合合理性、完整性和可行性的要求，多重適應(yīng)性設(shè)計(jì)都可以考慮。由于多重適應(yīng)性設(shè)計(jì)的復(fù)雜性，建議慎重地考慮一個(gè)試驗(yàn)中是否的確有必要引入過多的適應(yīng)性調(diào)整。四、 適應(yīng)性設(shè)計(jì)的其他考慮（一）貝葉斯方法的應(yīng)用貝葉斯適應(yīng)性設(shè)計(jì)是指一個(gè)使用了貝葉斯方法并同時(shí)含有適應(yīng)性調(diào)整的試驗(yàn)設(shè)計(jì)。貝葉斯方法是一類統(tǒng)計(jì)方法，它根據(jù)貝葉斯原理將一個(gè)分布函數(shù)（先驗(yàn)分布）總結(jié)的前期試驗(yàn)的信息/數(shù)據(jù)和目前試驗(yàn)中得到的數(shù)據(jù)結(jié)合在一起，從而得到一個(gè)用來總結(jié)這些信息/數(shù)據(jù)的新的分布函數(shù)（后驗(yàn)分布），并基于此后驗(yàn)分布函數(shù)做出統(tǒng)計(jì)推斷的方法。

33、前期試驗(yàn)的信息/數(shù)據(jù)可以基于目前試驗(yàn)中將要檢驗(yàn)的藥物，也可以基于其他相關(guān)的藥物。在臨床試驗(yàn)中，首要任務(wù)是要得到一個(gè)準(zhǔn)確和可靠的藥物療效估計(jì)。有時(shí)可以用一個(gè)先驗(yàn)分布來總結(jié)前期試驗(yàn)的信息/數(shù)據(jù)得到一個(gè)藥物療效的初始估計(jì)。因?yàn)榍捌谠囼?yàn)的信息/數(shù)據(jù)不夠充分或有其他的不確定性，其本身不能夠得到一個(gè)準(zhǔn)確和可靠的療效估計(jì)，需要在目前的試驗(yàn)中收集更多的數(shù)據(jù)。根據(jù)新收集的數(shù)據(jù)，對(duì)療效的初始估計(jì)（先驗(yàn)分布）進(jìn)行更新并得到一個(gè)新的估計(jì)（后驗(yàn)分布）。用貝葉斯方法得出的療效估計(jì)?？梢暈榍捌谠囼?yàn)的信息/數(shù)據(jù)和目前試驗(yàn)的數(shù)據(jù)以某種特定方式而做出的加權(quán)平均，即如果沒有目前試驗(yàn)的數(shù)據(jù)，療效估計(jì)就會(huì)全部基于前期試驗(yàn)的信息/數(shù)據(jù)；

34、如果有目前試驗(yàn)的數(shù)據(jù)，療效估計(jì)就是一個(gè)加權(quán)平均。目前試驗(yàn)的數(shù)據(jù)的權(quán)重會(huì)隨著其數(shù)據(jù)量的增加而加大，并向1趨近。本指導(dǎo)原則中討論的使用基于頻率理論的適應(yīng)性設(shè)計(jì)大都可用于貝葉斯適應(yīng)性設(shè)計(jì)。由于貝葉斯方法在統(tǒng)計(jì)推斷中使用了前期或相關(guān)的信息/數(shù)據(jù)，在某些方面它自然有其優(yōu)越性。貝葉斯方法的靈活性是可用一些統(tǒng)計(jì)模型來借用相關(guān)的數(shù)據(jù)。在很多情形下，獨(dú)自進(jìn)行一個(gè)達(dá)到合適樣本量的臨床試驗(yàn)會(huì)比較困難，若用貝葉斯方法來借用相關(guān)的數(shù)據(jù)從而得到更為可信的結(jié)論或許有其必要性。例如，兒童的臨床試驗(yàn)中借用成人臨床試驗(yàn)中的數(shù)據(jù)；在罕見病中由于無法入組足夠多的病人而借用類似的疾病適應(yīng)癥的數(shù)據(jù)；在某一區(qū)域沒有入組足夠的病人而借用相鄰

35、區(qū)域的數(shù)據(jù)；在一個(gè)非劣性臨床試驗(yàn)中借用過去試驗(yàn)中的數(shù)據(jù)從而減少對(duì)照組的病例數(shù)。貝葉斯方法對(duì)這些借用都會(huì)給出定量的分析和解釋。盡管貝葉斯方法在某些方面具有優(yōu)越性，其最大的問題是統(tǒng)計(jì)推斷的結(jié)果有不確定性。使用同樣的前期試驗(yàn)的信息/數(shù)據(jù)和目前試驗(yàn)的數(shù)據(jù)，若選擇不同的先驗(yàn)分布或者即便選擇相同的先驗(yàn)分布而使用不同的參數(shù)值，貝葉斯推斷也可能得出不同的結(jié)論。另外貝葉斯方法在最終的統(tǒng)計(jì)推斷時(shí)也無公認(rèn)的方法來選擇決策標(biāo)準(zhǔn)。因?yàn)檫@些問題，目前貝葉斯方法更多地用于期臨床試驗(yàn)中藥物劑量的探索，期臨床試驗(yàn)中用于選擇后續(xù)研發(fā)策略，期臨床試驗(yàn)中的期中分析時(shí)的無效性推斷和一些預(yù)測(cè)分析，以及其他很多不以注冊(cè)為目的的分析。由于適

36、應(yīng)性設(shè)計(jì)的復(fù)雜性以及基于頻率理論的統(tǒng)計(jì)方法的局限性，盡管貝葉斯方法有其不足，在一些設(shè)計(jì)中使用貝葉斯方法或許是一種更為合適的選擇。如果使用貝葉斯方法，需要有足夠的前期信息/數(shù)據(jù)、文獻(xiàn)和研究以支持所使用的統(tǒng)計(jì)模型的合理性，包括所選擇的先驗(yàn)分布及各個(gè)參數(shù)值。另外由于貝葉斯推斷基于先驗(yàn)分布和參數(shù)值的選擇而導(dǎo)致的不確定性，還需要通過大量模擬結(jié)果來說明在各種假想的，有可能在實(shí)際中發(fā)生的情形下方案的實(shí)施特性，特別是要通過模擬顯示試驗(yàn)中基于后驗(yàn)概率所定義的決策標(biāo)準(zhǔn)是否合理，例如可用對(duì)應(yīng)于基于頻率理論的統(tǒng)計(jì)方法的整體I類錯(cuò)誤率來衡量所選擇的決策標(biāo)準(zhǔn)。再者，還要考慮使用貝葉斯方法在實(shí)際中的可行性，例如如何向研究者

37、解釋各種統(tǒng)計(jì)模型的意義，基于后驗(yàn)概率所定義的決策標(biāo)準(zhǔn)的意義，藥物療效估計(jì)的解釋，基于不等應(yīng)答適應(yīng)性概率的隨機(jī)分組是否給受試者帶來額外的安全性風(fēng)險(xiǎn)，以及更新應(yīng)答適應(yīng)性概率所帶來的延遲是否會(huì)使入組的實(shí)際操作變得極其困難等問題。這里的應(yīng)答適應(yīng)性概率是指根據(jù)已入組的病人的數(shù)據(jù)計(jì)算出的各個(gè)試驗(yàn)組的療效，并以此概率來重新更新未來病人的隨機(jī)入組的比例。鑒于貝葉斯方法中面臨的許多挑戰(zhàn)，若采用貝葉斯方法，需要仔細(xì)和慎重考慮以上所討論的各種問題，事先做好研究和規(guī)劃。（二）模擬方法的應(yīng)用基于模擬方法的適應(yīng)性設(shè)計(jì)是指在適應(yīng)性試驗(yàn)中，基于模擬方法考察所做統(tǒng)計(jì)推斷的合理性。在臨床試驗(yàn)中，統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)是在統(tǒng)計(jì)假設(shè)下基于某個(gè)分布

38、理論或近似的正態(tài)分布理論而做出的統(tǒng)計(jì)推斷。這些分布理論或近似的正態(tài)分布理論所要求的條件在傳統(tǒng)的臨床試驗(yàn)中一般都會(huì)得到滿足。為了適應(yīng)藥物研發(fā)的需求，許多新穎、復(fù)雜的試驗(yàn)設(shè)計(jì)不斷出現(xiàn)，例如主方案試驗(yàn)同時(shí)涉及多個(gè)目標(biāo)人群、多個(gè)假設(shè)、多個(gè)終點(diǎn)或多重檢驗(yàn)，這對(duì)推導(dǎo)統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)的分布理論提出了新的挑戰(zhàn)。在很多極其復(fù)雜的試驗(yàn)中，基于分布理論的條件有可能不再滿足，因此借助模擬方法來建立統(tǒng)計(jì)推斷所需要的依據(jù)經(jīng)常是唯一的選擇。統(tǒng)計(jì)模擬試驗(yàn)的最大優(yōu)點(diǎn)是在假設(shè)的臨床試驗(yàn)情形下能更好地了解試驗(yàn)特性。具體到臨床試驗(yàn)的模擬，重要的是，怎樣選擇模擬的模型和參數(shù)使其盡可能合理地描述試驗(yàn)在實(shí)際中發(fā)生的情形，并能夠控制整體I類錯(cuò)誤率。

39、因?yàn)橛泻芏嚓P(guān)于統(tǒng)計(jì)模擬的文獻(xiàn)可供參考，其涉及的模擬方法、計(jì)算機(jī)語言、模擬軟件、模擬誤差的控制等諸多計(jì)算細(xì)節(jié)就不在此一一討論。若無明確的分布理論依據(jù)，通過模擬方法來證明臨床試驗(yàn)中統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)的整體I類錯(cuò)誤率能在零假設(shè)下完全得到控制從理論上來說是不可能的。整體I類錯(cuò)誤率涉及整個(gè)零假設(shè)空間，即假設(shè)試驗(yàn)和對(duì)照藥物療效相同，這從理論上來說有無窮的可能性，故任何一個(gè)模擬都無法窮舉所有的情形以便驗(yàn)證。怎樣在模擬中排除一些明顯不合理的情形使其更符合實(shí)際，則需要從疾病特征和歷史數(shù)據(jù)來考慮，并使基于縮小的零假設(shè)空間的模擬結(jié)果從統(tǒng)計(jì)角度仍具有可靠性。另外在模擬時(shí)，除了考慮怎樣選擇主要參數(shù)外，還要考慮滋擾參數(shù)、入組率、脫

40、落率/刪失率、隨訪時(shí)間和模擬的準(zhǔn)確率等諸多其他因素。在選擇這些參數(shù)后，再加入適應(yīng)性設(shè)計(jì)中涉及的各種修改，以及有可能涉及的多個(gè)目標(biāo)人群、多個(gè)終點(diǎn)和多重檢驗(yàn)，以便顯示所提出的統(tǒng)計(jì)方法在臨床試驗(yàn)中經(jīng)過多重調(diào)整后的I類錯(cuò)誤率仍可得到控制。鑒于基于模擬方法的統(tǒng)計(jì)推斷具有不確定性，除非應(yīng)用的適應(yīng)性設(shè)計(jì)非常有必要，并且比傳統(tǒng)的臨床試驗(yàn)確有很大的優(yōu)勢(shì)，否則需要綜合各個(gè)方面的因素再進(jìn)行慎重地選擇。如果有充足的醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)、前期的數(shù)據(jù)等證據(jù)顯示應(yīng)用適應(yīng)性設(shè)計(jì)具有必要性，并且可靠的模擬方法、模擬結(jié)果顯示適應(yīng)性設(shè)計(jì)確實(shí)具有很大的優(yōu)越性，則可以考慮一個(gè)基于模擬方法的適應(yīng)性設(shè)計(jì)。五、 監(jiān)管的考慮鑒于適應(yīng)性設(shè)計(jì)的復(fù)雜性，申辦方

41、應(yīng)在設(shè)計(jì)試驗(yàn)時(shí)及早與監(jiān)管部門溝通，以便爭(zhēng)取更多的時(shí)間用來完善方案。（一）與監(jiān)管部門的溝通對(duì)于以探索性研究為目的的適應(yīng)性設(shè)計(jì)，不一定需要與監(jiān)管部門溝通交流。但是，若試驗(yàn)有可能影響很多受試者的安全性，如病例數(shù)較大的主方案試驗(yàn)；或試驗(yàn)的早期以探索性研究為目的，但晚期有可能演化成以確證性研究為目的，則有必要與監(jiān)管部門進(jìn)行溝通交流。通常以確證性研究為目的的適應(yīng)性設(shè)計(jì)都應(yīng)與監(jiān)管部門提前進(jìn)行溝通交流，以便在設(shè)計(jì)早期有充分的時(shí)間考慮監(jiān)管部門的建議、顧慮或意見，尤其是對(duì)于復(fù)雜或采用了全新方法的設(shè)計(jì)。凡經(jīng)備案的與監(jiān)管部門達(dá)成的一致意見應(yīng)反映在修訂的試驗(yàn)方案中。（二）對(duì)申報(bào)資料的要求申辦方準(zhǔn)備遞交的資料應(yīng)包含所有用

42、來支持采用適應(yīng)性設(shè)計(jì)的理論、文獻(xiàn)和數(shù)據(jù)以便監(jiān)管部門審評(píng)。資料的準(zhǔn)備應(yīng)主要圍繞預(yù)先設(shè)定的調(diào)整計(jì)劃，充分論述醫(yī)學(xué)意義、合理性、完整性和可行性。醫(yī)學(xué)意義是判斷采用適應(yīng)性設(shè)計(jì)是否合適的重要因素。申報(bào)資料中應(yīng)包含用來支持調(diào)整后試驗(yàn)結(jié)果仍然具有醫(yī)學(xué)意義的充分證據(jù)。比如，在經(jīng)過一次或多次調(diào)整后，對(duì)試驗(yàn)結(jié)果的解釋有可能變得非常困難，或者試驗(yàn)結(jié)果最終達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)陽性但無醫(yī)學(xué)意義。合理性主要針對(duì)的是統(tǒng)計(jì)方法，最重要的判斷標(biāo)準(zhǔn)是所使用的統(tǒng)計(jì)方法能否將整體I類錯(cuò)誤率控制在雙側(cè)0.05（或單側(cè)0.025）的水平。申報(bào)資料中應(yīng)包括預(yù)先設(shè)定的調(diào)整計(jì)劃，所有調(diào)整的程序和細(xì)節(jié)，以及所引用的全部文獻(xiàn)。如果適應(yīng)性設(shè)計(jì)極為復(fù)雜且無具體

43、的理論公式，可能需要通過模擬方法來說明。申辦方在計(jì)劃時(shí)需要考慮模擬結(jié)果能否經(jīng)過第三方獨(dú)立的驗(yàn)證。完整性考慮的是試驗(yàn)的操作和執(zhí)行，判斷標(biāo)準(zhǔn)是所使用的設(shè)計(jì)不會(huì)因操作或執(zhí)行引入偏倚。申報(bào)資料中應(yīng)包含所有操作流程，特別是怎樣設(shè)定防火墻以保證分析結(jié)果不被泄露。對(duì)于數(shù)據(jù)監(jiān)查委員會(huì)負(fù)責(zé)的適應(yīng)性調(diào)整，可參考其他相關(guān)的指導(dǎo)原則?？尚行灾荚谠u(píng)估試驗(yàn)可能要做的適應(yīng)性修改能否在實(shí)際中實(shí)施，這一點(diǎn)需要申辦方做出綜合判斷。以上只是申報(bào)資料應(yīng)該包含的基本內(nèi)容。如果申辦方認(rèn)為還有其它資料有助于與監(jiān)管部門的溝通交流，也可一并申報(bào)遞交。（三）其他的考慮原則上，適應(yīng)性設(shè)計(jì)中的修改計(jì)劃必須在臨床試驗(yàn)開始前的試驗(yàn)方案和統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃中預(yù)

44、先設(shè)定。一般來說不建議對(duì)試驗(yàn)進(jìn)行非預(yù)先設(shè)定的修改。但在臨床試驗(yàn)的操作實(shí)踐中，基于本試驗(yàn)中的數(shù)據(jù)提示需要對(duì)試驗(yàn)進(jìn)行非預(yù)先設(shè)定的修改，此時(shí)應(yīng)經(jīng)過謹(jǐn)慎考慮后在保證不破壞試驗(yàn)的合理性、完整性及可行性的前提下對(duì)試驗(yàn)做出合理的修改，并需提前與監(jiān)管機(jī)構(gòu)進(jìn)行溝通確認(rèn)。此外，基于外部數(shù)據(jù)對(duì)于一個(gè)進(jìn)行中的臨床試驗(yàn)做出某些修改，并不屬于適應(yīng)性修改，而是通過試驗(yàn)方案的修正案來體現(xiàn)，通常需與監(jiān)管部門進(jìn)行溝通。根據(jù)外部數(shù)據(jù)對(duì)試驗(yàn)方案進(jìn)行修改的情形有很多，例如，某試驗(yàn)中對(duì)標(biāo)志物為陰性的病人藥物毒性太大或者同一類藥物剛完成的試驗(yàn)顯示僅對(duì)標(biāo)志物為陽性的病人有效，需要修改目標(biāo)人群僅為陽性病人；同一類藥物剛完成的試驗(yàn)顯示某主要終點(diǎn)

45、的選擇不合適，或新發(fā)布的相應(yīng)指南對(duì)主要終點(diǎn)另有定義，需要修改主要終點(diǎn)；新的標(biāo)準(zhǔn)治療的改變，需要修改標(biāo)準(zhǔn)治療的對(duì)照組，或因無法繼續(xù)入組病人而需要提前終止試驗(yàn)。申辦方尤其要注意這些修改是僅基于外部數(shù)據(jù)，而非基于進(jìn)行中的試驗(yàn)本身的結(jié)果。參考文獻(xiàn)1. CDE. 臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)監(jiān)查委員會(huì)的建立和實(shí)施指導(dǎo)原則. 20202. Bauer P, Khne K. Evaluation of experiments with adaptive interim analyses. Biometrics1994; 50:10291041, correctioninBiometrics1996; 52:380.3. B

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