臨床試驗100問

1、新藥臨床試驗百問趙戩、王宋宋1、什么是GCP？GCP(Good Clinical Practice)中文譯為“藥品臨床試驗管理規(guī)范”，它是一種對涉及人類受試者的臨床試驗的設(shè)計、實施、記錄及報告的國際性道德和科學(xué)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。無論是由藥廠發(fā)起或是由合同研究組織實施的臨床試驗，都應(yīng)遵從此標(biāo)準(zhǔn)進行操作。GCP不但與“赫爾辛基宣言”的原則相一致，使試驗受試者的權(quán)益、安全及健康得到保護，同時亦保證了試驗資料的準(zhǔn)確性、真實性及可信性。目前美國、歐盟及日本實施的是ICH GCP。2、為什么會有GCP？GCP是如何發(fā)展的？隨著科學(xué)技術(shù)尤其是化學(xué)工業(yè)和生物技術(shù)的發(fā)展，每年都有許多新藥被研究、開發(fā)、生產(chǎn)并上市。如何保

2、證這些藥物的安全、有效就成為一個重要問題。為此目的而制定的保證藥品實驗室研究質(zhì)量的實驗室質(zhì)量管理規(guī)范(GLP，Good Laboratory Practice)以及保證藥品生產(chǎn)質(zhì)量的藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范(GMP，Good Manufacturing Practice)已作為國際上共同遵循的準(zhǔn)則用于規(guī)范新藥的研發(fā)和生產(chǎn)中。但在七十年代中期，一些發(fā)達國家開始注意到新藥研發(fā)中的另一個環(huán)節(jié)，臨床試驗質(zhì)量管理中的一些問題。如發(fā)現(xiàn)有些研究者濫用受試者進行臨床試驗(如強迫囚犯或黑人參加具有潛在危險的藥物試驗)，于是在1964年第18屆世界醫(yī)療協(xié)會(world Medical Association)上醫(yī)生們

3、共同撰寫了赫爾辛基宣言，該宣言聲明醫(yī)生的首要職責(zé)是保護受試者的生命和健康，它可被看作是GCP的雛形。同時，美國食品藥物管理局(FDA)在發(fā)現(xiàn)了臨床試驗中欺騙行為的證據(jù)后，于20世紀(jì)70年代末頒布了臨床試驗管理規(guī)范細(xì)則。新的聯(lián)邦法規(guī)定臨床試驗應(yīng)取得倫理委員會的批準(zhǔn)并獲得受試者知情同意書。80年代FDA又修訂了新藥審評規(guī)定，并以法律形式在美國加以實施。此后，歐共體亦在1990年制定了“醫(yī)藥產(chǎn)品的臨床試驗”管理規(guī)范，即現(xiàn)在所稱的GCP。在隨后的幾年中，英國、法國、北歐、口本、加拿大、澳大利亞和韓國也先后制定并頒布了各自的GCP。中國也在1998年首次頒布GCP。各國所制訂的規(guī)范雖原則相同但具體細(xì)節(jié)又

4、各有所異。因此，ICH應(yīng)運而生，其目的是協(xié)調(diào)并交換意見以制訂全球共同依據(jù)的準(zhǔn)則。迄今為止，有關(guān)GCP方面最顯著的進步就是ICH GCP的誕生。3、什么是ICH？目的是什么？ICH(International Conference on Harmonization)為英文國際協(xié)調(diào)會議的縮寫，根據(jù)會議協(xié)調(diào)的內(nèi)容，中文通常將ICH譯為“人用藥品注冊技術(shù)要求國際協(xié)調(diào)會議”。ICH在1990年啟動，1991年召開第一屆會議，至今已召開五屆。該會議由歐盟、美國及日本發(fā)起，并由三方成員國的藥品管理當(dāng)局以及制藥企業(yè)管理機構(gòu)共同組成。此外，世界衛(wèi)生組織各成員國以及加拿大和瑞典作為觀察員身份參加會議亦開始遵循IC

5、H GCP，以便于這些國家和地區(qū)的衛(wèi)生管理當(dāng)局能最終相互接受各自臨床資料以用于人用藥品的注冊。 ICH的目的是協(xié)調(diào)各國的藥品注冊技術(shù)要求(包括統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)、檢測要求、數(shù)據(jù)收集及報告格式)，使藥品生產(chǎn)廠家能夠應(yīng)用統(tǒng)一的注冊資料，按照ICH、的有效性、質(zhì)量、安全性及多學(xué)科指南申報。最新的ICH5有關(guān)對國外臨床資料可接受性的人種因素考慮，更全面地考慮到人種因素。如果ICH目標(biāo)達到，制藥企業(yè)可以在世界各國同時上市其產(chǎn)品，不但提高注冊資料的質(zhì)量，同時縮短研發(fā)時間，節(jié)省經(jīng)費開支，進而提高新藥研發(fā)、注冊、上市的效率。4、ICH GCP是如何定義的？ICH GCP是參考?xì)W盟、日本、美國以及澳大利亞、加拿大、北歐、

6、瑞典和世界衛(wèi)生組織各成員國現(xiàn)行的GCP所制定的藥品臨床試驗標(biāo)難而定義的。1996年5月1日歐盟批準(zhǔn)了ICH GCP指南，并于1997年1月17日開始實施，美國FDA將ICH GCP列入其出版的1997年聯(lián)邦注冊法規(guī)中。日本已修改了現(xiàn)有的制藥事務(wù)法(PAL)并于1997年4月開始執(zhí)行。ICH GCP序言中將藥品臨床試驗管理規(guī)范定義為是一種對涉及人類受試者的臨床試驗的設(shè)計、實施、記錄及報告的國際性道德和科學(xué)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。依從此標(biāo)準(zhǔn)將使試驗受試者的權(quán)益、安全及健康得到保護。ICH GCP與起源于“赫爾辛基宣言”的原則相一致，并保證了試驗資料的可信性。5、中國是否有GCP？包括哪些內(nèi)容？隨著我國近年經(jīng)濟的

7、騰飛，制藥企業(yè)在改革開放后也有了長足的發(fā)展。中國衛(wèi)生部藥政管理局也越來越多地關(guān)注對新藥研制開發(fā)的管理。為規(guī)范我國的新藥臨床研究，使之盡快與國際接軌，衛(wèi)生部于1998年3月頒布了中國的GCP。新成立的國家藥品監(jiān)督管理局將其修改并于1999年9月1日重新頒布了中國的藥品臨床試驗管理規(guī)范。中國GCP參照ICH GCP，內(nèi)容主要包括對臨床試驗前的準(zhǔn)備，受試者的權(quán)益保障，試驗方案，研究者、申辦者和監(jiān)查員的職責(zé)，試驗數(shù)據(jù)的記錄報告、統(tǒng)計分析與數(shù)據(jù)處理，試驗用藥品的管理，質(zhì)量保證及有關(guān)多中心試驗的規(guī)定。6、實施GCP的利弊有哪些？(1)利受試者可得到更好的保護；只有合格的研究者及研究基地才能進行臨床試驗，從

8、而可確保臨床試驗的質(zhì)量；試驗數(shù)據(jù)更準(zhǔn)確、真實、可信；GCP可促進申辦者和研究者更好的培訓(xùn)并提高兩者的技術(shù)水平；GCP和標(biāo)準(zhǔn)操作程序的實施可使制藥企業(yè)內(nèi)部及企業(yè)之間的試驗操作得以統(tǒng)一；套完整的試驗文檔保證了試驗的透明度和可靠的質(zhì)量；管理當(dāng)局對一貫嚴(yán)格遵守GCP的申辦者的信任程度增強；如按ICH GCP的要求，資料可用于全球注冊；節(jié)約研發(fā)及申報時間，產(chǎn)品可盡快上市；良好的開端會收到事半功倍的效果。(2)弊要求研究者、申辦者和監(jiān)查員付出更多的時間和精力進行臨床試驗；研究者會感覺到監(jiān)查工作繁瑣費時，如病例報告表的改正過程、監(jiān)查員的訪視及稽查等；CRA和研究部門不能直接管理試驗，因此不能直接保證臨床試驗

9、的進度并控制試驗的質(zhì)量；由于GCP要求保留試驗資料時間較長，3年、5年甚至15年，造成試驗資料歸檔和保管的困難；試驗費用增加。7、哪些人應(yīng)了解GCP？藥品臨床管理范圍是由國家藥品監(jiān)督管理局頒布的法規(guī)。GCP不但適用于承擔(dān)各期(期)臨床試驗的人員(包括醫(yī)院管理人員、倫理委員會成員，各研究領(lǐng)域?qū)＜?、教授、醫(yī)師、藥師、護理人員及實驗室技術(shù)人員)，同時也適用于藥品監(jiān)督管理人員、制藥企業(yè)臨床研究員及其相關(guān)人員。8、什么是“赫爾辛基宣言”？由于發(fā)現(xiàn)在第二次世界大戰(zhàn)中有些研究者用囚犯進行人體試驗，由此開始對有人類受試者參與的臨床試驗進行管理，即紐倫堡法規(guī) (Nuremberg Code)。它隨后被“赫爾辛基

10、宣言”所替代，成為最早的GCP雛形?！昂諣栃粱浴笔窃?964年第18屆世界醫(yī)療協(xié)會上由醫(yī)生們撰寫的。該宣言確定了在藥物研究中為保護受試者的權(quán)益、安全及健康，醫(yī)生們應(yīng)盡的責(zé)任。隨后在東京(1975)、威尼斯(1983)、香港(1989)、南非(1996)及蘇格蘭(2000)召開的世界醫(yī)療協(xié)會上對宣言又做了補充。“赫爾辛基宣言”中陳述醫(yī)生的首要職責(zé)是在進行研究時保護病人的生命和健康。經(jīng)過多次的增補、修改，現(xiàn)行版本是2000年的世界醫(yī)療協(xié)會的修訂本。9、什么是倫理委員會？它是如何組成及運作的？倫理委員會(Ethical Committee)是指一個由醫(yī)學(xué)，科學(xué)專業(yè)人員及非醫(yī)學(xué)，非科學(xué)人員共同組成

11、的獨立體(可以為研究單位、地區(qū)、國家的或跨國的審查機構(gòu)或委員會)，其職責(zé)是通過對試驗方案、研究者資格、設(shè)備、以及獲得并簽署受試者知情同意書的方法和資料進行審閱、批準(zhǔn)或提出建議來確認(rèn)臨床試驗所涉及的人類受試者的權(quán)益、安全性和健康受到保護，并對此保護提供公眾保證。獨立倫理委員會的法律地位、組成、功能、運作及管理規(guī)定各國可以不同，但應(yīng)允許倫理委員會依據(jù)ICH指南中對GCP的規(guī)定行使職責(zé)。倫理委員會應(yīng)由一組有資格和經(jīng)驗并能對試驗的科學(xué)、醫(yī)學(xué)及倫理方面進行審閱和評估的人員組成，應(yīng)包括：a至少5名成員；b至少1名成員來自非科學(xué)領(lǐng)域；c至少1名成員應(yīng)為獨立于試驗所在單位之外的人員。此外，只有與該試驗研究者和

12、申辦者無關(guān)的倫理委員會成員才能表決提供對試驗相關(guān)的事務(wù)的意見。倫理委員會應(yīng)建立存檔書面文件，述明并遵從其工作程序，程序應(yīng)包括以下內(nèi)容：應(yīng)根據(jù)運作程序執(zhí)行其功能，保留其活動及會議記錄，并遵從GCP及現(xiàn)行管理法規(guī)的要求；應(yīng)在至少有其運作程序中規(guī)定的法定人數(shù)到場的正式會議上做出其決定；只有參加審閱和討論的委員會成員才可表決、提供意見或建議；研究者可提供試驗各方面的資料，但不應(yīng)參與倫理委員會的討論或表決；倫理委員會可邀請在特殊領(lǐng)域有專長的非成員人士來協(xié)助評估，提供建議；決定其組成(成員姓名和資格)及其應(yīng)有的權(quán)限；安排、通知其成員開會；對試驗進行初次和持續(xù)的審評；確定需持續(xù)審評的頻率；對已獲批準(zhǔn)意見的試

13、驗在執(zhí)行過程中所作的少量修改，倫理委員會應(yīng)根據(jù)現(xiàn)行管理法規(guī)加急審閱并提出批準(zhǔn)意見；指明倫理委員會發(fā)出批準(zhǔn)書面意見之前，不可入組任何受試者；倫理委員會應(yīng)通過提供文件證明的最新簡歷及其他倫理委員會所要求的相關(guān)文件來考慮試驗研究者的資格；倫理委員會應(yīng)根據(jù)試驗對人類受試者的危害程度，對每項進行中的試驗進行定期的審查，應(yīng)保證每年至少一次。10、需要呈送倫理委員會的文件有哪些？ICH GCP明確要求研究者應(yīng)確保申辦者在試驗開始前將如下資料的定稿呈報倫理委員會批準(zhǔn)，包括：臨床試驗方案及其增補；研究者手冊以及所有已知的有關(guān)試驗用藥品的安全性資料；患者須知及知情同意書；知情同意書更新件；受試者入組程序(例如廣告

14、)以及其他提供給受試者的書面資料；研究者最新簡歷及其他證明其資格的文件；其他倫理委員會特別要求的文件，如試驗用藥品藥檢報告、有關(guān)對受試者支付及補償?shù)馁Y料，保險證明等。11、什么是臨床試驗方案？其目的是什么？臨床試驗方案(Protocol)是一份描述一項試驗的目的、設(shè)汁、方法學(xué)、統(tǒng)計學(xué)和組織實施的文件。試驗方案通常亦給出試驗的背景和理論依據(jù)，但此部分可由試驗方案的參考文件提供。簡言之，試驗方案詳細(xì)描述了應(yīng)當(dāng)如何實施一項臨床試驗，如應(yīng)入組某種類型的患者(入組/排除標(biāo)準(zhǔn))、試驗的設(shè)計和目的是什么、如何服用試驗用藥品、怎樣進行數(shù)據(jù)分析以及如何處理不良反應(yīng)等。每位研究者均應(yīng)熟悉試驗方案，并定期與申辦者進

15、行商討以便嚴(yán)格按試驗方案要求實施臨床試驗。多中心參與的試驗，各中心亦應(yīng)嚴(yán)格遵循同一試驗方案，保證所有數(shù)據(jù)的同性。12、什么是研究者手冊？研究者手冊包括哪些內(nèi)容？研究者手冊(Investigator Brochure，IB)為一份全面的有關(guān)試驗用藥品臨床與臨床前物理、化學(xué)及藥理學(xué)資料的匯編。其主要內(nèi)容包括：概要：對新藥在不同研究階段所得出的物理、化學(xué)、藥理、藥學(xué)、毒理、藥代動力學(xué)、代謝及臨床資料的簡要概述；介紹：化學(xué)名、通用名、被批準(zhǔn)的商品名、活性成分、適應(yīng)癥等；物理、化學(xué)和藥物特性及處方；臨床前研究：臨床前藥理學(xué)、毒理學(xué)、動物體內(nèi)藥效動力學(xué)及藥代動力學(xué)；在人體內(nèi)的作用：人體藥代動力學(xué)、安全性及

16、療效以及市場應(yīng)用經(jīng)驗，如注明已上市的國家以及所有上市后累計經(jīng)驗的重要資料(如處方、劑量、用法和不良反應(yīng)等)；資料概要及研究者指南，即向研究者提供對新藥可能出現(xiàn)的危險、藥物過量和不良反應(yīng)以及臨床試驗中可能需要的特殊檢查、觀察和預(yù)防措施的正確解釋。13、誰是合格的研究者？合格的試驗研究者(Investigator)簡稱研究者，是指對臨床試驗的質(zhì)量和試驗中受試者(Subject)安全和權(quán)益(權(quán)利、健康和福利)的負(fù)責(zé)者。他們必須是在合法的醫(yī)療機構(gòu)中任職行醫(yī)，具有資格證書，熟悉并遵守中國有關(guān)法規(guī)和道德規(guī)范的醫(yī)師。研究者應(yīng)具有試驗方案中要求的專業(yè)知識和經(jīng)驗并能得到有經(jīng)驗的同事在學(xué)術(shù)上的支持。合格的研究者應(yīng)

17、具備完成特定試驗所需的教育、培訓(xùn)和經(jīng)驗。此資格應(yīng)通過向申辦者提供最新的附有研究者簽名及日期的個人簡歷來證明。此外，研究者應(yīng)熟悉試驗用藥品的用法、試驗方案，并應(yīng)嚴(yán)格按照GGP對研究者應(yīng)負(fù)責(zé)任的要求實施試驗。同時，研究者應(yīng)在規(guī)定的時間內(nèi)完成所承諾數(shù)量的合格受試者的入組?？傊?，作為一名合格的研究者，應(yīng)具備以下條件：有足夠的時間實施臨床試驗；應(yīng)對研究的科學(xué)性感興趣，而非單純?yōu)樵囼炈鶐淼奈镔|(zhì)條件所吸引；應(yīng)保證按時完成受試者入組計劃；不應(yīng)同時進行其他競爭性試驗；必須嚴(yán)格遵守GCP對研究者應(yīng)負(fù)責(zé)任的要求實施試驗。14、為什么研究者要保證用于臨床試驗的時間？在決定是否參加一項臨床試驗前，研究者應(yīng)認(rèn)真考慮試驗

18、可能會占用的時間，它包括入組受試者、配合申辦者監(jiān)控試驗質(zhì)量、參加研究者會議、定期隨訪受試者、接受申辦者或管理當(dāng)局對試驗的稽查或視察。因此，為保證試驗質(zhì)量、試驗進度以及嚴(yán)格按照GCP要求進行試驗，研究者應(yīng)確保有足夠的時間以完成試驗。15、試驗中心的人員及設(shè)備符合試驗要求嗎？臨床試驗的實施是一項團隊工作，因此研究者與協(xié)調(diào)研究者之間的相互協(xié)作至關(guān)重要。主要研究者負(fù)責(zé)對整個試驗的全面管理以及對受試者提供醫(yī)療保障；協(xié)調(diào)研究者負(fù)責(zé)試驗中對受試者進行隨訪。此外，由于試驗所產(chǎn)生的繁重管理工作及大量的文件，應(yīng)指定特定的試驗協(xié)調(diào)員處理此方面的問題。所有參與試驗的人員均應(yīng)在試驗文檔中保存最新的、附簽名及日期的個人簡

19、歷，包括負(fù)責(zé)填寫病例報告表及獲得知情同意書的人員。如在試驗進行中發(fā)生任何人員變動，均應(yīng)在試驗文檔中進行記錄。此外，試驗中心還應(yīng)具備適當(dāng)?shù)脑O(shè)施以便進行試驗。這不僅要求試驗點有必備的儀器，而且這些儀器設(shè)備還應(yīng)定期進行質(zhì)控(如有年檢記錄)以保證質(zhì)量。16、申辦者是否要為參加試驗的受試者上保險或在發(fā)生試驗用藥品相關(guān)的損害時給予賠償？是的，在所有按GCP要求實施的臨床試驗中，申辦者均應(yīng)向研究者提供一份保險文件，以確保在受試者發(fā)生由試驗用藥品所致的傷害時可以得到賠償。但此保險不包括因研究者的疏忽而導(dǎo)致受試者的傷害。申辦者應(yīng)向參與試驗的受試者提供有關(guān)此類保險的有關(guān)資料(如投保證明)。17、GCP對參加試驗的

20、研究者有哪些要求？具備完成特定試驗所須的教育、培訓(xùn)和經(jīng)驗，包括業(yè)務(wù)及GCP方面的知識；熟悉試驗用藥品的特性及用法；熟悉試驗方案，并保證嚴(yán)格按照方案實施臨床試驗，必要時可參與試驗方案的修訂；協(xié)助申辦者在試驗開始前獲得倫理委員的批準(zhǔn)；負(fù)責(zé)獲得受試者簽字的知情同意書；確保試驗點具備良好條件，包括足夠的人員和適當(dāng)?shù)脑O(shè)施；具備充足的病源以保證按時完成受試者入組；有足夠的時間保質(zhì)、按時完成試驗。18、什么是受試者知情同意？如何獲得受試者知情同意書？知情同意是指受試者在被告知所有與試驗相關(guān)的、可影響他(她)參加試驗意愿的信息后，自愿同意參加試驗的過程。此過程是通過備案由受試者簽名并注明日期的書面知情同意書來

21、完成。在獲得知情同意的過程中，應(yīng)注意以下幾點：患者須知及知情同意書的文字應(yīng)簡明易懂，避免使用晦澀難懂的醫(yī)學(xué)術(shù)語，以便受試者對試驗過程及試驗用藥品有清楚明確的了解；研究者可指定某些有資格的專業(yè)人員，如研究護士，來完成獲得受試者知情同意的過程；即使某些檢查為常規(guī)醫(yī)療的一部分，也應(yīng)在對受試者采取任何試驗相關(guān)的檢查及治療措施前獲得知情同意書；如果試驗須入組兒童或無法親自給出知情同意書的受試者，如有智力、精神障礙者時，獲得知情同意的過程應(yīng)有獨立的證人參與，并由此受試者的合法代理人代為簽署知情同意書。19、是否允許先做常規(guī)校查，再獲知情同意？GCP明確規(guī)定，為保證受試者的權(quán)益，所有與試驗相關(guān)的檢查、治療措

22、施均應(yīng)在受試者簽署了知情同意書后方可進行。即使某些檢查為常規(guī)醫(yī)療檢查的一部分。如血常規(guī)檢查，也必須先獲得知情同意書后再抽血。20、試驗組以外的人員是否可以參加本應(yīng)由該試驗組實施的臨床試驗？許多研究者在同意參加某一臨床試驗后，常指定低年資醫(yī)生或助手進行具體的試驗實施工作。這一現(xiàn)象變得越來越普遍。但主要研究者仍有責(zé)任實施試驗，并對試驗進行全面管理。指定對試驗毫無興趣的助手實施試驗是導(dǎo)致不能有效、順利完成試驗的主要原因。因此在選定助手或協(xié)作者時，應(yīng)對其進行激勵，并給予其充足的時間。21、什么是受試者入組/篩選表？受試者入組/篩選表(Subject enrolment /screening log )

23、用于記錄入組/篩選受試者的詳細(xì)資料，包括受試者全名、就診醫(yī)院、病歷號、試驗編號以及入組日期。此外，該表格亦可記錄試驗中患者的歷次隨訪日期，以提供試驗期間全面的患者入組情況。患者使用的試驗編號是惟一的，不但用于確定受試者身份，而且決定了該受試者所接受治療的試驗藥物，同時更可以保護受試者隱私權(quán)。有些試驗除了要求填寫受試者入組表外，還要求記錄經(jīng)過篩選而未入組的受試者詳細(xì)資料(受試者篩選表)，如有此要求，可在試驗方案中說明。22、什么是病例報告表？如何填寫病例報告表？如何更正病例報告表中的錯誤？病例報告表(Case Report Form，CRF)是由申辦者準(zhǔn)備的一份印刷或電子形式的文件，用來記錄需要

24、向申辦者報告的，試驗方案中所要求的每位受試者的試驗資料。每位受試者至少有一份病例報告表，如為長期試驗，每位受試者的病例報告表可按治療階段被分為幾份。印制病例報告表通常使用三聯(lián)無碳復(fù)寫紙，第一頁作為原始資料用于存檔，第二頁送數(shù)據(jù)管理部門使用，第三頁保存在試驗點。因此，第一、二頁由監(jiān)查員收集交付申辦者，第三頁保留在研究者處。在填寫病例報告表時應(yīng)注意以下幾點：受試者的惟一試驗編碼應(yīng)記錄在病例報告表上，并與受試者入組表上該受試者姓名的號碼相一致；為保護受試者隱私權(quán)，受試者的全名不應(yīng)出現(xiàn)在病例報告表或其他任何須向申辦者提供的試驗文件上；在填寫病例報告表時應(yīng)字跡清晰、內(nèi)容完整；通常應(yīng)首先將盡可能詳細(xì)的受試

25、者資料記錄在原始病例中，再對照原始數(shù)據(jù)填寫病例報告表。為保證試驗資料的真實、準(zhǔn)確，監(jiān)查員將進行原始數(shù)據(jù)的核對。因此，不應(yīng)將原始數(shù)據(jù)記錄在隨時可能丟棄的單頁紙上，而且管理當(dāng)局也會要求研究者將原始資料與病例報告表一起保存；為保證僅對符合試驗要求的研究者收集的資料進行分析，GCP對如何改寫病例報告表上的數(shù)據(jù)做出了嚴(yán)格規(guī)定，即：在原錯誤數(shù)據(jù)上劃一條橫線，將新數(shù)據(jù)寫在旁邊，研究者須簽名并注明日期，不可使用涂改液。此步驟雖然繁瑣，但研究者必須嚴(yán)格遵守。同時，監(jiān)查員也有責(zé)任來確保所有改動過的數(shù)據(jù)均附有研究者簽名及日期；填寫病例報告表的人員應(yīng)在完成的病例報告表上簽字并注明日期以確認(rèn)所填寫的資料完整、真實、準(zhǔn)確

26、。如必要，主要研究者應(yīng)加簽并注明日期以保證數(shù)據(jù)的質(zhì)量。23、什么是不良事件？不良事件(Adverse Event，AE)是指在臨床試驗中受試者發(fā)生的任何可能與試驗治療及試驗用藥品有關(guān)或不一定有關(guān)的醫(yī)療事件。因此，一個不良事件可以是任何不利的或未預(yù)期的可能與試驗用藥品有關(guān)或不一定有關(guān)的體征(包括異常實驗室檢查結(jié)果)、癥狀或一種與試驗用藥品可能有關(guān)的一種暫時性疾病。24、什么是嚴(yán)重不良事件？嚴(yán)重不良事件(Serious Adverse Event，SAE)指在任何藥物劑量下發(fā)生的未預(yù)期的醫(yī)療事件，包括：死亡；危及生命；需要住院治療或延長住院時間；永久或嚴(yán)重致殘；致畸；妊娠；其他嚴(yán)重事件并可能導(dǎo)致以

27、上幾種情況朗發(fā)生。一旦發(fā)生嚴(yán)重不良事件，研究者應(yīng)立即報告申辦者。國家藥品監(jiān)督管理局及倫理委員會也要求研究者及時向其通報試驗中發(fā)生的嚴(yán)重不良事件。25、如何收集不良事件？對不良事件的記錄是評價試驗用藥品安全性的重要手段。因此在每次隨訪時研究者應(yīng)詳細(xì)詢問受試者發(fā)生任何不良事件的情況。雖然部分不良事件是由受試者自發(fā)向研究者報告，但多數(shù)試驗仍要求研究者通過無誘導(dǎo)性的提問，如“服藥后是否有任何不適？”等，向受試者搜集不良事件的發(fā)生情況。一旦發(fā)生不良事件，包括試驗用藥品已知的不良反應(yīng)，無論是否與試驗用藥品有關(guān)，研究者均應(yīng)按照試驗方案的要求將其詳細(xì)記錄在病例報告表中。26、如何報告嚴(yán)重不良事件？在臨床試驗過

28、程中發(fā)生嚴(yán)重不良事件時，研究者應(yīng)在獲知消息后24小時內(nèi)通過電話或傳真向申辦者報告(申辦者的電話/傳真號碼應(yīng)在試驗方案中登錄)。隨后，申辦者應(yīng)按照制藥企業(yè)SOP規(guī)定的程序向研究者搜集該嚴(yán)重不良事件的詳細(xì)資料。研究者應(yīng)確保向申辦者全面、詳細(xì)地提供嚴(yán)重不良事件的有關(guān)情況。同時，研究者有義務(wù)向國家藥品監(jiān)督管理局報告嚴(yán)重不良事件。此外，如發(fā)生嚴(yán)重的與試驗用藥品相關(guān)的、且以前未知的(未在研究者手冊中記載的)不良反應(yīng)，研究者也應(yīng)向倫理委員會報告。27、試驗中對試驗用藥品應(yīng)如何管理？(何時才允許將試驗用藥品發(fā)送至醫(yī)院？)試驗中應(yīng)對試驗用藥品嚴(yán)格管理，以保證研究用新藥僅供符合某一試驗入組標(biāo)準(zhǔn)的受試者使用，同時通

29、過對試驗用藥品的計數(shù)來確保每位受試者的依從性。因此，只有在獲得了國家藥品監(jiān)督管理局以及倫理委員會的批準(zhǔn)后，試驗用藥品才能發(fā)送到試驗點，并應(yīng)由主要研究者指定的人員(可為藥劑師、試驗協(xié)調(diào)員或研究者本人)對試驗用藥品進行管理，包括在試驗文檔中詳細(xì)記錄藥品(包括陽性對照品和安慰劑)的接收、發(fā)放、儲存、回收及銷毀的情況。受試者應(yīng)被告知在試驗結(jié)束后要歸還所有剩余藥品和已用藥品的包裝盒，以便對受試者的實際用藥情況進行評估。有些國家甚至要求保存剩余試驗用藥品和包裝至試驗總結(jié)報告完成后。所有試驗用藥品應(yīng)保管在安全、符合適當(dāng)儲存條件的地方。在雙盲試驗中，還應(yīng)保證試驗用藥品是嚴(yán)格按照隨機編號的順序發(fā)放，以確保有效的

30、治療分配。28、對試驗用藥品的標(biāo)簽有何規(guī)定？試驗用藥品的包裝和標(biāo)簽由申辦者負(fù)責(zé)提供。標(biāo)簽上須注明“僅供臨床試驗用樣品”字樣，此外應(yīng)根據(jù)試驗方案的要求標(biāo)明藥品編號、試驗隨機號、單位包裝數(shù)量、服用方法、儲存條件、藥品失效或再檢測日期以及生產(chǎn)廠家等。在雙盲試驗中，試驗用藥品與對照藥品的包裝及標(biāo)簽應(yīng)一致。29、什么是盲法試驗？盲法指在整個試驗過程中，研究者、受試者、統(tǒng)計師、監(jiān)查員對每位受試者的治療用藥情況均保持未知，以防止對試驗治療的評估產(chǎn)生主觀偏差。臨床試驗可分為雙盲、單盲和開放試驗3種：雙盲是指所有參與試驗的人員對試驗治療的分配均保持未知。由于此類試驗可完全避免對結(jié)果分析產(chǎn)生主觀偏差，因此成為臨床

31、試驗設(shè)計的金標(biāo)準(zhǔn)，并為管理當(dāng)局所認(rèn)可。當(dāng)對照藥與試驗藥的外型不一致(如片劑與膠囊)時，應(yīng)使用雙模擬技術(shù)來保證雙盲設(shè)計。單盲是指僅讓對試驗結(jié)果進行評估的人員(研究者、統(tǒng)計師)對治療分配保持未知，而發(fā)藥者和受試者明確知道試驗治療。故這類試驗的結(jié)果多帶有一定的偏差性。開放試驗是指試驗的治療分配對所有試驗參與者均不保密，故其設(shè)計包含了較多的偏差，在評估其結(jié)果時應(yīng)十分小心。30、什么是緊急破盲表？破盲表應(yīng)如何保存？在什么情況下允許破盲？緊急破盲表是由申辦者提供的一份包含有每位受試者試驗治療分配的密封文件，它與隨機表一起起到減少試驗中可能產(chǎn)生的偏差以使試驗結(jié)果更為藥品監(jiān)督管理局以及決策者所接受的作用。除了

32、有密封信封式盲表以外，現(xiàn)在較多使用的是可刮式的卡片式盲表。破盲表一式兩份，一份由研究者保管，另一份保留在申辦者處。在整個試驗期間，除非有必須的醫(yī)療原因，研究者不可隨意揭盲，而且在試驗結(jié)束后申辦者會要求將全部盲表收回。只有當(dāng)受試者出現(xiàn)緊急情況，如發(fā)生嚴(yán)重不良事件時，研究者方可緊急揭盲以便了解受試者的試驗用藥情況，以保證對患者提供正確的醫(yī)療救治。一旦揭盲，該受試者應(yīng)立即退出試驗，同時研究者應(yīng)立即將此情況通告監(jiān)查員，并在CRF中的“受試者提前退出頁”中詳細(xì)記錄破盲的相關(guān)資料，包括破盲時間、原因、試驗治療、救治情況等。31、誰應(yīng)負(fù)責(zé)試驗的統(tǒng)計分析？當(dāng)試驗全部結(jié)束后，監(jiān)查員會將病例報告表的原始頁(無碳復(fù)

33、寫的第一頁)收回，隨后，試驗數(shù)據(jù)將由生物統(tǒng)計學(xué)家按照試驗開始前制定的統(tǒng)計計劃輸入數(shù)據(jù)庫并進行統(tǒng)計分析。所有服用了試驗用藥物的受試者均將被分析(意向治療分析)。生物統(tǒng)計學(xué)家將提供正式的統(tǒng)計報告匯報統(tǒng)計結(jié)果并附全部數(shù)據(jù)表格。此份報告將被整合到最后的臨床試驗總結(jié)報告中。32、誰應(yīng)負(fù)責(zé)撰寫試驗總結(jié)報告？試驗總結(jié)報告為試驗完成后的一份詳盡的總結(jié)，包括試驗方法與材料、結(jié)果的描述與評估、統(tǒng)計分析以及最終所獲得的鑒定性的、合乎倫理道德標(biāo)淮的統(tǒng)計學(xué)和臨床評價報告。該報告應(yīng)由研究者撰寫，如為多中心試驗，則應(yīng)由主要研究者負(fù)責(zé)完成。如由申辦者或申辦者委托合同研究組織撰寫報告，其總結(jié)報告應(yīng)由研究者審閱，并在定稿上簽字并

34、注明日期，以確保報告全部內(nèi)容的真實性和準(zhǔn)確性。33、什么是稽查？稽查員的職責(zé)是什么7稽查(Audit)是指由申辦者進行的對有關(guān)試驗執(zhí)行情況以及試驗文件的系統(tǒng)地、獨立地檢查，以確定所評估試驗的相關(guān)活動是否已準(zhǔn)確實施，試驗數(shù)據(jù)是否按照試驗方案、申辦者標(biāo)準(zhǔn)操作程序、GCP以及現(xiàn)行管理規(guī)定進行了準(zhǔn)確的記錄、分析與報告?；閱T應(yīng)由申辦者指定的有資格的且獨立于申辦者藥品臨床研究隊伍之外的人員來擔(dān)任，以確保其所做評估的客觀真實性?；檫^程在很大程度上是重復(fù)監(jiān)查員的工作，其目的是最大限度地減少試驗中產(chǎn)生錯誤的可能性，保證試驗結(jié)果的可信性。34、常見的稽查對象是誰？通?；榈膶ο罂梢允巧贽k者的總部或分公司，合同

35、研究組織或試驗點。35、什么是視察？視察(Inspection)是指管理機構(gòu)對與試驗相關(guān)的保存于試驗點、申辦者或合同研究組織以及其他機構(gòu)處的文件、設(shè)備、記錄和其他資料進行官方審查的行為，目的是檢查試驗的執(zhí)行和數(shù)據(jù)的產(chǎn)生、歸檔(記錄)及報告是否符合試驗方案、GCP和現(xiàn)行管理規(guī)范的要求。在歐洲、美國、日本和其他一些國家是由管理當(dāng)局執(zhí)行視察。如果某一臨床試驗的資料將用于申請新藥的上市許可，那么該試驗被視察的可能性就很大。視察通常非常正式，視察內(nèi)容廣泛。在歐洲，進行視察的機構(gòu)通常會事先通知研究者并提供一些可選擇的日期。一旦確定了日期，視察便會如期進行。在視察過程中，視察員會與研究者就試驗各個方面的問題

36、進行討論并盡可能多地檢查試驗中收集的數(shù)據(jù)以及試驗文檔是否已被嚴(yán)格管理。在美國，F(xiàn)DA有可能不事先通知而對研究者進行視察。一旦發(fā)現(xiàn)了嚴(yán)重問題，F(xiàn)DA會發(fā)出警告信并要求研究者說明改正或預(yù)防措施。對于有不良記錄的研究者，F(xiàn)DA有權(quán)禁止其繼續(xù)參與今后的其他試驗。由于視察在歐洲剛剛興起，因此在跳GCP未被嚴(yán)格執(zhí)行前，還無權(quán)對研究者實施制裁。但是，他們可以建議拒絕某個臨床試驗或其中一部分?jǐn)?shù)據(jù)。因此，研究者在實施臨床試驗時應(yīng)嚴(yán)格遵守GCP原則，以避免管理當(dāng)局對其信譽喪失信心。36、什么是SOP？SOP為標(biāo)準(zhǔn)操作程序(Standard Operating Procedure)的英文縮寫，是指統(tǒng)一執(zhí)行一個特定職

37、責(zé)的詳細(xì)的書面指南。申辦者必須備有詳細(xì)描述如何執(zhí)行臨床試驗的標(biāo)準(zhǔn)操作程序以供從事藥品臨床研究的人員遵循。標(biāo)準(zhǔn)操作程序必須不斷根據(jù)GCP和其他法律法規(guī)要求及時更新。通常標(biāo)準(zhǔn)操作程序中對如何選擇研究者、評估研究基地、進行監(jiān)查訪視和原始資料的核對等具體試驗的執(zhí)行步驟進行了規(guī)定、甚至有的標(biāo)準(zhǔn)操作程序還就監(jiān)查員發(fā)現(xiàn)可疑問題時應(yīng)如何處理做出明確規(guī)定。在稽查過程中，稽查員將檢查標(biāo)準(zhǔn)操作程序是否更新以及申辦者的藥品研究人員是否嚴(yán)格依照標(biāo)準(zhǔn)操作程序進行操作。此外，許多研究中心還備有自己的標(biāo)準(zhǔn)操作程序，用以指導(dǎo)本基地的研究者實施試驗。倫理委員會也有標(biāo)準(zhǔn)操作程序，規(guī)定了其成員的組成、審閱程序、歸檔要求等內(nèi)容。37、

38、在臨床試驗中如何尊重受試者的隱私權(quán)？為保護受試者隱私權(quán)，不應(yīng)將參加臨床試驗的受試者的姓名填寫在試驗相關(guān)的文件中，特別是須向申辦者提交的文件中，而只應(yīng)用姓名縮寫。當(dāng)受試者的姓名或其他身份資料(如就診醫(yī)院)被記錄在受試者入組表格以及知情同意書中時，應(yīng)由研究者保存這些文件。一旦入組試驗，受試者將被分配一個惟一的試驗編號，這一編號將作為該受試者的代號被填寫在所有與之相關(guān)的試驗文件上，同時這一編號也決定了該受試者所接受的試驗治療分配。研究者有責(zé)任保護受試者的隱私權(quán)。因此，申辦者將僅能收到帶有受試者編號的試驗文件。38、在臨床試驗中如何保護受試者？“赫爾辛基宣言”中闡明了參加臨床試驗受試者的權(quán)益。GCP是

39、根據(jù)“赫爾辛基宣言”而制定的，國家法律也闡明倫理委員會須批準(zhǔn)實施試驗，而且在入組受試者前應(yīng)獲得知情同意書。在入組受試者前，應(yīng)斟酌受試者可能得到的益處和危險。受試者在被無條件地告知試驗及研究用藥的詳細(xì)情況后，應(yīng)自愿做出是否參加試驗的選擇，無論其參加與否，其決定都不應(yīng)當(dāng)影響研究者對其今后的治療。而且，在試驗過程中，受試者可無條件地隨時退出試驗而不必提供任何原因。39、如果不能找到合格的受試者應(yīng)該怎么辦？入組難是臨床試驗中常見的問題。因此常有人說：“試驗一開始，患者就消失”。但這并非事實，問題出在不能對合格的受試者人數(shù)做出適當(dāng)?shù)墓烙嫛Ｒ虼?，研究者?yīng)考慮試驗方案中特定的入組/排除標(biāo)準(zhǔn)對入組的影響。一旦

40、入組出現(xiàn)問題，應(yīng)認(rèn)真分析其原因。如果發(fā)現(xiàn)問題不是由于研究者缺乏積極性，也不是由于受試者參與了其他競爭性的試驗，其原因多半是出在入組標(biāo)準(zhǔn)上。這時申辦者應(yīng)當(dāng)考慮對試驗方案進行修改，以增加符合試驗要求的受試者人數(shù)。此外，還可用一些其他方式，如廣告、海報等(必須事前獲得倫理委員會批準(zhǔn))，幫助入組。同時還可考慮從其他醫(yī)院或醫(yī)生處推薦介紹病人。在其他醫(yī)院建立衛(wèi)星診所是另外個解決方法，但也需要倫理委員會事先批準(zhǔn)?？偠灾?，在決定進行一項試驗前根據(jù)入組/排除標(biāo)準(zhǔn)全面而仔細(xì)地估計實際的入組速度是解決這一問題的關(guān)鍵。40、誰負(fù)責(zé)獲得受試者知情同意書？研究者通常應(yīng)負(fù)責(zé)獲得知情同意書。但實際上，在許多國家，護土或試驗

41、協(xié)調(diào)員常被主要研究者指定去負(fù)責(zé)獲得知情同意書。這也符合GCP的要求。雖然“赫爾辛基宣言”中明確規(guī)定只有醫(yī)生才能獲得知情同意書，但并沒有說明誰應(yīng)當(dāng)負(fù)責(zé)向受試者提供有關(guān)試驗計劃的詳細(xì)資料。因此，先由研究護士或有資格的試驗協(xié)調(diào)員向受試者解釋患者須知，再由研究者獲得知情同意書，同時確認(rèn)受試者已被告知了所有信息就成為可被接受的程序。研究護土或試驗協(xié)調(diào)員可以有更多的時間向受試者詳細(xì)介紹患者須知的內(nèi)容，而且受試者也許更容易向研究護土詢問一些有關(guān)參加試驗的棘手問題，如對飲酒及性生活的影響等，另一方面，試驗協(xié)調(diào)員又對受試者的具體病情、參加試驗的危險性以及可能的其他治療等做出更準(zhǔn)確的判斷。因此，試驗隊伍應(yīng)根據(jù)特定

42、試驗的要求確定一個最佳的方式獲得知情同意書，當(dāng)然這一方式應(yīng)事先得到倫理委員會的批準(zhǔn)以及申辦者的同意。41、可否在試驗過程中更改知情同意書的內(nèi)容？有可能。當(dāng)在試驗過程中收集到試驗用藥品的新信息，而且這些信息有可能影響受試者是否繼續(xù)參加試驗的意愿時，應(yīng)更新知情同意書和患者須知。請切記，在開始使用更新版本之前，必須獲得倫理委員會的書面批準(zhǔn)并在試驗文檔中備案。當(dāng)更新的內(nèi)容是有關(guān)新發(fā)現(xiàn)的藥品的不良反應(yīng)時會引起兩個問題：第一是已入組的受試者可能會重新考慮是否繼續(xù)參加試驗。這時，倫理委員會應(yīng)當(dāng)根據(jù)新資料的性質(zhì)，決定是否立即讓受試者回訪或等待下一次就診時再向受試者告知新信息。為此，受試者應(yīng)在入組前即被告知如果

43、試驗中出現(xiàn)新發(fā)現(xiàn)需要他重新考慮繼續(xù)參加試驗的可能性，這樣可減少這種問題出現(xiàn)時的麻煩。第二是在舊的版本已過時不能用于入組受試者，而新的版本又未獲得倫理委員會批準(zhǔn)時?；颊叩娜虢M會有暫時的停頓。此時，應(yīng)督促倫理委員會盡快審閱批準(zhǔn)新版內(nèi)容。42、如何對試驗用藥品計數(shù)？GCP要求詳細(xì)記錄試驗用藥品從生產(chǎn)至被受試者服用或至最終被銷毀的全過程。申辦者和研究者(或被指定負(fù)責(zé)發(fā)藥的藥師)應(yīng)將試驗用藥品在試驗中的使用情況備案。包括藥品計數(shù)記錄的試驗備案文件如下：1申辦者提供藥品按照GMP標(biāo)準(zhǔn)生產(chǎn)的證書；試驗用藥品包裝、標(biāo)簽、批號以及有效期或再藥檢日期的詳細(xì)資料；哪些藥品在何時被發(fā)放至哪位研究者處；儲存條件以及運輸

44、記錄；核查全部用過以及剩余藥品數(shù)量的記錄；剩余藥品的銷毀記錄。(2)研究者(負(fù)責(zé)藥師)提供何時從申辦者處收到了哪些藥品；按照正確的儲存條件保存藥品的文件；發(fā)藥記錄：何時向哪位受試者發(fā)放了哪個試驗編號的藥品；受試者返還藥品的數(shù)量和編號；試驗用藥品返還申辦者的記錄：時間、方式、數(shù)量、內(nèi)容；有關(guān)丟失或未收回藥品的詳細(xì)記錄；在試驗點改變包裝或重新包裝的記錄；剩余藥品的銷毀記錄。43、為什么回收使用過的試驗用藥品包裝非常重要？使用過的藥品包裝，無論是空的、部分使用或全部未用的，作為核查藥品曾經(jīng)被發(fā)放和受試者依從性的證據(jù)，必須在試驗結(jié)束后全部回收。新法規(guī)甚至要求必須保存所有未使用的剩余藥品直至完成試驗總結(jié)

45、報告，以便管理當(dāng)局對試驗用藥品計數(shù)進行核對。如果為長期試驗，管理當(dāng)局會接受稽查后的有關(guān)藥品返還情況的報告并允許在試驗總結(jié)報告完成前銷毀藥品。無論何種情況，均要求研究者回收每位受試者用完及未用完的藥品包裝。44、研究者從何處可以獲得有關(guān)試驗用藥品的信息？申辦者應(yīng)向每位研究者提供l份有關(guān)試驗用藥品最新研發(fā)進展的研究者手冊(Investigator Brochure，IB)，其中包括了試驗用藥品在動物(臨床前)以及在人類應(yīng)用的全部最新資料，同時還提供了所有在其他試驗中已發(fā)現(xiàn)的試驗用藥品可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)的類型和發(fā)生頻率。這些資料可以幫助研究者分析在自己的試驗中出現(xiàn)的不良事件與試驗用藥品的關(guān)系，以及不

46、良事件是否為未預(yù)知的。研究者手冊應(yīng)根據(jù)試驗用藥品的研發(fā)而不斷更新，并及時將新的版本提供給研究者以便其隨時了解藥品的最新信息。研究者手冊應(yīng)保存于試驗文檔中。45、試驗方案的目的是什么？試驗方案詳細(xì)描述了應(yīng)如何實施一項臨床試驗。它定義了應(yīng)入組何種受試者(入組/排除標(biāo)準(zhǔn))，試驗?zāi)康?、試驗用藥品的服用方法、何時進行何種統(tǒng)計分析以及當(dāng)發(fā)生不良事件時如何處理等內(nèi)容。試驗方案為一份應(yīng)為所有研究者掌握的試驗文件。并應(yīng)定期與監(jiān)查員進行討論以保證嚴(yán)格執(zhí)行。在多中心試驗中，所有中心應(yīng)遵循相同的試驗方案，以確保各個中心所獲得的試驗數(shù)據(jù)具有可比性。研究者應(yīng)在試驗方案的定稿上簽字并注明日期，表明研究者同意試驗方案的內(nèi)容并

47、將按照要求實施臨床試驗。46、為什么嚴(yán)格遵守試驗方案非常重要？試驗中違背試驗方案的要求會引起許多問題：管理當(dāng)局進行視查時會以違背試驗方案發(fā)生的情況來衡量試驗以及研究基地質(zhì)量的現(xiàn)狀；違背倫理委員會批準(zhǔn)過的試驗方案即違背了倫理委員會(有時是管理當(dāng)局)的批準(zhǔn)；不是按照入組/排除標(biāo)準(zhǔn)入組的受試者在出現(xiàn)損害時可能得不到申辦者提供的賠償；不按照試驗方案入組受試者可能增加試驗結(jié)果的偏差而使試驗不能達到頂期的目的；試驗不能提供有效數(shù)據(jù)或結(jié)果；申辦者有時會對違背試驗方案的研究者采取經(jīng)濟處罰，如拒付未按要求入組的受試者數(shù)的試驗經(jīng)費等。47、試驗方案可以更改嗎？試驗過程中最好不要更改試驗方案，但在某些情況下，如更改

48、入組/排除標(biāo)準(zhǔn)以加快入組速度；調(diào)整藥物劑量以提高療效并降低不良事件發(fā)生率，可以更改試驗方案。在沒有與申辦者協(xié)商前，研究者不得擅自更改試驗方案。正規(guī)的試驗方案增補程序如下：試驗方案增補的內(nèi)容必須得到所有試驗參與方的同意；應(yīng)由研究者和申辦者共同簽署并備案；除非是非常小的管理方面的改動(如監(jiān)查員姓名或地址的改變)，增補的內(nèi)容在實施前應(yīng)首先獲得倫理委員會的批準(zhǔn)；在獲得倫理委員會批準(zhǔn)后方可按照增補的內(nèi)容實施試驗，其開始執(zhí)行的日期應(yīng)當(dāng)在試驗文檔中備案。此外，所有協(xié)調(diào)研究者和其他試驗相關(guān)人員均應(yīng)被告知增補內(nèi)容，并嚴(yán)格執(zhí)行。48、試驗方案應(yīng)備案在何處，誰應(yīng)有備份？試驗方案被保存在何處并不重要，只要安全保管并方

49、便所有研究人員使用即可。因為它屬于保密文件，故最好不要將其遺忘在辦公室或病房。通常它應(yīng)與其他試驗文件一起存放在一個上鎖的文件柜中。如果只有一份試驗方案，應(yīng)保證不要被拿走，即應(yīng)控制文件的取放。49、如何處理舊版試驗方案？過去研究者可將舊版的試驗方案銷毀。但現(xiàn)在新的法規(guī)強調(diào)應(yīng)保存舊版的試驗文件，并在其上注明過期?；蛘呤褂貌煌伾姆饷嬉詤^(qū)分舊版和新版，并將過期文件另處放置，以防混淆。50、協(xié)調(diào)研究者應(yīng)在CRF上核對哪些內(nèi)容？為減少監(jiān)查員和試驗協(xié)調(diào)員在監(jiān)查隨訪中對CRF的更正時間，協(xié)調(diào)研究者應(yīng)定期對CRF進行簡單的核對。申辦者會對錯誤率低的試驗點產(chǎn)生良好的印象。其核對內(nèi)容如下：檢查每頁CRF，確保填

50、寫完整，與研究者一起核對空缺或字跡不清處；檢查每處改動是否符合GCP要求；檢查每頁記錄受試者身份代碼和隨訪日期的標(biāo)頭處有無落項；檢查所有不良反應(yīng)是否被完整記錄。如發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)，還應(yīng)檢查嚴(yán)重不良反應(yīng)表格是否完成；檢查所有合并用藥的情況是否被詳細(xì)記錄，包括商品名、通用名、劑量、用法和服用開始/結(jié)束日期；檢查所有原始記錄(實驗室檢查結(jié)果、ECG等)是否均與CRF一起正確保存。51、什么是原始資料？指與試驗相關(guān)的原始數(shù)據(jù)被第一次記錄的文件，它可以是CRF(這種直接記錄的方法須在試驗方案中注明)、試驗專用的病例本、患者病例、輸入計算機的數(shù)據(jù)、實驗室報告、檢查儀器自動打印的圖表等等，甚至是記錄有試驗數(shù)

51、據(jù)的一個小紙片都應(yīng)稱做原始資料。重要的是應(yīng)妥善保管所有原始資料以便對CRF上的數(shù)據(jù)進行原始資料的核對。52、什么是原始資料的核對(Source Data Verification，SDV)？是將原始資料與記錄在受試者CRF中的資料進行核查的一個程序。其目的是提高試驗數(shù)據(jù)記錄的準(zhǔn)確性并保證試驗資料最大限度的可信性。通常由監(jiān)查員在每次監(jiān)查訪視中進行SDV。GCP要求負(fù)責(zé)SDV的人員應(yīng)可同時接觸到原始資料和CRF。監(jiān)查員通常在監(jiān)察訪視前向研究者索要原始資料并準(zhǔn)備充足的時間進行SDV。如果患者的情況比較復(fù)雜，監(jiān)查員通常需要試驗協(xié)調(diào)員協(xié)助進行SDV，因為試驗協(xié)調(diào)員對患者的病情以及原始文件的記錄情況更為了

52、解，可以提高SDV的質(zhì)量和效率。SDV一般包括以下內(nèi)容：受試者出生年月、體重、身高以及一般背景資料；在患者病例中所記錄的參加試驗的證據(jù)；患者簽署知情同意書的證據(jù)；是否符合入組/排除標(biāo)準(zhǔn)；既柱病史；合并用藥和伴隨疾病的記錄；與試驗相關(guān)的診斷；就診日期和隨訪日期的核對；試驗檢查，特別是有關(guān)療效和安全性評估的檢查結(jié)果；不良事件的詳細(xì)記錄；實驗室檢查結(jié)果；自動打印的檢查，化驗報告；數(shù)據(jù)改動方法的正確性。所有嚴(yán)格按照GCP要求實施的試驗必須進行SDV。有時須對各個中心的每位受試者進行SDV。因此任何研究者均不能對SDV存有僥幸心理。53、試驗文件應(yīng)在何處保管？對試驗相關(guān)文件的保管沒有明文規(guī)定。但ICH

53、GCP規(guī)定了最低限度的歸檔文件基本文件。有關(guān)試驗文件的保管，有以下幾個原則：試驗方案及其他相關(guān)文件為保密文件，應(yīng)控制可能接觸到這類文件的人員；應(yīng)保證所有試驗相關(guān)人員在需要時能及時獲得試驗的相關(guān)文件；試驗點應(yīng)有試驗專用的文檔夾和適當(dāng)?shù)谋４娴攸c；認(rèn)真保管文件，不可隨處亂放；當(dāng)對如何保管以及存放時間有疑問時時咨詢監(jiān)查員；保存全部原始資料；切記患者身份表和知情同意書只在研究者處保管，不可丟失；應(yīng)標(biāo)明并保存參加試驗的患者的病歷，當(dāng)文件被轉(zhuǎn)至其他地方保管時注明應(yīng)與誰聯(lián)系；盡量保證患者的病歷和其他原始資料不丟失或不被提前銷毀。54、試驗相關(guān)資料應(yīng)保存多長時間？除非申辦者允許，研究者不能銷毀任何與試驗相關(guān)的文

54、件。許多申辦者要求保存與試驗相關(guān)文件至少15年，以備隨時接受管理當(dāng)局視察，或數(shù)年后申辦者再回來重新參閱試驗結(jié)果。但長期保管試驗資料，特別是長期、復(fù)雜的試驗，對研究者來說是個難題。申辦者通常非常樂意對歸檔給予幫助。這時，申辦者可以向研究者提供一個儲藏盒，并當(dāng)著研究者的面密封好。除非有研究者在場，這個儲藏盒不能啟封。中國GCP要求研究者保存試驗資料至試驗結(jié)束后5年，申辦者保存試驗資料至藥品上市后5年。55、什么是協(xié)調(diào)研究者？協(xié)調(diào)研究者是臨床試驗研究隊伍的成員，他被主要研究者指定執(zhí)行與試驗相關(guān)的一些特定職責(zé)，如獲得受試者知情同意書、進行治療評估、填寫病例報告表或代表主要研究者做決定等。他們應(yīng)提供最新

55、的個人簡歷，并在試驗人員表格上登記。協(xié)調(diào)研究者應(yīng)熟悉試驗用藥品、試驗方案和試驗步驟。主要研究者、協(xié)調(diào)研究者和試驗協(xié)調(diào)員應(yīng)定期召開會議以保證所有試驗步驟順利而準(zhǔn)確地執(zhí)行。56、CRO是什么組織？是合同研究組織(Contract Research Organization，CRO)的簡稱。定義為由申辦者簽約授權(quán)的可行使與一個或多個申辦者試驗有關(guān)的職責(zé)及功能的個人或組織商業(yè)機構(gòu)、學(xué)術(shù)機構(gòu)等。57、CRO的責(zé)任是什么？當(dāng)申辦者沒有足夠的人力資源來實施一項臨床試驗時，可以委托一個CRO來組織并實施試驗。CRO可以是一個小型、中型或大型的公司，多數(shù)為私營企業(yè)。大型的CRO通常有數(shù)百名員工來承擔(dān)所有與試驗相關(guān)的活動，如撰寫試驗方案、選擇研究者、試驗監(jiān)查、準(zhǔn)備試驗文件、數(shù)據(jù)處理、結(jié)果分析和準(zhǔn)備試驗總結(jié)報告。一些跨國CRO能夠組織多國參與的國際臨床試驗。當(dāng)由CRO代表客戶實施臨床試驗時，試驗協(xié)調(diào)員通常直接和CRO聯(lián)絡(luò)。有時申辦者的代表會和CRO的監(jiān)查員一起進行試驗點的訪視，以確保CRO按照要求正確地執(zhí)行其職責(zé)。58、誰是申辦者？申辦者為負(fù)責(zé)啟動、管理或資助臨床試驗的個體、公司、研究機構(gòu)或組織。59、申辦者的職責(zé)有哪些？在臨床試驗中，申辦者的