XX藥物驗(yàn)證方案

1、臨床驗(yàn)證方案XX藥物治療結(jié)締組織病相關(guān)肺動(dòng)脈高壓臨床試驗(yàn)1、 方案摘要32、 試驗(yàn)背景63、 試驗(yàn)?zāi)康?4、 病例選擇65、 臨床試驗(yàn)方法86、 研究步驟87、 觀察指標(biāo)及評(píng)估方法98、 試驗(yàn)用藥109、 不良事件的記錄和報(bào)告11十、病例報(bào)告表13十一、質(zhì)量控制與質(zhì)量保證13十二、受試者依從性措施13十三、結(jié)束臨床試驗(yàn)14十四、患者知情同意書14方案摘要試驗(yàn)名稱XX藥物治療結(jié)締組織病相關(guān)肺動(dòng)脈高壓臨床試驗(yàn)試驗(yàn)藥物名稱XX藥物試驗(yàn)類型臨床驗(yàn)證受試人群結(jié)締組織病相關(guān)肺動(dòng)脈高壓患者樣本量試驗(yàn)組及對(duì)照組各30例試驗(yàn)?zāi)康尿?yàn)證XX藥物在中國(guó)人群中治療結(jié)締組織病相關(guān)肺動(dòng)脈高壓的安全性 及有效性試驗(yàn)設(shè)計(jì)采用隨

2、機(jī)、陽(yáng)性對(duì)照藥臨床驗(yàn)證診斷標(biāo)準(zhǔn)國(guó)際推薦超聲心動(dòng)圖擬診肺動(dòng)脈高壓的肺動(dòng)脈收縮壓標(biāo)準(zhǔn)為三40nlmHg病例選擇標(biāo)準(zhǔn)入選標(biāo)準(zhǔn)：1）年齡18-70歲，男女均可。2）符合肺動(dòng)脈高壓（PAH）的診斷標(biāo)準(zhǔn)，特指結(jié)締組織病 相關(guān)PAH且合并周圍循環(huán)障礙。3）未接受前列環(huán)素類藥物、內(nèi)皮素受體拮抗劑、磷酸二酯酶-5 抑制劑、鈣離子拮抗劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、抗抑郁藥、 避孕藥治療。4）自愿受試，已簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：1）除上述原因之外的其他PH患者；2）出血性患者（血友病、毛細(xì)血管脆弱癥、消化道潰瘍、尿道出血、 咯血、玻璃體出血等）；3）合并嚴(yán)重阻塞性肺部疾病，F(xiàn)EV1 /FVC0. 5或總肺活量小于正

3、常 預(yù)計(jì)值的的機(jī)4）急或慢性器質(zhì)性疾病及有癥狀的下肢血管疾病導(dǎo)致患者不能完成 研究中所必須堅(jiān)持的項(xiàng)目（尤其是6min步行試驗(yàn)）；5）患者曾接受前列環(huán)素類藥物、內(nèi)皮素受體拮抗劑、鈣離子拮抗劑、 抗抑郁藥、避孕藥治療（治療結(jié)束到試驗(yàn)開(kāi)始時(shí)間 3個(gè)月）或正接 受上述藥物治療；6）肝損害，嚴(yán)重腎損害（肌酊清除率 30mL /min）;7）嚴(yán)重心臟病患者（如嚴(yán)重心律失常、嚴(yán)重冠心病、不穩(wěn)定心絞痛及發(fā)病6個(gè)月內(nèi)的心肌梗死）；8）妊娠、哺乳或可能懷孕者；9）研究醫(yī)師認(rèn)為有任何不適合入選的情況。試驗(yàn)用藥試驗(yàn)藥：XX藥物對(duì)照藥：硝苯地平試驗(yàn)周期6個(gè)月用藥方法XX藥物：一次1片,，一日3次。研究步驟治療前：* 簽

4、署知情同意書* 記錄癥狀體征* 完成檢查項(xiàng)目：血、尿、便常規(guī)、肝腎功能（AST、ALT、 總膽紅素、Cr）、EKG、UCG* 完成6分鐘步行距離試驗(yàn)* 評(píng)估檢查結(jié)果，依據(jù)入選/排除標(biāo)準(zhǔn)，選擇符合入選標(biāo)準(zhǔn)者進(jìn) 入試驗(yàn)* 完成Borg呼吸功能分級(jí)* 完成WHO肺動(dòng)脈高壓功能分級(jí)* 詢問(wèn)伴隨治療* 隨機(jī)分組，分配受試者藥物* 分發(fā)1個(gè)月的治療藥物* 囑病人1月后就診治療1個(gè)月及3個(gè)月：*詢問(wèn)不良事件*詢問(wèn)伴隨治療*測(cè)生命體征*記錄癥狀體征*完成所有檢查項(xiàng)目：血尿常規(guī)、肝腎功能（AST、ALT、總膽紅素、Cr）* 完成NYHA/WHO肺動(dòng)脈高壓功能分級(jí)* 收回前次所發(fā)藥物的剩余藥物并清點(diǎn)計(jì)數(shù)，計(jì)算依從

5、性* 分發(fā)2個(gè)月及3個(gè)月的治療藥物治療6個(gè)月：* 詢問(wèn)不良事件* 詢問(wèn)伴隨治療* 測(cè)生命體征* 記錄癥狀體征* 完成所有檢查項(xiàng)目：血常規(guī)、尿常規(guī)、大便常規(guī)、肝腎功能 （AST、ALT、總膽紅素、Cr）、EKG、UCG* 完成6分鐘步行距離試驗(yàn)* 完成Borg呼吸功能分級(jí)* 完成NYHA/WHO肺動(dòng)脈高壓功能分級(jí)* 收回前次所發(fā)藥物的剩余藥物并清點(diǎn)計(jì)數(shù)，計(jì)算依從性* 試驗(yàn)結(jié)束合并用藥a）不能合并的藥物：口服及注射用前列環(huán)素類藥物、內(nèi)皮素受體 拮抗劑、西地那非、抗抑郁藥、避孕藥。b）可以合并使用的藥物：激素、免疫抑制劑、抗心衰藥物、抗凝 藥等。重要療效指標(biāo)1. 6分鐘步行距離的改變2. Borg呼

6、吸功能分級(jí)指數(shù)的改善3. NYHA/WHO肺動(dòng)脈高壓功能分級(jí)的改善4. SASP值的改變5. 動(dòng)脈血PaO2及SaO2的變化一般療效指標(biāo)治療前后疲乏、無(wú)力、心絞痛、暈厥和腹脹等癥狀及心臟雜音等體征 的變化安全性指標(biāo)不良事件、生命體征、血常規(guī)、肝腎功能一、試驗(yàn)背景5-羥色胺（5-HT）是一種血管活性物質(zhì)，血管內(nèi)皮受損后由活化的血小板釋 放，主要參與血小板聚集，血管平滑肌收縮以及平滑肌細(xì)胞增殖等活動(dòng)。在肺 部5-HT主要與肺血管平滑肌細(xì)胞（PASMC）上的5-HTIB / 1D及5-HT2A受體結(jié)合 引起肺血管收縮。另外，5-HT還具有促細(xì)胞有絲分裂作用，可以通過(guò)細(xì)胞膜 SERT轉(zhuǎn)入PASMC內(nèi)，

7、引起PASMC增殖。而肺中小動(dòng)脈平滑肌增殖是引起肺血管 阻力增加、肺動(dòng)脈壓升高的主要原因。因此，目前認(rèn)為5-HT通過(guò)誘導(dǎo)肺血管 收縮和血管構(gòu)型重塑而參與肺動(dòng)脈高壓（PAH）的形成。XX藥物化學(xué)名鹽酸沙格雷酯，是日本三菱制藥研發(fā)的高選擇性5-HT二受體 拮抗劑，一方面與血小板上的5HT2受體結(jié)合抑制血小板聚集，另一方面與 血管平滑肌上的5-HT2受體結(jié)合抑制受損血管的收縮，改善側(cè)枝血管的收縮。 同時(shí)XX藥物還能夠改善紅細(xì)胞變形能力，更好地改善微循環(huán)。XX藥物抑制血 管收縮作用靶向性強(qiáng)，不會(huì)出現(xiàn)頭痛等不良反應(yīng)。與等效的其他藥物合用時(shí) 安全性也非常高，副作用發(fā)生率保持在5%以下。與其它同類產(chǎn)品比較，

8、XX藥 物保持了良好的療效與安全性。故XX藥物已成為改善慢性動(dòng)脈閉塞癥缺血癥 狀的首選藥物。PAH是致殘率及病死率均較高的心肺血管疾病，且目前患病率逐年增加。 由于對(duì)PAH的發(fā)病機(jī)理不清和缺乏有效的肺血管擴(kuò)張藥，PAH的治療仍然是困 擾臨床醫(yī)生的難題。近年國(guó)外動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示XX藥物能通過(guò)阻斷5-HT2受體抑制 野白合堿誘導(dǎo)的肺動(dòng)脈高壓。但國(guó)內(nèi)外目前尚無(wú)有關(guān)XX藥物治療人肺動(dòng)脈高 壓療效及安全性的研究。本研究旨在通過(guò)對(duì)接受XX藥物治療的PAH患者進(jìn)行隨 訪評(píng)估，探討XX藥物治療人PAH的有效性及安全性。二、試驗(yàn)?zāi)康谋狙芯恐荚谠u(píng)定XX藥物在中國(guó)人群中治療結(jié)締組織病相關(guān)肺動(dòng)脈高壓 安全性及有效性，并與

9、陽(yáng)性對(duì)照藥作非劣效性及安全性分析。三、病例選擇1受試者選擇入選標(biāo)準(zhǔn)：1）年齡18-70歲，男女均可；2）符合PAH的診斷標(biāo)準(zhǔn)，特指結(jié)締組織病相關(guān)PH且合并周圍循環(huán)障礙;3）未接受前列環(huán)素類藥物、內(nèi)皮素受體拮抗劑、鈣離子拮抗劑、血管緊 張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、抗抑郁藥、避孕藥治療；4）自愿受試，已簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：1）除上述原因之外的其他PH患者；2）出血性患者（血友病、毛細(xì)血管脆弱癥、消化道潰瘍、尿道出血、咯血、 玻璃體出血等）；3）合并嚴(yán)重阻塞性肺部疾病，F(xiàn)EV1 /FVC0. 5或總肺活量小于正常預(yù)計(jì)值 的 70%;4）急或慢性器質(zhì)性疾病及有癥狀的下肢血管疾病導(dǎo)致患者不能完成研究中 所必

10、須堅(jiān)持的項(xiàng)目（尤其是6min步行試驗(yàn)）；5）患者曾接受前列環(huán)素類藥物、內(nèi)皮素受體拮抗劑、鈣離子拮抗劑、抗抑 郁藥、避孕藥治療（治療結(jié)束到試驗(yàn)開(kāi)始時(shí)間3個(gè)月）或正接受上述藥物治 療；6）肝損害，嚴(yán)重腎損害（肌酊清除率 30mL /min）;7）嚴(yán)重心臟病患者（如嚴(yán)重心律失常、嚴(yán)重冠心病、不穩(wěn)定心絞痛及發(fā)病6 個(gè)月內(nèi)的心肌梗死）；8）妊娠、哺乳或可能懷孕者；9）研究醫(yī)師認(rèn)為有任何不適合入選的情況。2病例數(shù)本試驗(yàn)設(shè)計(jì)試驗(yàn)組及陽(yáng)性對(duì)照組各30例。3受試者完成試驗(yàn)在本研究中，試驗(yàn)結(jié)束病例特指使用研究藥物達(dá)6個(gè)月并完成了用藥6個(gè)月 后訪視的受試者。4受試者提前終止試驗(yàn)1）研究者根據(jù)下述終止標(biāo)準(zhǔn)判斷受試者需

11、終止給藥或受試者因自身原因要求 退出時(shí)，需立即停藥，并采取適當(dāng)?shù)闹委煷胧?。在終止時(shí)應(yīng)盡可能完成治療結(jié)束 訪視的各項(xiàng)檢查項(xiàng)目及評(píng)價(jià)。在病例報(bào)告表上應(yīng)記錄終止時(shí)的所有觀察和評(píng)價(jià)記 錄，終止日期及終止理由。由于發(fā)生不良事件/嚴(yán)重不良事件（AE/SAE）而退出 試驗(yàn)的受試者應(yīng)繼續(xù)隨訪至該不良事件消失，或研究者認(rèn)為沒(méi)有繼續(xù)隨訪的必 要。2）終止/退出理由如下所示：a發(fā)生嚴(yán)重不良事件或因其他安全性問(wèn)題，研究者認(rèn)為不應(yīng)繼續(xù)試驗(yàn)b病程中出現(xiàn)病情惡化等，根據(jù)研究者判斷應(yīng)該停止臨床試驗(yàn)者，即終止該 臨床試驗(yàn)，作無(wú)效病例處理。c不愿意繼續(xù)進(jìn)行臨床試驗(yàn)，向研究者提出退出試驗(yàn)要求的受試者。d研究期間同時(shí)應(yīng)用研究方案規(guī)定

12、的影響療效觀察的藥物。e因各種原因失訪者。f其他根據(jù)研究者判斷認(rèn)為有需要退出的理由。四、臨床試驗(yàn)方法1.1 設(shè)計(jì)方法：隨機(jī)、陽(yáng)性藥平行對(duì)照。本試驗(yàn)試驗(yàn)組、陽(yáng)性對(duì)照例數(shù)比例為1:1。1.2 隨機(jī)分組方法：隨機(jī)分配編碼由統(tǒng)計(jì)學(xué)專業(yè)人員采用SAS軟件在計(jì)算機(jī)上模擬產(chǎn)生。研 究者將通過(guò)公司的人工隨機(jī)化中心獲得隨機(jī)編號(hào)，將受試者隨機(jī)分配接受治 療。五、研究步驟 治療前：* 簽署知情同意書* 記錄癥狀體征* 完成檢查項(xiàng)目：血、尿、便常規(guī)、肝腎功能（AST、ALT、總膽紅素、 Cr）、EKG、UCG* 完成6分鐘步行距離測(cè)定* 評(píng)估檢查結(jié)果，依據(jù)入選/排除標(biāo)準(zhǔn)，選擇符合入選標(biāo)準(zhǔn)者進(jìn)入試驗(yàn)* 完成Borg呼吸

13、功能分級(jí)* 完成WHO肺動(dòng)脈高壓功能分級(jí)* 詢問(wèn)伴隨治療* 隨機(jī)分組，分配受試者藥物* 分發(fā)1月的治療藥物* 囑病人1月后就診治療1個(gè)月及3個(gè)月：* 詢問(wèn)不良事件* 詢問(wèn)伴隨治療* 測(cè)生命體征* 記錄癥狀體征* 完成檢查項(xiàng)目：血尿常規(guī)、肝腎功能（AST、ALT、總膽紅素、Cr）* 完成WHO肺動(dòng)脈高壓功能分級(jí)* 收回前次所發(fā)藥物的剩余藥物并清點(diǎn)計(jì)數(shù)，計(jì)算依從性* 分發(fā)2個(gè)月及3個(gè)月的治療藥物治療6個(gè)月：* 詢問(wèn)不良事件* 詢問(wèn)伴隨治療* 測(cè)生命體征* 記錄癥狀體征* 完成所有檢查項(xiàng)目：血尿便常規(guī)、肝腎功能（AST、ALT、總膽紅素、 Cr） EKG、UCG* 完成6分鐘步行距離測(cè)定* 完成Bo

14、rg呼吸功能分級(jí)* 完成NYHA/WHO肺動(dòng)脈高壓功能分級(jí)* 收回前次所發(fā)藥物的剩余藥物并清點(diǎn)計(jì)數(shù)，計(jì)算依從性* 試驗(yàn)結(jié)束六、觀察指標(biāo)及評(píng)估方法1 一般指標(biāo)1.1 性別、年齡等；1.2 臨床癥狀：有無(wú)疲乏、無(wú)力、心絞痛、暈厥、紫絹、腹脹、呼 吸困難、 咯血等，及肢體瘩痛、冷感、麻木、潰場(chǎng)或間歇性跛 行改善情況。1.3 生命體征如靜息心率、呼吸、血壓及PAH的體征，包括胸骨左 緣抬高、肺動(dòng)脈瓣第2音增強(qiáng)、三尖瓣全收縮期雜音、肺動(dòng)脈瓣 舒張期雜音；靜息時(shí)嚴(yán)重的右心衰患者可出現(xiàn)頸靜脈怒張、肝腫 大、周圍水腫、腹水和肢端發(fā)冷，有時(shí)會(huì)出現(xiàn)中央型發(fā)絹、周圍 型發(fā)絹或混合型發(fā)絹。2 重要療效指標(biāo)及評(píng)估方法1

15、.SASP值的改變2. 動(dòng)脈血PaO2及SaO2的變化3. 6分鐘步行距離的改變4. Borg呼吸功能分級(jí)指數(shù)的改善5. NYHA/ WHO肺動(dòng)脈高壓功能分級(jí)的改善6分鐘步行距離試驗(yàn)6分鐘步行距離試驗(yàn)是指肺動(dòng)脈高壓患者在一般條件不變的情況下，以自 定最大速度行走6分鐘所能完成的距離。6分鐘步行距離試驗(yàn)應(yīng)在醫(yī)療單位和 醫(yī)療人員的監(jiān)護(hù)下進(jìn)行，測(cè)試前至少需要休息20分鐘，1天內(nèi)只能進(jìn)行1次 測(cè)試。6分鐘步行距離試驗(yàn)結(jié)束后，進(jìn)行Borg呼吸困難分級(jí)指數(shù)評(píng)估。Borg呼吸困難分級(jí)Borg評(píng)分是通過(guò)010分漸進(jìn)描述呼吸困難強(qiáng)度的垂直量表。要求受試者根據(jù)對(duì)呼吸不適的總體感覺(jué)分級(jí)。0分代表完全沒(méi)有感覺(jué)，而10

16、分代表能想象到的最嚴(yán)重感覺(jué)。0級(jí)沒(méi)有任何呼吸困難癥狀0.5級(jí) 呼吸困難癥狀非常非常輕微（剛剛能覺(jué)察到）1級(jí) 呼吸困難癥狀非常輕微2級(jí) 呼吸困難癥狀輕微（輕）3級(jí)有中等程度的呼吸困難癥狀4級(jí) 呼吸困難癥狀稍微有點(diǎn)重5-6級(jí)呼吸困難癥狀嚴(yán)重（重）7-9級(jí)呼吸困難癥狀非常重10級(jí)呼吸困難癥狀非常非常嚴(yán)重（最重）NYHA/WHO肺動(dòng)脈高壓功能分級(jí)I級(jí) 體力活動(dòng)未受限，日?；顒?dòng)不會(huì)導(dǎo)致不正常的呼吸困難、疲倦、胸痛或近乎暈厥; II級(jí)輕度活動(dòng)受限，靜息時(shí)無(wú)癥狀，日?；顒?dòng)即可導(dǎo)致不正常的呼吸困難、疲倦、胸痛 或近乎暈厥；III級(jí)明顯的活動(dòng)受限，輕微活動(dòng)即導(dǎo)致不正常的呼吸困難、疲倦、胸痛或近乎暈厥；IV級(jí)在任

17、何體力活動(dòng)下均會(huì)出現(xiàn)癥狀，且有右心衰竭的表現(xiàn)，呼吸困難和 （或）疲倦其至可出現(xiàn)在靜息狀態(tài)下。3安全性指標(biāo)不良事件，血尿便常規(guī)、肝腎功能，生命體征。七、試驗(yàn)用藥1 試驗(yàn)用藥試驗(yàn)組用藥：XX藥物片100mg： 9片（9 x 1） PTP,有 效 期36個(gè)月，進(jìn)口藥品注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)JX20060126；陽(yáng)性對(duì)照用藥：硝苯地平片10mg： 100片，2給藥方法試驗(yàn)藥：XX藥物每片lOOmg,成人一日3次，1次1片，建議飯后口服，可隨年齡及 癥狀適宜增減。對(duì)照藥：硝苯地平每片10mg,成人一日3次，1次3片，3合并用藥1）不能合并的藥物：口服及注射用前列環(huán)素類藥物、內(nèi)皮素受體拮抗劑、 鈣離子拮抗劑、血管緊張素

18、轉(zhuǎn)換酶抑制劑、磷酸二酯酶一5抑制劑、抗抑 郁藥、避孕藥。2）可以合并使用的藥物：糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑、抗心衰藥物、抗凝藥 等。4使用方法注意事項(xiàng)應(yīng)指導(dǎo)患者在服用PTP包裝的藥劑時(shí)，從藥座中取出后服用，不要誤飲PTP 藥座，以免引起穿孔等嚴(yán)重合并癥。4藥物儲(chǔ)存室溫下密閉保存，僅可由研究人員獲得并分發(fā)。5藥物使用記錄山藥物管理員按隨機(jī)分組結(jié)果發(fā)藥，并應(yīng)及時(shí)填寫“臨床試驗(yàn)用藥物發(fā) 放記錄表”。每次復(fù)診時(shí)，觀察醫(yī)師如實(shí)記錄受試者接受、使用和歸還的藥 品數(shù)量，判斷受試者用藥依從性，并在病例報(bào)告表上及時(shí)記錄。八不良事件的記錄和報(bào)告1 不良事件定義（AE）不良事件不良事件指受試者在服用試驗(yàn)用藥品開(kāi)始至試驗(yàn)

19、結(jié)束出現(xiàn)的任何不良醫(yī)學(xué)事 件（包括研究者判斷為有臨床意義的實(shí)驗(yàn)室檢查值的改變），不論其是否與試 驗(yàn)用藥品的治療有關(guān)。在試驗(yàn)開(kāi)始前已經(jīng)存在的病癥或并發(fā)癥，需要被記錄 但不作為不良事件處理。但是，如果在服用試驗(yàn)用藥品后情況惡化，就將被 視為不良事件。2 不良事件與試驗(yàn)用藥品的關(guān)系肯定有關(guān) 不良事件的出現(xiàn)與服用試驗(yàn)用藥品的時(shí)間有明顯關(guān)系； 所發(fā)生的不良事件為試驗(yàn)用藥品及這類藥物已知的不良反應(yīng)或可以通過(guò) 試驗(yàn)用藥品的藥理作用推測(cè)而知； 不良事件的產(chǎn)生不能用其他原因解釋的。很可能有關(guān) 不良事件的出現(xiàn)與服用試驗(yàn)用藥品的時(shí)間有合理的關(guān)系； 所發(fā)生的不良事件很可能為試驗(yàn)用藥品及這類藥品已知的不良反應(yīng)或可 以通

20、過(guò)試驗(yàn)用藥品的藥理作用推測(cè)而知； 不良事件的產(chǎn)生由試驗(yàn)用藥品解釋較其它原因更合理。可能有關(guān) 不良事件的出現(xiàn)與服用試驗(yàn)用藥品的時(shí)間有一定的關(guān)系； 不良事件的產(chǎn)生可能由試驗(yàn)用藥品導(dǎo)致，也可能由其它原因所致。無(wú)法判斷目前的證據(jù)不足或有矛盾，無(wú)法判斷3 記錄項(xiàng)目在病例報(bào)告表中記錄以下項(xiàng)目：1）有無(wú)出現(xiàn)不良事件2）不良事件的內(nèi)容（實(shí)際體征、癥狀和實(shí)驗(yàn)室檢查值的異常）3）發(fā)生日期4）治療：如給予治療，記錄具體情況，如停止給藥與否和針對(duì)不良事件的藥 物治療5）對(duì)試驗(yàn)的影響：是否中斷或中止了試驗(yàn)用藥品的治療6）不良事件結(jié)果：不良事件的結(jié)果被記錄為治愈、改善、未治愈、治愈但有 后遺癥、死亡，未知（未知理由）7）

21、治愈日期（若未知具體日期，則研究者最后的評(píng)價(jià)日期）8）藥物因果關(guān)系：研究者將根據(jù)以下因素進(jìn)行因果關(guān)系評(píng)價(jià)：受試者的一般 狀況，并發(fā)癥，合并用藥，和不良事件發(fā)生的時(shí)間。9）不良事件的嚴(yán)重程度：研究者根據(jù)不良事件的治療和轉(zhuǎn)歸等判斷不良事 件的嚴(yán)重程度。輕度:不影響日常活動(dòng)。中度:一定程度影響日?；顒?dòng)。重度:嚴(yán)重影響日?；顒?dòng)。10）不良事件的嚴(yán)重性：是否是嚴(yán)重不良事件。4 不良事件的報(bào)告當(dāng)SAE發(fā)生時(shí)，研究者應(yīng)及時(shí)對(duì)受試者采取必要的治療措施以保證受試者 的安全或降低對(duì)受試者的損害。發(fā)生SAE的受試者得到妥善的治療，應(yīng)隨 訪受試者直到該不良事件消失，或研究者認(rèn)為沒(méi)有繼續(xù)隨訪的必要。 一旦發(fā)生SAE,無(wú)論其是否與試驗(yàn)用藥品有關(guān)，研究者就其癥狀、過(guò)程、 嚴(yán)重程度、處理方法等，必須在24小時(shí)內(nèi)通知制藥公司的監(jiān)查員，并填 寫嚴(yán)重不良事件報(bào)告表。九病例報(bào)告表病例報(bào)告表（CRF表）