質(zhì)量控制與質(zhì)量保證（2010版GMP標(biāo)準(zhǔn)）

1、第十章第十章 質(zhì)量控制與質(zhì)量保證質(zhì)量控制與質(zhì)量保證1本章包含的各小節(jié)本章包含的各小節(jié)v第一節(jié)第一節(jié)質(zhì)量控制實驗室管理質(zhì)量控制實驗室管理v第二節(jié)第二節(jié)物料與產(chǎn)品放行物料與產(chǎn)品放行v第三節(jié)第三節(jié)持續(xù)穩(wěn)定性考察持續(xù)穩(wěn)定性考察v第四節(jié)第四節(jié)變更控制變更控制v第五節(jié)第五節(jié)偏差控制偏差控制v第六節(jié)第六節(jié)糾正措施與預(yù)防措施糾正措施與預(yù)防措施v第七節(jié)第七節(jié)供應(yīng)商的評估和批準(zhǔn)供應(yīng)商的評估和批準(zhǔn)v第八節(jié)第八節(jié)產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析v第九節(jié)第九節(jié)投訴與不良反應(yīng)報告投訴與不良反應(yīng)報告質(zhì)量控制與質(zhì)量保證質(zhì)量控制與質(zhì)量保證主要內(nèi)容主要內(nèi)容v 企業(yè)應(yīng)建立嚴(yán)密的質(zhì)量控制實驗室管理系統(tǒng)，確保檢測數(shù)據(jù)企業(yè)應(yīng)建立嚴(yán)密的質(zhì)

2、量控制實驗室管理系統(tǒng)，確保檢測數(shù)據(jù)的真實客觀、準(zhǔn)確可靠和可追溯的真實客觀、準(zhǔn)確可靠和可追溯v 物料和產(chǎn)品的放行應(yīng)確保上市產(chǎn)品符合藥品注冊和物料和產(chǎn)品的放行應(yīng)確保上市產(chǎn)品符合藥品注冊和GMP要要求求v 企業(yè)應(yīng)對上市產(chǎn)品進行持續(xù)穩(wěn)定性考察，監(jiān)控其質(zhì)量企業(yè)應(yīng)對上市產(chǎn)品進行持續(xù)穩(wěn)定性考察，監(jiān)控其質(zhì)量v 企業(yè)應(yīng)對變更進行評估企業(yè)應(yīng)對變更進行評估v 任何偏差都應(yīng)得到恰當(dāng)處理任何偏差都應(yīng)得到恰當(dāng)處理v 企業(yè)應(yīng)建立糾正措施和預(yù)防措施系統(tǒng)，持續(xù)改進產(chǎn)品和工藝企業(yè)應(yīng)建立糾正措施和預(yù)防措施系統(tǒng)，持續(xù)改進產(chǎn)品和工藝v 企業(yè)應(yīng)對供應(yīng)商進行評估和批準(zhǔn)，確保物料的穩(wěn)定供應(yīng)企業(yè)應(yīng)對供應(yīng)商進行評估和批準(zhǔn)，確保物料的穩(wěn)定供應(yīng)v

3、企業(yè)應(yīng)定期進行產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析企業(yè)應(yīng)定期進行產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析v 應(yīng)對上市后產(chǎn)品的質(zhì)量投訴和不良反應(yīng)進行處理和收集應(yīng)對上市后產(chǎn)品的質(zhì)量投訴和不良反應(yīng)進行處理和收集質(zhì)量控制與質(zhì)量保證質(zhì)量控制與質(zhì)量保證修訂內(nèi)容修訂內(nèi)容v物料與產(chǎn)品放行物料與產(chǎn)品放行v持續(xù)穩(wěn)定性考察持續(xù)穩(wěn)定性考察v變更控制變更控制v偏差控制偏差控制v糾正措施與預(yù)防措施糾正措施與預(yù)防措施v產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析細化內(nèi)容細化內(nèi)容v質(zhì)量控制實驗室管理質(zhì)量控制實驗室管理v供應(yīng)商的評估和批準(zhǔn)供應(yīng)商的評估和批準(zhǔn)v投訴與不良反應(yīng)報告投訴與不良反應(yīng)報告新增內(nèi)容新增內(nèi)容質(zhì)量控制部分質(zhì)量控制部分第一節(jié)第一節(jié)質(zhì)量控制實驗室管理質(zhì)量控制實驗室管理6

4、6可能性可能性高高中中低低風(fēng)險風(fēng)險嚴(yán)重性嚴(yán)重性風(fēng)險=可能性 x 嚴(yán)重性風(fēng)險要素風(fēng)險要素77風(fēng)險及可檢測性的相關(guān)性風(fēng)險及可檢測性的相關(guān)性風(fēng)險風(fēng)險= 可能性可能性 X R=P X S低可檢測性低可檢測性高風(fēng)險高風(fēng)險高可檢測性高可檢測性低風(fēng)險低風(fēng)險質(zhì)量控制實驗室管理質(zhì)量控制實驗室管理主要內(nèi)容主要內(nèi)容v質(zhì)量控制實驗室應(yīng)配備適當(dāng)?shù)娜藛T、設(shè)施、設(shè)備、質(zhì)量控制實驗室應(yīng)配備適當(dāng)?shù)娜藛T、設(shè)施、設(shè)備、工具書和標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)工具書和標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)v質(zhì)量控制實驗室應(yīng)有相應(yīng)的文件（包括記錄）質(zhì)量控制實驗室應(yīng)有相應(yīng)的文件（包括記錄）v取樣應(yīng)科學(xué)、合理，樣品應(yīng)有代表性取樣應(yīng)科學(xué)、合理，樣品應(yīng)有代表性v檢驗操作應(yīng)規(guī)范，檢驗記錄應(yīng)有可追溯

5、性，檢驗結(jié)檢驗操作應(yīng)規(guī)范，檢驗記錄應(yīng)有可追溯性，檢驗結(jié)果超標(biāo)應(yīng)調(diào)查果超標(biāo)應(yīng)調(diào)查v應(yīng)有物料和產(chǎn)品的留樣應(yīng)有物料和產(chǎn)品的留樣v應(yīng)對檢驗相關(guān)的物品規(guī)范管理應(yīng)對檢驗相關(guān)的物品規(guī)范管理人、機、料、法、環(huán)人、機、料、法、環(huán)重點條款重點條款第二百一十九條質(zhì)量控制實驗室的檢驗人員至少第二百一十九條質(zhì)量控制實驗室的檢驗人員至少應(yīng)當(dāng)具有應(yīng)當(dāng)具有相關(guān)專業(yè)中?；蚋咧幸陨蠈W(xué)歷相關(guān)專業(yè)中?；蚋咧幸陨蠈W(xué)歷，并經(jīng)過與，并經(jīng)過與所從事的檢驗操作相關(guān)的所從事的檢驗操作相關(guān)的實踐培訓(xùn)實踐培訓(xùn)且且通過考核通過考核。v明確了檢驗人員的最低學(xué)歷明確了檢驗人員的最低學(xué)歷v強調(diào)了要經(jīng)過實踐培訓(xùn)并通過考核強調(diào)了要經(jīng)過實踐培訓(xùn)并通過考核9重點條

6、款重點條款第二百二十一條質(zhì)量控制實驗室的文件應(yīng)當(dāng)符合第二百二十一條質(zhì)量控制實驗室的文件應(yīng)當(dāng)符合第八章的原則，并符合下列要求：第八章的原則，并符合下列要求：（三）宜采用便于（三）宜采用便于趨勢分析趨勢分析的方法保存某些數(shù)據(jù)（的方法保存某些數(shù)據(jù)（如檢驗數(shù)據(jù)、環(huán)境監(jiān)測數(shù)據(jù)、制藥用水的微生物監(jiān)如檢驗數(shù)據(jù)、環(huán)境監(jiān)測數(shù)據(jù)、制藥用水的微生物監(jiān)測數(shù)據(jù)）測數(shù)據(jù)）v趨勢分析是良好的質(zhì)量管理工具，便于評價或發(fā)趨勢分析是良好的質(zhì)量管理工具，便于評價或發(fā)現(xiàn)問題，企業(yè)應(yīng)學(xué)會使用現(xiàn)問題，企業(yè)應(yīng)學(xué)會使用v工藝性能的評價應(yīng)用工藝性能的評價應(yīng)用Cpk，而不是趨勢分析，而不是趨勢分析10重點條款重點條款第二百二十二條取樣應(yīng)當(dāng)至少符

7、合以下要求：第二百二十二條取樣應(yīng)當(dāng)至少符合以下要求：（一）質(zhì)量管理部門的人員有權(quán)進入生產(chǎn)區(qū)和倉儲區(qū)進行取樣（一）質(zhì)量管理部門的人員有權(quán)進入生產(chǎn)區(qū)和倉儲區(qū)進行取樣及調(diào)查；及調(diào)查；（二）應(yīng)當(dāng)按照經(jīng)批準(zhǔn)的操作規(guī)程取樣，操作規(guī)程應(yīng)當(dāng)詳細規(guī)（二）應(yīng)當(dāng)按照經(jīng)批準(zhǔn)的操作規(guī)程取樣，操作規(guī)程應(yīng)當(dāng)詳細規(guī)定：定：1.經(jīng)授權(quán)的取樣人；經(jīng)授權(quán)的取樣人；2.取樣方法取樣方法；3.所用器具；所用器具；4.樣品量；樣品量；5.分樣的方法分樣的方法；6.存放樣品容器的類型和狀態(tài)；存放樣品容器的類型和狀態(tài)；7.取樣后剩余部分及樣品的處置和取樣后剩余部分及樣品的處置和標(biāo)識標(biāo)識；11重點條款重點條款8.取樣取樣注意事項注意事項，包括

8、為降低取樣過程產(chǎn)生的各種風(fēng)，包括為降低取樣過程產(chǎn)生的各種風(fēng)險所采取的預(yù)防措施，尤其是無菌或有害物料的取樣以及險所采取的預(yù)防措施，尤其是無菌或有害物料的取樣以及防止取樣過程中污染和交叉污染的注意事項；防止取樣過程中污染和交叉污染的注意事項；9.貯存條件；貯存條件；10.取樣器具的清潔方法和貯存要求。取樣器具的清潔方法和貯存要求。（三）取樣方法應(yīng)當(dāng)（三）取樣方法應(yīng)當(dāng)科學(xué)、合理科學(xué)、合理，以保證，以保證樣品的代表樣品的代表性性；（四）留樣應(yīng)當(dāng)能夠代表被取樣批次的產(chǎn)品或物料，（四）留樣應(yīng)當(dāng)能夠代表被取樣批次的產(chǎn)品或物料，也可抽取其他樣品來監(jiān)控生產(chǎn)過程中最重要的環(huán)節(jié)（如生也可抽取其他樣品來監(jiān)控生產(chǎn)過程中

9、最重要的環(huán)節(jié)（如生產(chǎn)的開始或結(jié)束）；產(chǎn)的開始或結(jié)束）；（五）樣品的容器應(yīng)當(dāng)貼有標(biāo)簽，注明樣品名稱、批（五）樣品的容器應(yīng)當(dāng)貼有標(biāo)簽，注明樣品名稱、批號、取樣日期、取自哪一包裝容器、取樣人等信息；號、取樣日期、取自哪一包裝容器、取樣人等信息；（六）樣品應(yīng)當(dāng)按照（六）樣品應(yīng)當(dāng)按照規(guī)定的貯存要求規(guī)定的貯存要求保存。保存。12重點條款重點條款v每一種物料、產(chǎn)品都要有詳細的取樣的操作規(guī)程每一種物料、產(chǎn)品都要有詳細的取樣的操作規(guī)程v操作規(guī)程應(yīng)細化，不能籠統(tǒng)操作規(guī)程應(yīng)細化，不能籠統(tǒng)v應(yīng)確保樣品的代表性應(yīng)確保樣品的代表性 物料 生產(chǎn)過程中的產(chǎn)品 應(yīng)考慮質(zhì)量風(fēng)險v用于鑒別的樣品不能用于鑒別的樣品不能混樣混樣v建議

10、參考建議參考WHO的的“取樣取樣操作操作藥品及相關(guān)材料藥品及相關(guān)材料的取樣的取樣”13重點條款重點條款第二百二十三條物料和不同生產(chǎn)階段產(chǎn)品的檢驗應(yīng)當(dāng)至少符第二百二十三條物料和不同生產(chǎn)階段產(chǎn)品的檢驗應(yīng)當(dāng)至少符合以下要求：合以下要求：（一）企業(yè)應(yīng)當(dāng)確保藥品（一）企業(yè)應(yīng)當(dāng)確保藥品按照注冊批準(zhǔn)的方法按照注冊批準(zhǔn)的方法進行進行全項檢驗全項檢驗；（二）符合下列情形之一的，應(yīng)當(dāng)對檢驗方法進行驗證：（二）符合下列情形之一的，應(yīng)當(dāng)對檢驗方法進行驗證：1.采用新的檢驗方法；采用新的檢驗方法；2.檢驗方法需變更的；檢驗方法需變更的；3.采用中華人民共和國藥典及其他法定標(biāo)準(zhǔn)未收載的采用中華人民共和國藥典及其他法定標(biāo)準(zhǔn)

11、未收載的檢驗方法；檢驗方法；4.法規(guī)規(guī)定的其他需要驗證的檢驗方法。法規(guī)規(guī)定的其他需要驗證的檢驗方法。（三）對（三）對不需要進行驗證的檢驗方法不需要進行驗證的檢驗方法，企業(yè)應(yīng)當(dāng)對檢驗方法，企業(yè)應(yīng)當(dāng)對檢驗方法進進行確認(rèn)行確認(rèn)，以確保檢驗數(shù)據(jù)準(zhǔn)確、可靠；，以確保檢驗數(shù)據(jù)準(zhǔn)確、可靠；14重點條款重點條款v外企應(yīng)注意自查現(xiàn)行的成品檢驗方法是否與注冊外企應(yīng)注意自查現(xiàn)行的成品檢驗方法是否與注冊批準(zhǔn)的方法一致批準(zhǔn)的方法一致v所有的檢驗方法必須經(jīng)過驗證或確認(rèn)所有的檢驗方法必須經(jīng)過驗證或確認(rèn)v檢驗方法的驗證應(yīng)參照檢驗方法的驗證應(yīng)參照中國藥典附錄中國藥典附錄v“法規(guī)規(guī)定的其他需要驗證的檢驗方法法規(guī)規(guī)定的其他需要驗證

12、的檢驗方法”是指微是指微生物限度和無菌檢查生物限度和無菌檢查15重點條款重點條款第二百二十三條第二百二十三條（四）檢驗應(yīng)當(dāng)有書面操作規(guī)程，規(guī)定所用方法、四）檢驗應(yīng)當(dāng)有書面操作規(guī)程，規(guī)定所用方法、儀器和設(shè)備，儀器和設(shè)備，檢驗操作規(guī)程的內(nèi)容應(yīng)當(dāng)與經(jīng)確認(rèn)或檢驗操作規(guī)程的內(nèi)容應(yīng)當(dāng)與經(jīng)確認(rèn)或驗證的檢驗方法一致驗證的檢驗方法一致；v 檢驗操作規(guī)程應(yīng)具體，明確每個檢驗方法適用檢驗操作規(guī)程應(yīng)具體，明確每個檢驗方法適用哪些樣品哪些樣品v 完全照抄藥典附錄的檢驗操作規(guī)程是不正確的完全照抄藥典附錄的檢驗操作規(guī)程是不正確的做法，如：做法，如： 微生物限度和無菌檢查的檢驗操作規(guī)程完全抄錄藥典附錄中相應(yīng)的全部內(nèi)容，對一個

13、具體的物料或產(chǎn)品而言，不明確樣品檢驗量、樣品處理方式和適用的檢驗方法（如直接接種法或薄膜過濾法）16重點條款重點條款第二百二十三條第二百二十三條（六）檢驗記錄應(yīng)當(dāng)至少包括以下內(nèi)容：（六）檢驗記錄應(yīng)當(dāng)至少包括以下內(nèi)容： 7.檢驗結(jié)果，包括觀察情況、計算和圖譜或曲檢驗結(jié)果，包括觀察情況、計算和圖譜或曲線圖，以及線圖，以及依據(jù)的檢驗報告編號依據(jù)的檢驗報告編號；v檢驗記錄內(nèi)容應(yīng)完整，具有可追溯性檢驗記錄內(nèi)容應(yīng)完整，具有可追溯性v如有項目是委托檢驗或供應(yīng)商檢驗、企業(yè)自己不如有項目是委托檢驗或供應(yīng)商檢驗、企業(yè)自己不檢的，則直接引用他人的檢驗結(jié)果應(yīng)標(biāo)明出處（檢的，則直接引用他人的檢驗結(jié)果應(yīng)標(biāo)明出處（檢驗報告

14、編號檢驗報告編號）17重點條款重點條款第二百二十四條質(zhì)量控制實驗室應(yīng)當(dāng)?shù)诙俣臈l質(zhì)量控制實驗室應(yīng)當(dāng)建立檢驗結(jié)果建立檢驗結(jié)果超標(biāo)調(diào)查的操作規(guī)程超標(biāo)調(diào)查的操作規(guī)程。任何檢驗結(jié)果超標(biāo)任何檢驗結(jié)果超標(biāo)都必須按照都必須按照操作規(guī)程操作規(guī)程進行完整的調(diào)查進行完整的調(diào)查，并有相應(yīng)的記錄。，并有相應(yīng)的記錄。v 檢驗結(jié)果超標(biāo)檢驗結(jié)果超標(biāo)檢驗結(jié)果超出法定標(biāo)準(zhǔn)及企業(yè)制定標(biāo)準(zhǔn)的所有情檢驗結(jié)果超出法定標(biāo)準(zhǔn)及企業(yè)制定標(biāo)準(zhǔn)的所有情形形v 超標(biāo)的檢驗結(jié)果不一定意味著樣品檢驗不合格超標(biāo)的檢驗結(jié)果不一定意味著樣品檢驗不合格v 檢驗結(jié)果超標(biāo)調(diào)查的操作規(guī)程檢驗結(jié)果超標(biāo)調(diào)查的操作規(guī)程應(yīng)有調(diào)查的流程圖應(yīng)有調(diào)查的流程圖v 調(diào)查流程不應(yīng)

15、有調(diào)查流程不應(yīng)有“死循環(huán)死循環(huán)”，如無限制的復(fù)驗，如無限制的復(fù)驗 18重點條款重點條款第二百二十五條企業(yè)按規(guī)定保存的、第二百二十五條企業(yè)按規(guī)定保存的、用于藥品質(zhì)用于藥品質(zhì)量追溯或調(diào)查量追溯或調(diào)查的物料、產(chǎn)品樣品為留樣。的物料、產(chǎn)品樣品為留樣。用于產(chǎn)品用于產(chǎn)品穩(wěn)定性考察的樣品不屬于留樣穩(wěn)定性考察的樣品不屬于留樣。v明確了留樣的目的明確了留樣的目的v沒有重點留樣的說法沒有重點留樣的說法19重點條款重點條款第二百二十五條留樣應(yīng)當(dāng)至少符合以下要求：第二百二十五條留樣應(yīng)當(dāng)至少符合以下要求： （三）成品的留樣：（三）成品的留樣：1.每批藥品均應(yīng)當(dāng)有留樣；如果每批藥品均應(yīng)當(dāng)有留樣；如果一批藥品分成數(shù)次進行包

16、一批藥品分成數(shù)次進行包裝裝，則，則每次包裝每次包裝至少應(yīng)當(dāng)至少應(yīng)當(dāng)保留一件最小市售包裝的成品保留一件最小市售包裝的成品；3.每批藥品的每批藥品的留樣數(shù)量留樣數(shù)量一般至少應(yīng)當(dāng)能夠確保按照注冊批一般至少應(yīng)當(dāng)能夠確保按照注冊批準(zhǔn)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)完成兩次全檢（無菌檢查和熱原檢查等除外）完成兩次全檢（無菌檢查和熱原檢查等除外）4.如果如果不影響留樣的包裝完整性不影響留樣的包裝完整性，保存期間內(nèi)至少應(yīng)當(dāng)，保存期間內(nèi)至少應(yīng)當(dāng)每每年對留樣進行一次目檢觀察年對留樣進行一次目檢觀察，如有異常，應(yīng)當(dāng)進行，如有異常，應(yīng)當(dāng)進行徹底調(diào)查徹底調(diào)查并采取并采取相應(yīng)的處理措施相應(yīng)的處理措施；7.如如企業(yè)終止藥品生產(chǎn)或關(guān)閉

17、企業(yè)終止藥品生產(chǎn)或關(guān)閉的，應(yīng)當(dāng)將的，應(yīng)當(dāng)將留樣轉(zhuǎn)交受權(quán)單留樣轉(zhuǎn)交受權(quán)單位保存位保存，并，并告知當(dāng)?shù)厮幤繁O(jiān)督管理部門告知當(dāng)?shù)厮幤繁O(jiān)督管理部門，以便在必要時可隨，以便在必要時可隨時取得留樣。時取得留樣。20重點條款重點條款v 明確了成品留樣的要求明確了成品留樣的要求v 分次包裝的產(chǎn)品，每次保留一件分次包裝的產(chǎn)品，每次保留一件最小市售包裝最小市售包裝的成品的成品，確保留樣有代表性，確保留樣有代表性v 明確了留樣觀察的要求明確了留樣觀察的要求v 對終止生產(chǎn)或關(guān)閉的企業(yè)，明確了留樣的存放對終止生產(chǎn)或關(guān)閉的企業(yè)，明確了留樣的存放地點，目的是為了確保上市產(chǎn)品的質(zhì)量地點，目的是為了確保上市產(chǎn)品的質(zhì)量21重點條

18、款重點條款 （四）物料的留樣：（四）物料的留樣：1.與藥品直接接觸的包裝材料（如輸液瓶），如成品與藥品直接接觸的包裝材料（如輸液瓶），如成品已有留樣，已有留樣，可不必單獨留樣可不必單獨留樣；2.物料的留樣量物料的留樣量應(yīng)當(dāng)至少應(yīng)當(dāng)至少滿足鑒別的需要滿足鑒別的需要；3.除穩(wěn)定性較差的原輔料外，用于制劑生產(chǎn)的除穩(wěn)定性較差的原輔料外，用于制劑生產(chǎn)的原輔料原輔料（不（不包括生產(chǎn)過程中使用的溶劑、氣體或制藥用水）和包括生產(chǎn)過程中使用的溶劑、氣體或制藥用水）和與藥品直接與藥品直接接觸的包裝材料的留樣接觸的包裝材料的留樣應(yīng)當(dāng)至少應(yīng)當(dāng)至少保存至產(chǎn)品放行后二年保存至產(chǎn)品放行后二年。如果。如果物料的有效期較短，則

19、留樣時間可相應(yīng)縮短；物料的有效期較短，則留樣時間可相應(yīng)縮短；v明確了不同物料的留樣要求明確了不同物料的留樣要求v中藥材和中藥飲片的留樣量可參照第中藥材和中藥飲片的留樣量可參照第2款款22重點條款重點條款第二百二十七條標(biāo)準(zhǔn)品或?qū)φ掌返墓芾響?yīng)當(dāng)至少符合以下第二百二十七條標(biāo)準(zhǔn)品或?qū)φ掌返墓芾響?yīng)當(dāng)至少符合以下要求：要求： （三）企業(yè)如需（三）企業(yè)如需自制工作標(biāo)準(zhǔn)品或?qū)φ掌纷灾乒ぷ鳂?biāo)準(zhǔn)品或?qū)φ掌?，?yīng)當(dāng)建立工，應(yīng)當(dāng)建立工作標(biāo)準(zhǔn)品或?qū)φ掌返馁|(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)以及制備、鑒別、檢驗、批準(zhǔn)作標(biāo)準(zhǔn)品或?qū)φ掌返馁|(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)以及制備、鑒別、檢驗、批準(zhǔn)和貯存的和貯存的操作規(guī)程操作規(guī)程，每批工作標(biāo)準(zhǔn)品或?qū)φ掌窇?yīng)當(dāng)用法定標(biāo)，每批工作標(biāo)準(zhǔn)品

20、或?qū)φ掌窇?yīng)當(dāng)用法定標(biāo)準(zhǔn)品或?qū)φ掌愤M行準(zhǔn)品或?qū)φ掌愤M行標(biāo)化標(biāo)化，并，并確定有效期確定有效期，還應(yīng)當(dāng)通過，還應(yīng)當(dāng)通過定期標(biāo)定期標(biāo)化化證明工作標(biāo)準(zhǔn)品或?qū)φ掌返男r或含量在有效期內(nèi)保持穩(wěn)證明工作標(biāo)準(zhǔn)品或?qū)φ掌返男r或含量在有效期內(nèi)保持穩(wěn)定。標(biāo)化的過程和結(jié)果應(yīng)當(dāng)有相應(yīng)的記錄。定。標(biāo)化的過程和結(jié)果應(yīng)當(dāng)有相應(yīng)的記錄。v 考慮到市場供應(yīng)問題，明確了自制工作標(biāo)準(zhǔn)品或?qū)φ掌返目紤]到市場供應(yīng)問題，明確了自制工作標(biāo)準(zhǔn)品或?qū)φ掌返牡墓芾硪蟮墓芾硪髒 企業(yè)應(yīng)對自制工作標(biāo)準(zhǔn)品或?qū)φ掌穱?yán)格管理，確保檢驗數(shù)企業(yè)應(yīng)對自制工作標(biāo)準(zhǔn)品或?qū)φ掌穱?yán)格管理，確保檢驗數(shù)據(jù)準(zhǔn)確據(jù)準(zhǔn)確v 標(biāo)化時應(yīng)考慮不同儀器、不同操作人員的因素標(biāo)化時應(yīng)考慮

21、不同儀器、不同操作人員的因素23第二節(jié)第二節(jié) 物料與產(chǎn)品放行物料與產(chǎn)品放行24質(zhì)量控制部分質(zhì)量控制部分重點條款重點條款第二百二十九條物料的放行應(yīng)當(dāng)至少符合以下要求：第二百二十九條物料的放行應(yīng)當(dāng)至少符合以下要求： （一）（一）物料的質(zhì)量評價內(nèi)容物料的質(zhì)量評價內(nèi)容應(yīng)當(dāng)至少包括應(yīng)當(dāng)至少包括生產(chǎn)商的檢驗報生產(chǎn)商的檢驗報告、物料包裝完整性和密封性的檢查情況和檢驗結(jié)果告、物料包裝完整性和密封性的檢查情況和檢驗結(jié)果；（二）物料的質(zhì)量評價應(yīng)當(dāng)有明確的結(jié)論，如批準(zhǔn)放行、不（二）物料的質(zhì)量評價應(yīng)當(dāng)有明確的結(jié)論，如批準(zhǔn)放行、不合格或其他決定；合格或其他決定；（三）物料應(yīng)當(dāng)由（三）物料應(yīng)當(dāng)由指定人員指定人員簽名批準(zhǔn)放

22、行。簽名批準(zhǔn)放行。v物料的檢驗結(jié)果僅是質(zhì)量評價的內(nèi)容之一，僅有企業(yè)自己物料的檢驗結(jié)果僅是質(zhì)量評價的內(nèi)容之一，僅有企業(yè)自己的檢驗結(jié)果不能放行物料的檢驗結(jié)果不能放行物料v指定人員可以不同質(zhì)量受權(quán)人指定人員可以不同質(zhì)量受權(quán)人25重點條款重點條款第二百三十條產(chǎn)品的放行應(yīng)當(dāng)至少符合以下要求：第二百三十條產(chǎn)品的放行應(yīng)當(dāng)至少符合以下要求： （一）在批準(zhǔn)放行前，應(yīng)當(dāng)對每批藥品進行質(zhì)量評價，（一）在批準(zhǔn)放行前，應(yīng)當(dāng)對每批藥品進行質(zhì)量評價，保證藥品及其生產(chǎn)應(yīng)當(dāng)符合注冊和本規(guī)范要求保證藥品及其生產(chǎn)應(yīng)當(dāng)符合注冊和本規(guī)范要求，并確認(rèn)以下，并確認(rèn)以下各項內(nèi)容：各項內(nèi)容：1.主要生產(chǎn)工藝和檢驗方法經(jīng)過驗證；主要生產(chǎn)工藝和檢

23、驗方法經(jīng)過驗證；2.已完成所有必需的檢查、檢驗，并綜合考慮實際生產(chǎn)已完成所有必需的檢查、檢驗，并綜合考慮實際生產(chǎn)條件和生產(chǎn)記錄；條件和生產(chǎn)記錄；3.所有必需的生產(chǎn)和質(zhì)量控制均已完成并經(jīng)相關(guān)主管人所有必需的生產(chǎn)和質(zhì)量控制均已完成并經(jīng)相關(guān)主管人員簽名；員簽名；4.變更變更已按照相關(guān)規(guī)程處理完畢，需要經(jīng)藥品監(jiān)督管理已按照相關(guān)規(guī)程處理完畢，需要經(jīng)藥品監(jiān)督管理部門批準(zhǔn)的變更已得到批準(zhǔn)；部門批準(zhǔn)的變更已得到批準(zhǔn)；5.對對變更或偏差變更或偏差已完成所有必要的取樣、檢查、檢驗和已完成所有必要的取樣、檢查、檢驗和審核；審核；26重點條款重點條款 6. 所有與該批產(chǎn)品有關(guān)的所有與該批產(chǎn)品有關(guān)的偏差偏差均已有明確的

24、解釋或說均已有明確的解釋或說明，或者已經(jīng)過徹底調(diào)查和適當(dāng)處理；如偏差還涉及其他批明，或者已經(jīng)過徹底調(diào)查和適當(dāng)處理；如偏差還涉及其他批次產(chǎn)品，應(yīng)當(dāng)一并處理。次產(chǎn)品，應(yīng)當(dāng)一并處理。 （二）藥品的質(zhì)量評價應(yīng)當(dāng)有明確的結(jié)論，如批準(zhǔn)放行、（二）藥品的質(zhì)量評價應(yīng)當(dāng)有明確的結(jié)論，如批準(zhǔn)放行、不合格或其他決定；不合格或其他決定； （三）每批藥品均應(yīng)當(dāng)由質(zhì)量受權(quán)人簽名批準(zhǔn)放行；（三）每批藥品均應(yīng)當(dāng)由質(zhì)量受權(quán)人簽名批準(zhǔn)放行； （四）（四）疫苗類制品、血液制品、用于血源篩查的體外診斷疫苗類制品、血液制品、用于血源篩查的體外診斷試劑以及國家食品藥品監(jiān)督管理局規(guī)定的其他生物制品試劑以及國家食品藥品監(jiān)督管理局規(guī)定的其他生

25、物制品放行放行前還應(yīng)當(dāng)取得前還應(yīng)當(dāng)取得批簽發(fā)合格證明批簽發(fā)合格證明。v 產(chǎn)品放行的首要原則是產(chǎn)品放行的首要原則是藥品及其生產(chǎn)符合注冊和藥品及其生產(chǎn)符合注冊和GMP要要求求v 通過放行審核確保批記錄內(nèi)容完整、產(chǎn)品質(zhì)量持續(xù)穩(wěn)定、通過放行審核確保批記錄內(nèi)容完整、產(chǎn)品質(zhì)量持續(xù)穩(wěn)定、符合預(yù)定用途符合預(yù)定用途272828實施實施GMP的目的的目的v確保持續(xù)穩(wěn)定地生產(chǎn)出合格的藥品確保持續(xù)穩(wěn)定地生產(chǎn)出合格的藥品 適用于預(yù)定用途適用于預(yù)定用途 符合注冊批準(zhǔn)要求和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)符合注冊批準(zhǔn)要求和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)v最大限度減少藥品生產(chǎn)過程中的風(fēng)險最大限度減少藥品生產(chǎn)過程中的風(fēng)險 污染污染 交叉污染交叉污染 混淆和差錯混淆和差錯第

26、三節(jié)第三節(jié) 持續(xù)穩(wěn)定性考察持續(xù)穩(wěn)定性考察29質(zhì)量控制部分質(zhì)量控制部分重點條款重點條款第二百三十一條持續(xù)穩(wěn)定性考察的目的是第二百三十一條持續(xù)穩(wěn)定性考察的目的是在有效期內(nèi)監(jiān)控在有效期內(nèi)監(jiān)控已上市藥品的質(zhì)量已上市藥品的質(zhì)量，以，以發(fā)現(xiàn)藥品與生產(chǎn)相關(guān)的穩(wěn)定性問題發(fā)現(xiàn)藥品與生產(chǎn)相關(guān)的穩(wěn)定性問題（如如雜質(zhì)含量或溶出度特性的變化雜質(zhì)含量或溶出度特性的變化），并確定藥品能夠在標(biāo)示），并確定藥品能夠在標(biāo)示的貯存條件下，符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的各項要求。的貯存條件下，符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的各項要求。v持續(xù)穩(wěn)定性考察是持續(xù)穩(wěn)定性考察是2010版版GMP的亮點之一的亮點之一v目的是監(jiān)控上市后產(chǎn)品的質(zhì)量，是企業(yè)主動發(fā)現(xiàn)產(chǎn)品質(zhì)量目的是監(jiān)控

27、上市后產(chǎn)品的質(zhì)量，是企業(yè)主動發(fā)現(xiàn)產(chǎn)品質(zhì)量問題的手段之一問題的手段之一v條款中例舉的穩(wěn)定性問題都與產(chǎn)品的安全性和有效性相關(guān)條款中例舉的穩(wěn)定性問題都與產(chǎn)品的安全性和有效性相關(guān)v持續(xù)穩(wěn)定性考察可參考持續(xù)穩(wěn)定性考察可參考ICH的的Q1A-Q1F30重點條款重點條款第二百三十四條持續(xù)穩(wěn)定性考察的時間應(yīng)當(dāng)涵蓋藥品有第二百三十四條持續(xù)穩(wěn)定性考察的時間應(yīng)當(dāng)涵蓋藥品有效期，考察方案應(yīng)當(dāng)至少包括以下內(nèi)容：效期，考察方案應(yīng)當(dāng)至少包括以下內(nèi)容： （一）（一）每種規(guī)格、每個生產(chǎn)批量每種規(guī)格、每個生產(chǎn)批量藥品的考察批次數(shù)；藥品的考察批次數(shù)； （二）相關(guān)的物理、化學(xué)、微生物和生物學(xué)檢驗方法，（二）相關(guān)的物理、化學(xué)、微生物和

28、生物學(xué)檢驗方法，可考慮采用可考慮采用穩(wěn)定性考察專屬的檢驗方法穩(wěn)定性考察專屬的檢驗方法； （三）檢驗方法依據(jù)；（三）檢驗方法依據(jù)； （四）合格標(biāo)準(zhǔn)；（四）合格標(biāo)準(zhǔn)； （五）（五）容器密封系統(tǒng)的描述容器密封系統(tǒng)的描述； （六）試驗間隔時間（測試時間點）；（六）試驗間隔時間（測試時間點）； （七）貯存條件（應(yīng)當(dāng)采用與藥品標(biāo)示貯存條件相對應(yīng)（七）貯存條件（應(yīng)當(dāng)采用與藥品標(biāo)示貯存條件相對應(yīng)的中華人民共和國藥典規(guī)定的長期穩(wěn)定性試驗標(biāo)準(zhǔn)條的中華人民共和國藥典規(guī)定的長期穩(wěn)定性試驗標(biāo)準(zhǔn)條件）；件）； （八）（八）檢驗項目檢驗項目，如檢驗項目少于成品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)所包含，如檢驗項目少于成品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)所包含的項目，應(yīng)當(dāng)說明

29、理由。的項目，應(yīng)當(dāng)說明理由。31重點條款重點條款v每次考察都要有方案，不能以每次考察都要有方案，不能以SOP替代考察方案替代考察方案v考察方案應(yīng)盡可能考慮周全考察方案應(yīng)盡可能考慮周全 同品種不同規(guī)格、不同生產(chǎn)批量應(yīng)分別考察 每個產(chǎn)品的考察方案應(yīng)考慮產(chǎn)品本身的特性和質(zhì)量風(fēng)險 穩(wěn)定性考察專屬的檢驗方法可以不同于成品的檢驗方法 不同的容器密封系統(tǒng)對產(chǎn)品的穩(wěn)定性影響不同v考察方案應(yīng)經(jīng)過批準(zhǔn)考察方案應(yīng)經(jīng)過批準(zhǔn)32重點條款重點條款第二百三十八條應(yīng)當(dāng)對第二百三十八條應(yīng)當(dāng)對不符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的結(jié)果或不符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的結(jié)果或重要的異常趨勢重要的異常趨勢進行調(diào)查。對任何進行調(diào)查。對任何已確認(rèn)的不符合已確認(rèn)的不符合質(zhì)量標(biāo)

30、準(zhǔn)的結(jié)果或重大不良趨勢，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的結(jié)果或重大不良趨勢，企業(yè)都應(yīng)當(dāng)考慮企業(yè)都應(yīng)當(dāng)考慮是否可能是否可能對已上市藥品造成影響對已上市藥品造成影響，必要時應(yīng)當(dāng)，必要時應(yīng)當(dāng)實施實施召回召回，調(diào)查結(jié)果以及采取的措施應(yīng)當(dāng)報告當(dāng)?shù)厮幤?，調(diào)查結(jié)果以及采取的措施應(yīng)當(dāng)報告當(dāng)?shù)厮幤繁O(jiān)督管理部門。監(jiān)督管理部門。v考察過程中，對每次檢驗的結(jié)果應(yīng)及時進行趨勢考察過程中，對每次檢驗的結(jié)果應(yīng)及時進行趨勢分析，以便必要時及時采取措施，避免患者和企分析，以便必要時及時采取措施，避免患者和企業(yè)承擔(dān)更大的風(fēng)險業(yè)承擔(dān)更大的風(fēng)險33第四節(jié)第四節(jié) 變更控制變更控制34質(zhì)量保證部分質(zhì)量保證部分重點條款重點條款第二百四十條企業(yè)應(yīng)當(dāng)建立變更控制系

31、統(tǒng)，對第二百四十條企業(yè)應(yīng)當(dāng)建立變更控制系統(tǒng)，對所所有影響產(chǎn)品質(zhì)量的變更有影響產(chǎn)品質(zhì)量的變更進行評估和管理。需要經(jīng)藥進行評估和管理。需要經(jīng)藥品監(jiān)督管理部門批準(zhǔn)的變更應(yīng)當(dāng)在得到批準(zhǔn)后方可品監(jiān)督管理部門批準(zhǔn)的變更應(yīng)當(dāng)在得到批準(zhǔn)后方可實施。實施。v明確了變更控制的范圍明確了變更控制的范圍v明確了有些變更必須得到藥監(jiān)部門批準(zhǔn)方可實施明確了有些變更必須得到藥監(jiān)部門批準(zhǔn)方可實施v變更控制應(yīng)由質(zhì)量管理部門指定專人負(fù)責(zé)變更控制應(yīng)由質(zhì)量管理部門指定專人負(fù)責(zé)35重點條款重點條款第二百四十二條變更都應(yīng)當(dāng)?shù)诙偎氖l變更都應(yīng)當(dāng)評估其對產(chǎn)品質(zhì)量的評估其對產(chǎn)品質(zhì)量的潛在影響潛在影響。企業(yè)可以根據(jù)變更的性質(zhì)、范圍、對產(chǎn)。企

32、業(yè)可以根據(jù)變更的性質(zhì)、范圍、對產(chǎn)品質(zhì)量潛在影響的程度將品質(zhì)量潛在影響的程度將變更分類變更分類（如主要、次要（如主要、次要變更）。判斷變更所需的驗證、額外的檢驗以及穩(wěn)變更）。判斷變更所需的驗證、額外的檢驗以及穩(wěn)定性考察應(yīng)當(dāng)有定性考察應(yīng)當(dāng)有科學(xué)依據(jù)科學(xué)依據(jù)。v明確了變更評估的目的明確了變更評估的目的v可根據(jù)質(zhì)量風(fēng)險大小對變更分類管理可根據(jù)質(zhì)量風(fēng)險大小對變更分類管理v評估應(yīng)有科學(xué)依據(jù)評估應(yīng)有科學(xué)依據(jù)36重點條款重點條款第二百四十四條改變原輔料、與藥品直接接觸的第二百四十四條改變原輔料、與藥品直接接觸的包裝材料、生產(chǎn)工藝、主要生產(chǎn)設(shè)備以及其他包裝材料、生產(chǎn)工藝、主要生產(chǎn)設(shè)備以及其他影響影響藥品質(zhì)量的主

33、要因素藥品質(zhì)量的主要因素時，還應(yīng)當(dāng)對時，還應(yīng)當(dāng)對變更實施后最初變更實施后最初至少三個批次的藥品質(zhì)量進行評估至少三個批次的藥品質(zhì)量進行評估。如果。如果變更可能變更可能影響藥品的有效期影響藥品的有效期，則質(zhì)量評估還應(yīng)當(dāng)包括對變更，則質(zhì)量評估還應(yīng)當(dāng)包括對變更實施后生產(chǎn)的藥品進行實施后生產(chǎn)的藥品進行穩(wěn)定性考察穩(wěn)定性考察。v 變更評估應(yīng)謹(jǐn)慎，考慮周全變更評估應(yīng)謹(jǐn)慎，考慮周全 v 僅僅依據(jù)原有質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進行質(zhì)量評估可能是不僅僅依據(jù)原有質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進行質(zhì)量評估可能是不夠的，還應(yīng)關(guān)注患者可能承擔(dān)的風(fēng)險夠的，還應(yīng)關(guān)注患者可能承擔(dān)的風(fēng)險v 生物制品的工藝變更可參考生物制品的工藝變更可參考ICH的的Q5 E37第五節(jié)第五

34、節(jié) 偏差控制偏差控制38質(zhì)量保證部分質(zhì)量保證部分重點條款重點條款第二百四十七條第二百四十七條各部門負(fù)責(zé)人各部門負(fù)責(zé)人應(yīng)當(dāng)確保應(yīng)當(dāng)確保所有人員所有人員正確執(zhí)行正確執(zhí)行生產(chǎn)工藝、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、檢驗方法和操作規(guī)生產(chǎn)工藝、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、檢驗方法和操作規(guī)程，程，防止偏差的產(chǎn)生防止偏差的產(chǎn)生。第二百四十八條企業(yè)應(yīng)當(dāng)建立偏差處理的操作規(guī)第二百四十八條企業(yè)應(yīng)當(dāng)建立偏差處理的操作規(guī)程，規(guī)定偏差的報告、記錄、調(diào)查、處理以及所采程，規(guī)定偏差的報告、記錄、調(diào)查、處理以及所采取的糾正措施，并有相應(yīng)的記錄。取的糾正措施，并有相應(yīng)的記錄。v 不能因為建立了偏差控制系統(tǒng)，就可以隨意發(fā)生不能因為建立了偏差控制系統(tǒng)，就可以隨意發(fā)生偏差偏

35、差v 偏差控制首先要防止偏差的產(chǎn)生偏差控制首先要防止偏差的產(chǎn)生v 企業(yè)應(yīng)鼓勵員工主動報告偏差，不得隱瞞不報企業(yè)應(yīng)鼓勵員工主動報告偏差，不得隱瞞不報39重點條款重點條款第二百四十九條任何偏差都應(yīng)當(dāng)評估其對產(chǎn)品質(zhì)量第二百四十九條任何偏差都應(yīng)當(dāng)評估其對產(chǎn)品質(zhì)量的潛在影響。企業(yè)可以根據(jù)偏差的性質(zhì)、范圍、對產(chǎn)的潛在影響。企業(yè)可以根據(jù)偏差的性質(zhì)、范圍、對產(chǎn)品質(zhì)量潛在影響的程度將偏差分類（如重大、次要偏品質(zhì)量潛在影響的程度將偏差分類（如重大、次要偏差），對差），對重大偏差的評估重大偏差的評估還應(yīng)當(dāng)考慮是否需要對產(chǎn)品還應(yīng)當(dāng)考慮是否需要對產(chǎn)品進行額外的檢驗以及對產(chǎn)品有效期的影響，必要時，進行額外的檢驗以及對產(chǎn)品

36、有效期的影響，必要時，應(yīng)當(dāng)對涉及重大偏差的產(chǎn)品進行穩(wěn)定性考察。應(yīng)當(dāng)對涉及重大偏差的產(chǎn)品進行穩(wěn)定性考察。v 偏差可根據(jù)風(fēng)險大小分類管理偏差可根據(jù)風(fēng)險大小分類管理v 偏差的分類應(yīng)有恰當(dāng)偏差的分類應(yīng)有恰當(dāng)v 重大偏差的評估應(yīng)慎重重大偏差的評估應(yīng)慎重40重點條款重點條款第二百五十條任何偏離生產(chǎn)工藝、物料平衡限度、質(zhì)量標(biāo)第二百五十條任何偏離生產(chǎn)工藝、物料平衡限度、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、檢驗方法、操作規(guī)程等的情況均應(yīng)當(dāng)有記錄，并立即報準(zhǔn)、檢驗方法、操作規(guī)程等的情況均應(yīng)當(dāng)有記錄，并立即報告主管人員及質(zhì)量管理部門，應(yīng)當(dāng)有清楚的說明，告主管人員及質(zhì)量管理部門，應(yīng)當(dāng)有清楚的說明，重大偏差重大偏差應(yīng)當(dāng)由質(zhì)量管理部門會同其他部門

37、進行徹底調(diào)查，并有調(diào)查應(yīng)當(dāng)由質(zhì)量管理部門會同其他部門進行徹底調(diào)查，并有調(diào)查報告報告。偏差調(diào)查報告應(yīng)當(dāng)由質(zhì)量管理部門的指定人員審核并。偏差調(diào)查報告應(yīng)當(dāng)由質(zhì)量管理部門的指定人員審核并簽字。簽字。 企業(yè)還應(yīng)當(dāng)采取企業(yè)還應(yīng)當(dāng)采取預(yù)防措施預(yù)防措施有效防止類似偏差的再次發(fā)生。有效防止類似偏差的再次發(fā)生。v重大偏差務(wù)必要徹底調(diào)查，找到根本原因重大偏差務(wù)必要徹底調(diào)查，找到根本原因 美國FDA規(guī)定，對重大偏差不進行調(diào)查的，則做出該決定的人應(yīng)簽名負(fù)責(zé)，承擔(dān)法律后果v預(yù)防措施不是糾正措施，應(yīng)評估預(yù)防措施的有效性預(yù)防措施不是糾正措施，應(yīng)評估預(yù)防措施的有效性414242偏差處理的流程偏差處理的流程4343偏差處理偏差處

38、理v常見常見方法方法 根據(jù)質(zhì)量風(fēng)險分類管理根據(jù)質(zhì)量風(fēng)險分類管理 輕微偏差輕微偏差 重大偏差重大偏差 進行必要的調(diào)查進行必要的調(diào)查 找到根本原因找到根本原因 采取整改措施采取整改措施 采取預(yù)防措施采取預(yù)防措施第六節(jié)第六節(jié) 糾正措施與預(yù)防措施糾正措施與預(yù)防措施44質(zhì)量保證部分質(zhì)量保證部分重點條款重點條款第二百五十二條企業(yè)應(yīng)當(dāng)建立糾正措施和預(yù)防措第二百五十二條企業(yè)應(yīng)當(dāng)建立糾正措施和預(yù)防措施系統(tǒng)，對施系統(tǒng)，對投訴、召回、偏差、自檢或外部檢查結(jié)投訴、召回、偏差、自檢或外部檢查結(jié)果、工藝性能和質(zhì)量監(jiān)測趨勢果、工藝性能和質(zhì)量監(jiān)測趨勢等進行調(diào)查并采取糾等進行調(diào)查并采取糾正和預(yù)防措施。正和預(yù)防措施。調(diào)查的深度和

39、形式調(diào)查的深度和形式應(yīng)當(dāng)與應(yīng)當(dāng)與風(fēng)險的級風(fēng)險的級別別相適應(yīng)。糾正措施和預(yù)防措施系統(tǒng)應(yīng)當(dāng)能夠相適應(yīng)。糾正措施和預(yù)防措施系統(tǒng)應(yīng)當(dāng)能夠增進增進對產(chǎn)品和工藝的理解，改進產(chǎn)品和工藝對產(chǎn)品和工藝的理解，改進產(chǎn)品和工藝。v糾正措施和預(yù)防措施系統(tǒng)糾正措施和預(yù)防措施系統(tǒng)有助于企業(yè)有助于企業(yè) 持續(xù)改進產(chǎn)品和工藝 持續(xù)改進質(zhì)量管理體系v45重點條款重點條款第二百五十三條企業(yè)應(yīng)當(dāng)建立實施糾正和預(yù)防措施的操作規(guī)程，內(nèi)容至第二百五十三條企業(yè)應(yīng)當(dāng)建立實施糾正和預(yù)防措施的操作規(guī)程，內(nèi)容至少包括：少包括： （一）對投訴、召回、偏差、自檢或外部檢查結(jié)果、工藝性能和質(zhì)量（一）對投訴、召回、偏差、自檢或外部檢查結(jié)果、工藝性能和質(zhì)量監(jiān)

40、測趨勢以及其他來源的質(zhì)量數(shù)據(jù)進行分析，確定監(jiān)測趨勢以及其他來源的質(zhì)量數(shù)據(jù)進行分析，確定已有和潛在的質(zhì)量問題已有和潛在的質(zhì)量問題。必要時，應(yīng)當(dāng)采用適當(dāng)?shù)慕y(tǒng)計學(xué)方法；。必要時，應(yīng)當(dāng)采用適當(dāng)?shù)慕y(tǒng)計學(xué)方法； （二）調(diào)查與產(chǎn)品、工藝和質(zhì)量保證系統(tǒng)有關(guān)的原因；（二）調(diào)查與產(chǎn)品、工藝和質(zhì)量保證系統(tǒng)有關(guān)的原因； （三）確定所需采取的糾正和預(yù)防措施，防止問題的再次發(fā)生；（三）確定所需采取的糾正和預(yù)防措施，防止問題的再次發(fā)生； （四）（四）評估糾正和預(yù)防措施的合理性、有效性和充分性；評估糾正和預(yù)防措施的合理性、有效性和充分性； （五）對實施糾正和預(yù)防措施過程中所有發(fā)生的變更應(yīng)當(dāng)予以記錄；（五）對實施糾正和預(yù)防措施

41、過程中所有發(fā)生的變更應(yīng)當(dāng)予以記錄； （六）（六）確保相關(guān)信息已傳遞到質(zhì)量受權(quán)人和預(yù)防問題再次發(fā)生的直接確保相關(guān)信息已傳遞到質(zhì)量受權(quán)人和預(yù)防問題再次發(fā)生的直接負(fù)責(zé)人負(fù)責(zé)人； （七）確保相關(guān)信息及其糾正和預(yù)防措施已通過高層管理人員的評審（七）確保相關(guān)信息及其糾正和預(yù)防措施已通過高層管理人員的評審v企業(yè)要積極主動發(fā)現(xiàn)問題企業(yè)要積極主動發(fā)現(xiàn)問題v糾正措施和預(yù)防措施糾正措施和預(yù)防措施的合理性、有效性、充分性應(yīng)進行評估的合理性、有效性、充分性應(yīng)進行評估v責(zé)任落實到人責(zé)任落實到人46第七節(jié)第七節(jié) 供應(yīng)商的評估和批準(zhǔn)供應(yīng)商的評估和批準(zhǔn)47質(zhì)量保證部分質(zhì)量保證部分重點條款重點條款第二百五十五條質(zhì)量管理部門應(yīng)當(dāng)對

42、所有生產(chǎn)用物料的供應(yīng)商進行質(zhì)量第二百五十五條質(zhì)量管理部門應(yīng)當(dāng)對所有生產(chǎn)用物料的供應(yīng)商進行質(zhì)量評估，評估，會同有關(guān)部門會同有關(guān)部門對對主要物料供應(yīng)商（尤其是生產(chǎn)商主要物料供應(yīng)商（尤其是生產(chǎn)商）的質(zhì)量體系進行）的質(zhì)量體系進行現(xiàn)場質(zhì)量審計，并對質(zhì)量評估不符合要求的供應(yīng)商行使現(xiàn)場質(zhì)量審計，并對質(zhì)量評估不符合要求的供應(yīng)商行使否決權(quán)否決權(quán)。主要物料的確定主要物料的確定應(yīng)當(dāng)綜合考慮企業(yè)所生產(chǎn)的藥品質(zhì)量風(fēng)險、物料用量應(yīng)當(dāng)綜合考慮企業(yè)所生產(chǎn)的藥品質(zhì)量風(fēng)險、物料用量以及物料對藥品質(zhì)量的影響程度等因素。以及物料對藥品質(zhì)量的影響程度等因素。企業(yè)企業(yè)法定代表人、企業(yè)負(fù)責(zé)人及其他部門的人員不得干擾或妨礙法定代表人、企業(yè)負(fù)

43、責(zé)人及其他部門的人員不得干擾或妨礙質(zhì)量質(zhì)量管理部門對物料供應(yīng)商管理部門對物料供應(yīng)商獨立獨立作出質(zhì)量評估作出質(zhì)量評估v明確了質(zhì)量管理部門對供應(yīng)商獨立明確了質(zhì)量管理部門對供應(yīng)商獨立進行質(zhì)量評估進行質(zhì)量評估的職責(zé)的職責(zé)v明確了質(zhì)量管理部門對明確了質(zhì)量管理部門對質(zhì)量評估不符合要求的供應(yīng)商質(zhì)量評估不符合要求的供應(yīng)商有否決權(quán)有否決權(quán)v主要物料主要物料由企業(yè)自行確定由企業(yè)自行確定 通常構(gòu)成產(chǎn)品的原輔料、與藥品直接接觸的包裝材料為主要物料v物料供應(yīng)商管理的重點是生產(chǎn)商物料供應(yīng)商管理的重點是生產(chǎn)商v48重點條款重點條款第二百五十六條應(yīng)當(dāng)建立物料供應(yīng)商評估和批準(zhǔn)的操作規(guī)第二百五十六條應(yīng)當(dāng)建立物料供應(yīng)商評估和批準(zhǔn)的

44、操作規(guī)程，明確供應(yīng)商的資質(zhì)、選擇的原則、程，明確供應(yīng)商的資質(zhì)、選擇的原則、質(zhì)量評估方式質(zhì)量評估方式、評估、評估標(biāo)準(zhǔn)、物料供應(yīng)商批準(zhǔn)的程序。標(biāo)準(zhǔn)、物料供應(yīng)商批準(zhǔn)的程序。如質(zhì)量評估需采用如質(zhì)量評估需采用現(xiàn)場質(zhì)量審計現(xiàn)場質(zhì)量審計方式的，還應(yīng)當(dāng)明確審方式的，還應(yīng)當(dāng)明確審計內(nèi)容、周期、審計人員的組成及資質(zhì)。需采用計內(nèi)容、周期、審計人員的組成及資質(zhì)。需采用樣品小批量樣品小批量試生產(chǎn)試生產(chǎn)的，還應(yīng)當(dāng)明確生產(chǎn)批量、生產(chǎn)工藝、產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的，還應(yīng)當(dāng)明確生產(chǎn)批量、生產(chǎn)工藝、產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、穩(wěn)定性考察方案。、穩(wěn)定性考察方案。v對物料供應(yīng)商的質(zhì)量評估方式有多種對物料供應(yīng)商的質(zhì)量評估方式有多種 對樣品進行檢驗 對供應(yīng)商進

45、行問卷調(diào)查49 現(xiàn)場質(zhì)量審計 樣品小批量試生產(chǎn)重點條款重點條款第二百五十七條質(zhì)量管理部門應(yīng)當(dāng)指定專人負(fù)責(zé)物料供應(yīng)商第二百五十七條質(zhì)量管理部門應(yīng)當(dāng)指定專人負(fù)責(zé)物料供應(yīng)商質(zhì)量評估和現(xiàn)場質(zhì)量審計，分發(fā)質(zhì)量評估和現(xiàn)場質(zhì)量審計，分發(fā)經(jīng)批準(zhǔn)的合格供應(yīng)商名單經(jīng)批準(zhǔn)的合格供應(yīng)商名單。被。被指定的人員應(yīng)當(dāng)具有相關(guān)的指定的人員應(yīng)當(dāng)具有相關(guān)的法規(guī)和專業(yè)知識法規(guī)和專業(yè)知識，具有，具有足夠的足夠的質(zhì)量質(zhì)量評估和現(xiàn)場質(zhì)量審計的評估和現(xiàn)場質(zhì)量審計的實踐經(jīng)驗實踐經(jīng)驗。第二百六十二條質(zhì)量管理部門應(yīng)當(dāng)向第二百六十二條質(zhì)量管理部門應(yīng)當(dāng)向物料管理部門物料管理部門分發(fā)經(jīng)批分發(fā)經(jīng)批準(zhǔn)的合格供應(yīng)商名單，該名單內(nèi)容至少包括物料名稱、規(guī)格、準(zhǔn)

46、的合格供應(yīng)商名單，該名單內(nèi)容至少包括物料名稱、規(guī)格、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、生產(chǎn)商名稱和地址、經(jīng)銷商（如有）名稱等，并及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、生產(chǎn)商名稱和地址、經(jīng)銷商（如有）名稱等，并及時更新。時更新。v經(jīng)批準(zhǔn)的經(jīng)批準(zhǔn)的合格供應(yīng)商名單合格供應(yīng)商名單應(yīng)應(yīng) 控制版本 及時更新 分發(fā)到物料采購、倉庫、質(zhì)量控制實驗室等部門50重點條款重點條款第二百五十八條現(xiàn)場質(zhì)量審計應(yīng)當(dāng)?shù)诙傥迨藯l現(xiàn)場質(zhì)量審計應(yīng)當(dāng)核實供應(yīng)商資質(zhì)證明文核實供應(yīng)商資質(zhì)證明文件和檢驗報告的真實性件和檢驗報告的真實性，核實是否具備檢驗條件核實是否具備檢驗條件。應(yīng)當(dāng)對其。應(yīng)當(dāng)對其人員機構(gòu)、廠房設(shè)施和設(shè)備、物料管理、生產(chǎn)工藝流程和生人員機構(gòu)、廠房設(shè)施和設(shè)備、物料管理、

47、生產(chǎn)工藝流程和生產(chǎn)管理、質(zhì)量控制實驗室的設(shè)備、儀器、文件管理等進行檢產(chǎn)管理、質(zhì)量控制實驗室的設(shè)備、儀器、文件管理等進行檢查，以查，以全面評估其質(zhì)量保證系統(tǒng)全面評估其質(zhì)量保證系統(tǒng)?，F(xiàn)場質(zhì)量審計應(yīng)當(dāng)有報告。現(xiàn)場質(zhì)量審計應(yīng)當(dāng)有報告v核實核實檢驗報告的真實性檢驗報告的真實性、是否具備檢驗條件是否具備檢驗條件可可 防止供應(yīng)商偽造檢驗報告 確認(rèn)供應(yīng)商的檢驗方法和條件與企業(yè)的檢驗方法和條件是否一致v需核實需核實檢驗報告的真實性檢驗報告的真實性、是否具備檢驗條件是否具備檢驗條件的情況的情況 物料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中，部分檢驗項目企業(yè)自身不具備檢驗條件的 企業(yè)依據(jù)物料供應(yīng)商的部分檢驗數(shù)據(jù)出具自己的檢驗報告51重點條款重

48、點條款第二百六十一條改變物料供應(yīng)商，應(yīng)當(dāng)對新的供第二百六十一條改變物料供應(yīng)商，應(yīng)當(dāng)對新的供應(yīng)商進行質(zhì)量評估；應(yīng)商進行質(zhì)量評估；改變主要物料供應(yīng)商改變主要物料供應(yīng)商的，還需的，還需要對要對產(chǎn)品產(chǎn)品進行相關(guān)的進行相關(guān)的驗證及穩(wěn)定性考察驗證及穩(wěn)定性考察。v主要物料的供應(yīng)商宜穩(wěn)定，不宜經(jīng)常改變主要物料的供應(yīng)商宜穩(wěn)定，不宜經(jīng)常改變v改變主要物料的供應(yīng)商應(yīng)謹(jǐn)慎評估改變主要物料的供應(yīng)商應(yīng)謹(jǐn)慎評估 評估不是經(jīng)檢驗符合原定產(chǎn)品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)就結(jié)束了 評估還要從產(chǎn)品的預(yù)定用途去考慮52重點條款重點條款第二百六十三條質(zhì)量管理部門應(yīng)當(dāng)?shù)诙倭龡l質(zhì)量管理部門應(yīng)當(dāng)與主要物料供與主要物料供應(yīng)商簽訂質(zhì)量協(xié)議應(yīng)商簽訂質(zhì)量協(xié)議，

49、在協(xié)議中應(yīng)當(dāng)明確雙方所承擔(dān)，在協(xié)議中應(yīng)當(dāng)明確雙方所承擔(dān)的質(zhì)量責(zé)任。的質(zhì)量責(zé)任。v簽訂質(zhì)量協(xié)議的好處簽訂質(zhì)量協(xié)議的好處 對供應(yīng)商有制約，確保穩(wěn)定供貨 形成有效的質(zhì)量鏈 萬一發(fā)生質(zhì)量問題，如經(jīng)確定是由供應(yīng)商造成的，可根據(jù)協(xié)議約定由供應(yīng)商承擔(dān)部分或全部損失53重點條款重點條款第二百六十四條質(zhì)量管理部門應(yīng)當(dāng)定期對物料供第二百六十四條質(zhì)量管理部門應(yīng)當(dāng)定期對物料供應(yīng)商進行應(yīng)商進行評估或現(xiàn)場質(zhì)量審計評估或現(xiàn)場質(zhì)量審計，回顧分析回顧分析物料質(zhì)量物料質(zhì)量檢驗結(jié)果、質(zhì)量投訴和不合格處理記錄。如物料出檢驗結(jié)果、質(zhì)量投訴和不合格處理記錄。如物料出現(xiàn)質(zhì)量問題或生產(chǎn)條件、工藝、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和檢驗方現(xiàn)質(zhì)量問題或生產(chǎn)條件、工藝、

50、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和檢驗方法等可能影響質(zhì)量的法等可能影響質(zhì)量的關(guān)鍵因素發(fā)生重大改變時關(guān)鍵因素發(fā)生重大改變時，還，還應(yīng)當(dāng)盡快進行相關(guān)的現(xiàn)場質(zhì)量審計。應(yīng)當(dāng)盡快進行相關(guān)的現(xiàn)場質(zhì)量審計。v明確了供應(yīng)商批準(zhǔn)后的管理要求明確了供應(yīng)商批準(zhǔn)后的管理要求 常規(guī) 發(fā)生變更時54重點條款重點條款第二百六十五條企業(yè)應(yīng)當(dāng)對第二百六十五條企業(yè)應(yīng)當(dāng)對每家物料供應(yīng)商每家物料供應(yīng)商建立建立質(zhì)量檔案質(zhì)量檔案，檔案內(nèi)容應(yīng)當(dāng)包括供應(yīng)商的資質(zhì)證明文，檔案內(nèi)容應(yīng)當(dāng)包括供應(yīng)商的資質(zhì)證明文件、質(zhì)量協(xié)議、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、樣品檢驗數(shù)據(jù)和報告、件、質(zhì)量協(xié)議、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、樣品檢驗數(shù)據(jù)和報告、供應(yīng)商的檢驗報告、現(xiàn)場質(zhì)量審計報告、產(chǎn)品穩(wěn)定供應(yīng)商的檢驗報告、現(xiàn)場質(zhì)量審計報

51、告、產(chǎn)品穩(wěn)定性考察報告、定期的質(zhì)量回顧分析報告等。性考察報告、定期的質(zhì)量回顧分析報告等。v 質(zhì)量檔案是對供應(yīng)商進行管理的文件、記錄和報質(zhì)量檔案是對供應(yīng)商進行管理的文件、記錄和報告告55第八節(jié)第八節(jié) 產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析56質(zhì)量保證部分質(zhì)量保證部分重點條款重點條款第二百六十六條應(yīng)當(dāng)按照操作規(guī)程，第二百六十六條應(yīng)當(dāng)按照操作規(guī)程，每年每年對對所有生產(chǎn)的藥品所有生產(chǎn)的藥品按品種按品種進行產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析，以確認(rèn)進行產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析，以確認(rèn)工藝穩(wěn)定可靠工藝穩(wěn)定可靠，以及，以及原原輔料、成品現(xiàn)行質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的適用性輔料、成品現(xiàn)行質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的適用性，及時發(fā)現(xiàn)不良趨勢及時發(fā)現(xiàn)不良趨勢，確定確定產(chǎn)品及工藝

52、改進的方向產(chǎn)品及工藝改進的方向。應(yīng)當(dāng)考慮以往回顧分析的。應(yīng)當(dāng)考慮以往回顧分析的歷史數(shù)據(jù)歷史數(shù)據(jù)，還應(yīng)當(dāng)對產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析的還應(yīng)當(dāng)對產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析的有效性有效性進行自檢。進行自檢。當(dāng)當(dāng)有合理的科學(xué)依據(jù)有合理的科學(xué)依據(jù)時，時，可按照產(chǎn)品的劑型分類可按照產(chǎn)品的劑型分類進行質(zhì)量進行質(zhì)量回顧，如固體制劑、液體制劑和無菌制劑等。回顧，如固體制劑、液體制劑和無菌制劑等。v明確了明確了產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析的目的、頻次、產(chǎn)品范圍的目的、頻次、產(chǎn)品范圍v通常按品種進行，有通常按品種進行，有合理的科學(xué)依據(jù)時合理的科學(xué)依據(jù)時也可按劑型分類進行也可按劑型分類進行v是企業(yè)產(chǎn)品質(zhì)量管理的良好工具是企業(yè)產(chǎn)品質(zhì)量

53、管理的良好工具v是是GMP檢查員開展檢查的良好切入點檢查員開展檢查的良好切入點57重點條款重點條款第二百六十六條企業(yè)至少應(yīng)當(dāng)對下列情形進行回顧分析：第二百六十六條企業(yè)至少應(yīng)當(dāng)對下列情形進行回顧分析：（一）產(chǎn)品所用（一）產(chǎn)品所用原輔料的所有變更原輔料的所有變更，尤其是來自新供應(yīng)商的原輔料；，尤其是來自新供應(yīng)商的原輔料；（二）關(guān)鍵中間控制點及成品的檢驗結(jié)果；（二）關(guān)鍵中間控制點及成品的檢驗結(jié)果；（三）（三）所有不符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的批次及其調(diào)查所有不符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的批次及其調(diào)查；（四）（四）所有重大偏差所有重大偏差及相關(guān)的調(diào)查、所采取的整改措施和預(yù)防措施的及相關(guān)的調(diào)查、所采取的整改措施和預(yù)防措施的有效性；有效性；（五）生產(chǎn)工藝或檢驗方法等的（五）生產(chǎn)工藝或檢驗方法等的所有變更所有變更；（六）已批準(zhǔn)或備案的藥品注冊（六）已批準(zhǔn)或備案的藥品注冊所有變更所有變更；（七）（七）穩(wěn)定性考察的結(jié)果及任何不良趨勢穩(wěn)定性考察的結(jié)果