口服固體制劑車間生產(chǎn)設備清潔驗證方案

1、口服固體制劑車間生產(chǎn)設備清 潔驗證方案作者:日期:個人收集整理勿做商業(yè)用途驗證方案封面/審批表類型：安裝確認運行確認性能確認清潔驗證部門：生產(chǎn)部/質(zhì)量部標題：口服固體制劑車間生產(chǎn)設備清潔驗證驗證目的：開展對本車間設備的清潔驗證，通過驗證過程中的檢測項目的各類數(shù)據(jù)， 綜合分析，從而確定該車間設備按照各設備清潔標準操作規(guī)程能否達到預期的清潔 效果，滿足藥物生產(chǎn)的實際要求。驗證周期：2008年5月一6月驗證完成要求：該車間設備按清潔規(guī)程進行清潔后驗證，符合預定要求，證明其按 清潔標準操作規(guī)程清潔后化學藥物殘留及微生物污染水平均能達到標準規(guī)定，滿足生產(chǎn)和質(zhì)量控制的要求。驗證小組成員：驗證方案起草起草部

2、門姓名日期生產(chǎn)部年月日質(zhì)量部年月日驗證方案審批部門姓名日期生產(chǎn)部質(zhì)量部文件名稱口服固體制劑車間生產(chǎn)設備清潔 驗證方案文件編號VF- PR-1401分發(fā)部門資料室/驗證委員會/生產(chǎn)部/質(zhì)量部分發(fā)號、驗證概述:個人收集整理勿做商業(yè)用途本公司口服固體制劑車間生產(chǎn)設備用于多個產(chǎn)品的生產(chǎn)，為了防止交叉污染，須對設備的清潔進行驗證，確保清潔的完全和徹底。本驗證以* H *生產(chǎn)后，按各設 備清潔標準操作規(guī)程進行清洗， 用擦拭法取樣，檢測設備中主要活性成分的殘留物和 設備表面殘留的細菌數(shù)，共做三批產(chǎn)品生產(chǎn)結(jié)束后的設備清潔驗證，驗證其結(jié)果在規(guī)定 的許可范圍之內(nèi)，不會對下一品種的質(zhì)量造成影響，從而保證連續(xù)穩(wěn)定、符

3、合要求藥品 大生產(chǎn)的實際要求。二、驗證目的：開展對本設備的清潔驗證，通過驗證過程中的檢測項目的各類數(shù)據(jù)，綜合分析，從而 確定該設備按照編寫的設備清潔規(guī)程能否達到預期的清潔效果，滿足藥物生產(chǎn)的實際要 求。三、驗證范圍：本方案適用于口服固體制劑車間生產(chǎn)設備清潔效果的評價。四、驗證小組成員及部門職責：驗證小組成員名單：1、驗證委員會1.1負責驗證方案的審核。1。2負責驗證的協(xié)調(diào)工作，以保證本驗證方案規(guī)定項目的順利實施。1。3負責驗證數(shù)據(jù)及結(jié)果的審核1.4負責再驗證周期的確定2、質(zhì)量部2。1負責取樣。2。2負責樣品檢驗及檢驗數(shù)據(jù)的填寫。2.3負責驗證過程審核.2。4負責收集各項驗證、操作記錄及數(shù)據(jù)。3

4、、生產(chǎn)車間3.1負責提供各設備的清潔標準操作規(guī)程文件3。2負責對各設備的清潔標準操作規(guī)程文件實施。個人收集整理勿做商業(yè)用途3.3負責對操作人員的安排，確保該項驗證工作在動態(tài)狀態(tài)下進行3。4負責各項驗證、操作記錄及數(shù)據(jù)的填寫。五、驗證內(nèi)容：5.1參照產(chǎn)品與驗證設備5。1.1參照產(chǎn)品5.1。1.1我們選擇使用清潔殘留物風險最大的產(chǎn)品來進行設備的清潔驗證，最難 清洗的產(chǎn)品就是水中溶解度最小的產(chǎn)品，我公司常年所生產(chǎn)的化學藥品種如下表：表1:產(chǎn)品相關信息品名活性成 分水中 溶解性 能批量(kg )單位 劑量（mg）平均片 （包）重（mg每次 給藥 數(shù)量每日 給藥 次數(shù)MTDLDSD主藥總 重極微溶 解1

5、134591002553-43-49004080微溶30046250771.6 6180462幾乎不 溶2030210019504101 440078000易溶3004711001571 21-3100942略溶250333250333816120005328易溶503781075.51330226幾乎不 溶752167521622300864易溶2304021002011 2232001206幾乎不 溶501151002302。51012502300個人收集整理勿做商業(yè)用途表2:產(chǎn)品生產(chǎn)流程及設備使用情況、' 設備 產(chǎn)品'粉碎機分篩機槽形 混合 機顆粒機熱循 環(huán)烘 箱粉碎 整

6、粒 機二維 混合 機料勺/料桶壓片機包衣機充填機顆粒 分裝 機泡罩機數(shù)片機總面積倆設備面積（吊）1。210.752。030。548.81.266。987.343.12.943.41.230.871。0441.49X*XX*X34。61X*XX*X34。61*XXX*XX2& 93X*XXXX*31。84X*XXXX*31.84*XXXX*33.05X*XXXX*XX*X*X19.34X*XX*X34。61X*XXX*X31.67注:*表示公用設備；X表示非公用設備個人收集整理勿做商業(yè)用途5。1.1 o 2選擇參照產(chǎn)品最難清洗的產(chǎn)品就是水中溶解度最小的產(chǎn)品，從上表可知其中琥乙紅霉素、羅紅

7、霉素、阿奇霉素均為幾乎不溶，但結(jié)合以下幾個風險因素分析：I1）前一品種最小日劑量（殘留物的毒性影響）；2）最大共享面積（殘留污染風險），從表1、表2體現(xiàn)阿奇霉素MTDR小，與其他品種設備共享面積最大，所以參照產(chǎn)品定為阿奇霉素分散片中的阿奇霉素，在設備生產(chǎn)該產(chǎn)品結(jié)束后，進行清洗驗證。需監(jiān)測設備設施設備名稱設備編號相關清潔SOP文件號設備名稱設備編號相關清潔SOP文件號分篩機二維混合機槽形混合機料勺/料桶顆粒機壓片機熱循環(huán)烘箱泡罩包裝機粉碎整粒機5.2驗證方法5o 2.1物理外觀檢查參照產(chǎn)品（阿奇霉素）生產(chǎn)后,按規(guī)定的清潔程序清洗設備，目測設備表面 應潔凈，無肉眼可見殘留痕跡。5o 2.2化學檢測

8、5o 2.2。1清潔接受標準的確定任何產(chǎn)品不能受到前一產(chǎn)品帶來超過其1/1000的最低日劑量的污染。對于本驗證，參照藥品A已確定為阿奇霉素，從以下幾個風險因素分析：1）后續(xù) 品種最大日劑量（安全性風險）；2）后續(xù)品種的最小批量（殘留污染風險）；從 表1中可知LDSD/批量其比值大的為琥乙紅霉素，因此將琥乙紅霉素作為下 一批產(chǎn)品B。許可殘留量的計算：1）計算A的每日最低有效劑量同時帶入 B的每日最咼給藥劑量時，折算 為每公斤B中含有A有百分之毫克數(shù),即稱為DA/B, min的10 6數(shù)。MTD A,min 1250mg1Dx/B, min= - X=- -X-=3205_6 _6LDSD B,m

9、ax 1078000mg102） 將DA/B,min乘以安全系數(shù)1/1000 ,即得允許A產(chǎn)品活性成分帶入B產(chǎn)品 的最大濃度L （10-6）L=DA/B,min X 0.001=3250 X 0.001=3.253）計算單位面積上允許殘留的 A藥品活性成分的限度 RR= （L* B產(chǎn)品的最小批量）/A與B產(chǎn)品共同使用設備的接觸表面積總和 S=（3.25 X 302）/31。67 m22=0。0031mg/cm注：因B產(chǎn)品為顆粒劑，故與A產(chǎn)品共用面積為：26.49 m為降低殘留污染風險，此方案中將設備表面積總和定為 A產(chǎn)品接觸的設備表面積總和，即:31。67 m24）根據(jù)取樣面積計算出被測樣品中

10、允許的最高限度按取樣點為4個，每個點的面積為25 cm，計算，測定結(jié)果的最高限度為：20。0031 X4X25=0.31mg/100 cm5。取樣方法及 藥品殘留物分析方法的建立5.2。2.2。1檢測方法：參考阿奇霉素分散片質(zhì)量標準溶出度項下檢測方 法，本品在482nm波長處有紫外吸收，所以參照阿奇霉素分散片溶出度檢測 方法進行檢測。方法：精密吸取供試提取溶液上清液各 5.0ml，分別置具塞試管中，精 密加入硫酸溶液（75-100） 5ml,混勻，放置30分鐘，冷卻至室溫，照紫外一 可見分光光度法（中國藥典2005年版附錄W A），在482nm波長處分別測定吸 光度。5。2。2。2.2檢驗方法

11、驗證：1）線性關系和線性范圍精密稱取阿奇霉素原料適量，（批號：含量：），加乙醇（每2mg力卩乙醇1ml）溶解，并用水稀釋成1。0 mg/ml的溶液,精密吸取 1.0、2.0、3。0、4.0、5。0、10.0 ml分別置100ml容量瓶中,加水稀釋至 刻度，濃度分別為 0.010mg/ml、0。020 mg/ml、0。030 mg/ml、0.040 mg/ml、 0。050 mg/ml、0。100 mg/ml，精密吸取上述濃度溶液各 5。0ml，分別置具 塞試管中，精密加入硫酸溶液（75-100） 5ml，混勻，放置30分鐘，冷卻至 室溫，照紫外一可見分光光度法（中國藥典2005年版附錄W A）

12、，在482nm波長處分別測定吸光度，其吸光度與濃度應成線性關系（0.9 v rv 1）且其線性范圍應達到被測樣品檢測限度的 50% 150%2）精密度（重現(xiàn)性）取上述濃度為0。050mg/ml的溶液連續(xù)測量5次，計算RSD值,RSD應w 1%.5。2。2。2.3取樣方法：用棉簽擦拭法取樣，將4支棉簽分別放入盛有10ml乙醇一水（1:1 ）溶液 的離心管中濕潤，并將其靠在管口上擠壓以擠去多余的溶劑，每支棉簽分別擦 拭取樣25 c卅，共擦拭取樣100 c m2 （應避免與微生物檢測取樣點重復）。擦 拭時，將棉簽頭按在取樣部位表面上，平穩(wěn)而緩慢地擦拭取樣表面，在向前 移動的同時將其從一邊移到另一邊，

13、擦拭過程應覆蓋整個確定的取樣表面，翻 轉(zhuǎn)棉簽,讓棉簽的另一面也進行擦拭但與前次擦拭移動方向垂直，將棉簽頭剪 下放回乙醇一水（1 : 1）溶液中，樣品應貼上標簽，注明樣品名稱、批號、樣 品編號、取樣人及取樣日期。取樣示意圖：5.2。2.2。4取樣方法驗證：1）空白試驗對于取樣用的棉簽、溶劑、設備材質(zhì)，進行空白試驗。取不銹鋼板一塊（約20X 20 cm 2）,與設備材質(zhì)相同，劃線，使成若干個5X 5 cm 2方塊，按設備 清潔標準操作規(guī)程對試驗材料進行清潔，取四個方塊，將 4支棉簽分別放入 盛有10ml乙醇一水（1 : 1）溶液的離心管中濕潤,分別擦拭方塊,擦拭過程應覆 蓋整個確定的取樣表面，將棉

14、簽頭剪下放回乙醇 -水（1:1）溶液中超聲2分 鐘溶解，離心，取上清液5ml檢測，在482nm波長處測定吸光度,其吸光度應 <0.01 ,確定試驗材料對測定有無干擾，共取樣 3次。2）取樣回收率表面擦拭引起的被檢測物的損失主要是由棉簽和設備表面的潴留引起的，我們提出被檢測的回收率限度50% ,當回收率小于這個值時，方法應當 修改.最終檢測結(jié)果將根據(jù)回收率的平均值進行調(diào)整， 即檢測結(jié)果被平均回收 率除，以補償棉簽和設備表面的潴留引起的損失。在空白試驗中的不銹鋼板上選擇 12塊面積為5X 5 cm 2方塊，取濃度為 0.050mg/ml、0。080 mg/ml、0。100 mg/ml 的阿奇

15、霉素對照溶液 1ml 各 4 份, 每1ml溶液均勻涂布于一塊方塊上，在環(huán)境溫度下干燥過夜；各級濃度分別將 4支棉簽放入盛有10ml乙醇-水（1:1）溶液的離心管中濕潤，按取樣方法取樣， 擦拭完后，將棉簽頭剪下放回乙醇一水（1: 1）溶液中超聲2分鐘使活性成 分溶解，離心,取上清液5ml檢測，在482nm波長處測定吸光度，計算各級濃 度的回收率應50%表面回收率的RSE應RSDC20%。5。2.3微生物測定一細菌。1取樣方法及檢驗方法：生產(chǎn)阿奇霉素分散片后，按各設備清潔標準操作規(guī)程對設備進行清潔后 （應在化學殘留檢測取樣前取樣）,用無菌棉簽4支，分別用0.9 %滅菌氯化鈉 溶液濕潤后，并將其靠

16、在瓶口上擠壓以擠去多余的溶劑， 每支棉簽分別擦拭取 樣25 c卅，共擦拭取樣100 c川。擦拭時，將棉簽頭按在取樣部位表面上,平穩(wěn)而緩慢地擦拭取樣表面，在向前移動的同時將其從一邊移到另一邊，擦 拭過程應覆蓋整個確定的取樣表面，翻轉(zhuǎn)棉簽,讓棉簽的另一面也進行擦拭但 與前次擦拭移動方向垂直，將棉簽頭剪下放入0.9%滅菌氯化鈉溶液中（20ml/瓶），超聲2min,樣品應貼上標簽，注明樣品名稱、批號、樣品編號、取樣 人及取樣日期.取水樣1ml，照微生物限度檢查法檢查，于 3035C培養(yǎng)48 小時,觀察菌落數(shù).每個棉簽菌落數(shù)=（平均菌落數(shù)X總體積）/4。5。2。3。2接受標準：微生物限度標準（CFU/簽

17、）:菌落數(shù)w 50CFU棉簽產(chǎn)品標準規(guī)定量（個/g ）X B批量/設備內(nèi)表面積X取樣面積/簽X安全系數(shù)由上式可得：細菌數(shù)=1000（個/g） X 302kgX 103/ （31.67 m2X 104） X 25X 0.001 =24（CFU/ 簽）5。2。4取樣點的確定：設備取樣點樣品編號分師機篩網(wǎng)T1出料口T2槽形混合機攪拌漿T3搖擺式顆粒機滾刀T4熱循環(huán)烘箱料盤T5烘箱內(nèi)壁T6粉碎整粒機回轉(zhuǎn)刀T7篩網(wǎng)T8二維混合機導向板與內(nèi)筒體連接處T9滾筒內(nèi)壁T10壓片機真空上料器T11料槽T12泡卓包裝機毛刷滾T13下料斗T14料勺/料桶料勺內(nèi)壁T15料桶內(nèi)壁T165.2。5清潔效期的確定為保證產(chǎn)品生

18、產(chǎn)過程中間歇生產(chǎn)安全，有效防止微生物的污染，在清潔驗證過程中的第三批設定微生物取樣時間：清潔后30min、24h、48h、72h、96h，確定適合生產(chǎn)需要且安全有效的清潔效期。5。2.6取樣記錄:前一產(chǎn) 品批號設備取樣點樣品 編號檢測項目取樣人取樣 日期分師機篩網(wǎng)T1出料口T2槽形混合機攪拌漿T3搖擺式顆粒機滾刀T4熱循環(huán)烘箱料盤T5烘箱內(nèi)壁T6粉碎整粒機回轉(zhuǎn)刀T7篩網(wǎng)T8二維混合機導向板與內(nèi)筒 體連接處T9滾筒內(nèi)壁T10壓片機真空上料器T11料槽T12泡罩包裝機毛刷滾T13下料斗T14料勺/料桶料勺內(nèi)壁T15料桶內(nèi)壁T165.2。7化學殘留檢測結(jié)果:前一產(chǎn)品批號樣品編號檢測結(jié)果平均回收率折算結(jié)果標準限度結(jié)論