中藥新藥材臨床研究設計的體會講解

1、中藥新藥材臨床研究設計的體會王俊顯 杜曉曦摘要：根據(jù)新藥審批辦法的要求和對中藥新藥材臨床研究的體會 ，論 述了新的中藥材， 特別是類同于某些傳統(tǒng)中藥材的新藥材在臨床設計中表現(xiàn)的 一些問題，如試驗病證的確定， 陽性對照藥的選擇，試驗病例樣本數(shù)量及新藥 材的性味、歸經(jīng)等。關鍵詞： 新中藥材； 臨床研究設計中圖分類號： R969.4;R961 文獻標識碼： B 文章編號 ： 1003- 9783（1999）03-0133-03新中藥材包括一類中藥中的“中藥材的人工制成品” （如人工麝香 ），“新 發(fā)現(xiàn)的中藥材及其 制劑” （如廣西血竭 ）；二類藥中的“中藥材新的用藥部位及 其制劑”，“中藥材以人工方

2、法 在體內的制取物及其制劑” （ 如人工引流所制 的熊膽粉 ） ；三類藥中的“從國外引種或引進養(yǎng) 殖的習用進口藥材及其制 劑” （如西洋參 ） ；四類藥中的“國內異地引種和野生變家養(yǎng)的動植物藥材”。新中藥材進行臨床研究的目的是為了全面考察和評價其安全性、功能主治范圍 及 其治療效果。1 試驗病證的確定1.1 病證、功能主治簡單的新藥材的研究 安徽省藥物研究院研制開發(fā)的皖貝母總堿，藥效學證實有清熱化痰、止咳 定喘的功效，治療 痰熱證咳嗽，用于急性支氣管炎痰熱證的治療。上海藥物研 究所研制的杏靈顆粒劑，是從銀 杏葉中提取的黃酮類化合物，藥效學證實其有 活血化瘀、寬胸止痛等功效，用于治療心脈瘀 阻證

3、的胸痹心痛 （ 冠心病心絞 痛） 。這些藥物功能相對少，主治病證單一。在臨床研究方案設計時，適應病證容易確定。陽性對照藥物也好選擇，可選單一藥味治療同類病證的藥物，若 沒有單味制劑者，可選功能主治病證相同的復方制劑藥物。這類新藥材的臨床 研究病例數(shù)根 據(jù)新藥審批辦法的規(guī)定，治療組 300例，對照組 100 例。 1.2 功能主治復雜的新藥材的研究人工麝香、廣西血竭這類中藥材相似于某些傳統(tǒng)中藥材，其功能及適應主 治病證比照于傳統(tǒng) 中藥材的功能及主治病證。而這些傳統(tǒng)中藥材的功能主治在 各版藥典和中藥古典文獻中 多有詳細記載。我們在臨床研究廣西血竭時，其功能主治比照血竭的功能主治。我國所用 的血竭，

4、自明代以 后都是進口的， 1995 年藥典規(guī)定為棕櫚科植物麒麟竭 果實及樹干中的樹脂。廣西血竭是 廣西出產(chǎn)的百合科龍血樹屬劍葉龍血樹的樹 脂。臨床研究時，根據(jù)血竭的功能是“散瘀定痛 、止血生肌”，主治“跌打折 損、內傷瘀痛、外傷出血不止、瘰疬、臁瘡潰久不合”，而確 定了踝部扭傷， 骨折，外傷內痛 （內傷瘀痛 ） ，小外傷出血，臁瘡潰瘍，血瘀證痛經(jīng)及月經(jīng)過多等七個病種。由于瘰疬在大城市中發(fā)病率低，病程長，且多作手術治療，在短 期內難于完 成臨床研究，故當時只對外傷、外科諸病及血瘀證的 2 個婦科病 進行了臨床試驗，也達到 了臨床研究的目的。有些傳統(tǒng)中藥材的功能主治在藥典中，特別是在中藥古籍中記載

5、的功 能多，尤其是 主治病證記載較多，往往病證、病癥、證癥混雜，使臨床試驗病 證的選擇較為困難。這 時需要根據(jù)文獻，參照藥效學試驗，抓住要害，抓住主 要病癥，進行綜合分析，來確定臨床 研究的試驗病證。在進行人工麝香的臨床研究時，我們比照天然麝香的功能主治。（天然） 麝香的功能是“開竅 醒神，活血通經(jīng)，消腫止痛。用于熱病神昏，中風痰厥，氣 郁暴厥，中惡昏迷，閉經(jīng)， 瘕 ，難產(chǎn)死胎，心腹暴痛，癰腫瘰疬，咽喉腫 痛，跌撲傷痛，痹痛麻木” （1995 年藥典 ） 。 經(jīng)過專家多次討論和咨詢， 根據(jù)其開竅醒神、活血通經(jīng)、消腫止痛的功效，選擇了既能證明 這些功效，又 是急性病證者。如選擇熱病神昏 （肺性腦

6、病 ） ，中風（中臟腑） ，胸痹心痛，踝部 扭傷，急性胃痛，急性咽痛，癰腫，乳癖，小兒高熱 （包括夏季熱 ）等十個病 癥。 除了三個 婦科病癥 （ 瘕、難產(chǎn)、死胎 ） 及“氣郁暴厥”不易選擇病例 外，基本上概括了麝香的主治范 圍，通過（U期、川期）近2000例的臨床研 究，證實了人工麝香與天然麝香的功能近似，療 效相似，且未發(fā)現(xiàn)明顯的不良 反應?？傊?，在新中藥材的臨床研究選擇試驗病證 （癥）時，要針對其功能，抓住 主?。ㄗC），應選擇 有代表性、發(fā)病率高、病程短、容易診斷、易于判定療效的 病癥。相類同的病癥，可選一個 作代表。如 瘕積聚、癰疽，包括病癥范圍 廣，可能包括數(shù)十種疾病，且大多數(shù)病程長

7、、 療效差。我們在人工麝香的臨床 研究中就用乳癖，臁瘡替代了其他病癥。2 陽性對照藥的選擇新中藥材的臨床研究設計的第二個難題是陽性對照藥的選擇。其原因，首 先是研究病癥多 ，每個病癥都要選擇對照藥就很困難。第二，有的傳統(tǒng)中藥 材，如人工麝香等在臨床治療疾 病時很少單用，多用于中成藥復方制劑，又如 何選擇對照藥 因復方制劑的功能主治是制劑 中所有藥物的綜合功效，而與單 味藥不完全相同。有的新中藥材所比照的傳統(tǒng)中藥材，如廣西血竭比照進口血竭，根據(jù)文獻 記載在臨床研究時 可 用單味粉劑，即研末單用。故我們在進行臨床研究時就 將廣西血竭和進口血竭研末裝膠囊 內服，外用就配制成 15% 的酊劑，分別治

8、療相關病癥，對照研究。在人工麝香的臨床研究中，對照藥的選擇就比廣西血竭臨床研究復雜而困 難多了。因人工麝 香是緊缺的貴重的細料藥，很少單用。內服基本是配成制劑 及成藥使用。單用只有在外用入 膏藥貼敷，用于吹喉、噓鼻、點眼亦單用，在 治難產(chǎn)死胎及墮胎時也單用。在人工麝香臨床 研 究時，采用了單用和復方制 劑。單用人工麝香制成散、丸含服及吞服，治療急性咽痛、急性 胃痛和胸痹心 痛等，用人工麝香、天然麝香分別制成I號、U號安宮牛黃散、蘇合香丸、西 黃丸、七厘散等以麝香為重要成分之一的制劑，分別對照治療熱病神昏（肺性腦?。?、高熱病 證、中風（中臟腑）、胸痹心痛、乳癖 （乳腺增生） 、踝部扭傷等 病。臨

9、床研究結果證實了人 工麝香同天然麝香一樣具有開竅醒神、活血通經(jīng)、 消腫止痛的功能功效，且二種麝香治療上 述病癥療效相似。3 受試病例數(shù)量的確定受試病例數(shù)量的確定，也是根據(jù)新藥審批辦法及其有關文件的要求進 行設計，即治療組 病例不少于300例，對照組至少100例。同時在35家 醫(yī)院進行臨床研究。由于新中藥 材主治病癥多，且大多數(shù)需進行臨床研究，每 個病癥治療組需 100 例，對照組則需 35 例 以上。在臨床研究中，根據(jù)實際 情況，或在設計嚴格、嚴密分層配對對照試驗時，可適當減 少病例數(shù)，但也必 須達到小樣本 （3050 例）的數(shù)量。這樣整個臨床研究的病例數(shù)就相當多了。如人工麝香n期臨 床研究總

10、病例數(shù)達1200多例，川 期臨床研究近900 例。廣西血竭在其補充的 n期臨床 研究中是7個病癥，共做500多例。在新藥材的臨床研究結束時，要對臨床資料系統(tǒng)整理，認真核對，按照設 計方案的要求，進 行總結，對有關數(shù)據(jù)進行必要的統(tǒng)計學處理，對新藥材的安 全性、功能主治及療效進行 實事求是的總結和客觀的評價。4 中藥材的性味歸經(jīng)問題在新藥審批辦法及有關文件中，對新中藥材的性味歸經(jīng)沒有提出要 求。但從學術角度考 慮，從中醫(yī)學術發(fā)展方面看，對一個新中藥材，沒有性味 歸經(jīng)，似乎不夠全面。對于一個新 中藥材，除了功能主治研究外，還應對性味 歸經(jīng)有所探討，進行推理和分析。作者在廣西血 竭臨床研究結束時，根據(jù)臨床 研究的主治病癥所在的臟器、病變的屬性及安全性的評價結果 ，再根據(jù)其藥效 學毒理學實驗的結果 （今后還可能要根據(jù)藥代動力學實驗資料 ），并結合中藥 古 籍文獻中比照的傳統(tǒng)中藥材血竭的性味歸經(jīng)的考證，進行綜合分析，推斷廣西 血竭