變應(yīng)性支氣管肺曲霉菌病ABPA講解

1、變應(yīng)性支氣管肺曲番菌病(allergie bronchpulmonary aspergillosis, ABPA )曲霉菌-菌絲細(xì)而規(guī)則，中間有隔，45。角的Y型分支，不易彎曲-苞子：圓形，卵圓形，直徑約510p m定義 ABPA變應(yīng)性支氣管肺胸霉病是人體對(duì)寄生 于支氣管內(nèi)的曲霉抗原發(fā)生變態(tài)反應(yīng)所引起 的一種肺部疾病。其特征為對(duì)存在于支氣管分支的煙曲霉抗原 呈現(xiàn)免疫應(yīng)答，并引起肺浸潤(rùn)和近端支氣管 擴(kuò)張。流行病學(xué)最常見丁-哮喘和囊性纖維化的患者中，在支氣管哮喘約占120%,在難治性哮喘病人占的構(gòu)成比可達(dá)7-14%,而入住ICU的朿癥支氣管哮喘患者中ABPA的患病率為38. 6%o在肺囊性纖維化(

2、CF)病人中約占2 15%。發(fā)病年齡：臨床上以2040歲多見，性別無明顯差界。發(fā)病季節(jié)：濕潤(rùn)、溫曖氣候或冬季室內(nèi)條件下高發(fā)。多數(shù)患者有特異性體質(zhì)，對(duì)多種食物及藥物過敏。發(fā)病機(jī)制1發(fā)病機(jī)制2宿主免疫反應(yīng)及氣道炎癥:曲霉直接損害：莒霉的分牛他子進(jìn)入氣道肩發(fā)育氏出菌絲， 菌體釋放出變應(yīng)原和蛋白酶，損害黏液纖毛的清除功能，破壞 氣道上皮細(xì)胞，降解細(xì)胞外基質(zhì)中的蛋白質(zhì)，使抗原能夠通過 上皮細(xì)胞層；彼霉菌索還可抑制吞噬細(xì)胞的活性，阻礙it對(duì)曲 霉的吞噬，使曲霉得以在氣道中長(zhǎng)期定植。»曲霉是導(dǎo)致哮喘發(fā)作的重要因索，曲霉菌為條件致病菌，引 起人類感染的曲霉菌中以煙曲霉為最常見，約占80 %90%。、

3、 »朋曲霉菌抱子在環(huán)境中廣泛分布并能導(dǎo)致人類各種疾病，可 表現(xiàn)為侵襲性支氣管肺曲菌病、過敏性支氣管肺曲霉病，肺曲霉菌球等，以及各種形式的過敏性疾病如哮喘樣反應(yīng)和曲霉菌性哮喘。當(dāng)關(guān)霉被遺傳易感個(gè)體吸入后，產(chǎn)牛芽抱和菌絲，激活T淋巴細(xì)胞，釋放IL 4、IL-5及IL-13,并分泌IgE和IgG抗體，作 用于肥大細(xì)胞、嗜酸粒細(xì)胞及帥泡巨噬細(xì)胞等，導(dǎo)致血清總IgE和曲霉特界性抗體升高以及局部嗜酸粒細(xì)胞浸潤(rùn)，引起 氣道壁及周圍帥組織炎癥反應(yīng)。因此，ABPA是山多種炎癥細(xì)胞、炎癥介質(zhì)和細(xì)胞因子參與的免疫反應(yīng)，主耍包括速發(fā)型和遲發(fā)型變態(tài)反應(yīng)。發(fā)病機(jī)制3遺傳因素：>人類白細(xì)胞抗原(HLA)DR

4、-2的存在及HLADQ2序列的缺失 與ABPA的發(fā)病有相關(guān)性。> IL-10啟動(dòng)子多態(tài)性、表面蛋白A基因多態(tài)性、IL4a鏈?zhǔn)荏w 多態(tài)性等也與ABPA的易感性及發(fā)病有關(guān)。臨床多表現(xiàn)為喘息、胸悶、低熱、咯血、咳嗽及咳痰。約有31%69%的患者可咳出黑褐色黏液痰約90%的患者哮喘發(fā)作。肺部聽診正?；蚩陕劶跋Q音，15%的患者可聞及濕性羅音, 約16%的患者可見杵狀指。隨著病程的延長(zhǎng)，可出現(xiàn)肺纖維化、肺動(dòng)脈高丿衣和呼吸衰竭。痰涂片和痰培養(yǎng)可見菌絲或痰培養(yǎng)煙曲霉陽性血清總IgE抗體明顯升高，1000IU/nd可診斷ABPA血清特界性煙曲霉IgE抗體和IgG抗體升高血清煙曲霉沉淀試驗(yàn)陽性輔助檢查曲霉

5、皮膚試驗(yàn):皮試包括皮狀點(diǎn)刺試驗(yàn)和皮內(nèi)試驗(yàn)，以組胺作為陽性對(duì)照,生理鹽水為陰性對(duì)照。煙曲霉皮試陽性是診斷ABPA的必要條件。先進(jìn)行皮膚點(diǎn)刺試驗(yàn)，若陰性再進(jìn)行皮內(nèi)試驗(yàn)，仍然陰性者則可排除ABPAo皮試陽性的患者則應(yīng)進(jìn)一步做血清學(xué)檢查。皮狀點(diǎn)刺試驗(yàn)敏感性稍差但安全性好。輔助檢查胸部X線或CT：A胸部影像學(xué)特異性表現(xiàn)為中心性支氣管擴(kuò)張，約占 69%76%。A可見黏液栓形成。游走性和反復(fù)性肺部浸潤(rùn)影。A部分患者肺不張。A樹芽征及馬賽克征等。支氣管擴(kuò)張»以囊狀擴(kuò)張為主，管徑增寬明顯，擴(kuò)張的支氣管輪廓較普通 支擴(kuò)及繼發(fā)牽拉性支擴(kuò)更為柔和纖曲，受累范圍較K時(shí)類似 靜脈曲張樣改變。原因可能與ABPA的

6、支擴(kuò)主要由于支氣管腔內(nèi)黏液栓充填 、阻塞引起，口-病程反復(fù)、漫長(zhǎng)，除非到晚期一般無管壁破壞 、纖維組織增生；而普通支擴(kuò)及繼發(fā)牽拉性支擴(kuò)的發(fā)病過程 中支氣管壁平滑肌、彈性纖維破壞，周圍組織牽拉等因素明 顯不同。12輔助檢查黏液栓:A支氣管黏液栓有呈棒狀、V字形、Y字形等，由于常與掃描平而垂直,圓形、蝌蚪狀者或葡萄串狀更為常見。黏液栓咳出后，呈支氣管擴(kuò)張表現(xiàn)，主要以段或亞段等較人支氣管擴(kuò)張為主，遠(yuǎn)端支氣管顯示正常。這與普通支擴(kuò)病變長(zhǎng)期存在明顯不同，證實(shí)ABPA的中心性支擴(kuò)主要由于黏液栓塞引起。13 ABPA的變異型放射學(xué)表現(xiàn)也可以是僅見孤立存在的黏液栓, 肺內(nèi)基本無實(shí)質(zhì)改變。輔助檢查樹芽征是小葉中

7、心分布結(jié)節(jié)的一種特殊形式。樹芽征反映擴(kuò)張的小葉中心性細(xì)支氣管管腔被黏液、膿液或其他炎性物質(zhì)等填塞且常伴冇細(xì)支氣管周圍炎的一種病理狀態(tài)。A可見于結(jié)核的支氣管內(nèi)播散、感染性細(xì)支氣管炎、囊性纖 維化、泛細(xì)支氣管炎等。由TABPA存在細(xì)小支氣管小葉中心性的非干酩性肉芽腫性 炎的病理過程，所以在HRCT上也常出現(xiàn)樹芽征樣表現(xiàn)。15圖I發(fā)作期的M示九®下注號(hào)匕片農(nóng)樓処彭（世八 圖2粗期治打色閃片夏立示右 中下沽號(hào)病紐&農(nóng)吸收.左下孫野仍亥少許填祀彫與左墳理妄亂.甘門圖3 CT亍左上葉舌戲支互管曠送E特竦戰(zhàn)孜皿次迫詁I. ®4 CT示右上葉支 %專結(jié)滾槍（絃）足埠4扶.電國(guó)女丸明

8、丘支吒管滲巳注炎癥.左上葉可見袁狀支吒營(yíng)尹 張（耒象）.圖5 a） CT林窗顯示右中葉內(nèi)他較伸不班：1）繪獨(dú)CT縱雋蟲圣示舛不找憶中葉內(nèi)側(cè)段.內(nèi)明顯擴(kuò)張的支弋管腔內(nèi)被結(jié)浪址 3 普八埋強(qiáng)后尢找化.圖6 CT示右上葉丸壬背社泓址I白菇幾冏02的評(píng)殲龍樹茅伍（黑升1 16右*<»><»1>支氣悴擴(kuò)保 <R1>右肺1 葉段帖液栓（締頭）右卜研粘液冷（箭頭）右肺I：葉鉆液憐.折父征（絳頭）右肺上葉后段粘液栓（箭頭）右肺下葉粘液栓（箭頭）右肺上葉粘液栓，指套征（箭頭）圖1 ABPA的CT表現(xiàn)：支氣管擴(kuò)張及支氣管粘液栓形成1/1478床腫科雜志 20

9、11 9 H 第16卷羽9期腫塊型變應(yīng)性支氣管肺曲霉病1例并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)及討論A- 16訝見心曲町見沁什后右卜占怕m可見h h胖坎w改丈;d.E. nuafiMG nnHUiHAft：F. IB可至就上修盡右f?E墓專薊咲:G. IV楓KTXll右輔助檢查輔助檢查肺功能：急性發(fā)作期部分患者表現(xiàn)為可逆性阻塞性通氣功能障礙。氣道可逆性試驗(yàn)的陽性率為31%56%。慢性ABPA患者晚期出現(xiàn)肺纖維化時(shí)可表現(xiàn)為限制性通氣功能 障礙及彌散功能障礙。肺功能檢查可作為治療效果的評(píng)價(jià)指標(biāo)。病理典型的病理學(xué)特征：支氣管腔內(nèi)黏液栓塞富含嗜酸粒細(xì)胞的非干酪性肉芽腫，主要累及支氣管和細(xì) 支氣管嗜酸粒細(xì)胞性肺炎小心性支氣管擴(kuò)張

10、診斷標(biāo)準(zhǔn)診斷標(biāo)準(zhǔn)2008年美國(guó)感染學(xué)會(huì)制定的 曲霉病診治指南中提出診 斷ABPA的標(biāo)準(zhǔn)要7項(xiàng)主要標(biāo)準(zhǔn)K發(fā)作性哮喘；2、外周血嗜酸粒細(xì)胞增多;3、曲霉抗原皮試呈速發(fā)陽性反應(yīng)；4、血清曲霉變應(yīng)原沉淀抗體陽性;5、血清總IgE抗體水平升高：6、游走性或固定性的肺部浸潤(rùn)影;J中心性支氣管擴(kuò)張。 次要診斷標(biāo)準(zhǔn)包括多次痰涂片或培養(yǎng)曲霉陽性： 咳褐色痰栓：3.血清曲霉特異性IgE增高主要條件和次 要條件各符合 2條以上就可 作出診斷。曲霉變應(yīng)原遲發(fā)型皮膚反丿2陽性4.變應(yīng)性支氣管肺所有哮喘患者曲霉病診斷流程曲霉過敏原皮試曲霉過敏原皮試毎2年重復(fù)皮試檢查廠4>1000U/ml5001000U/ml<

11、; 500U/ml檢測(cè)血清總IgE抗體水平煙曲霉特異性IgE/IgG抗體每年隨診血清總I gE抗體水平高于對(duì)煙曲霉過敏的 哮喘患者2倍陽性毎2年重復(fù)皮試檢查胸部X線胸部高分辨CT 煙由霉特異性|g E/IgG抗體 外周血嗜酸粒細(xì)胞計(jì)數(shù) 煙曲霉沉淀抗體鑒別診斷真菌致敏的嚴(yán)重哮喘每6周復(fù)查血清總IgE抗體水平如果升高1000IU/ml按ABPA進(jìn)行治療SAFS)o(severe asthma with fungal sensitisation,真菌他子作為變應(yīng)原吸入后可使哮喘發(fā)作，或?qū)е侣猿掷m(xù)性 哮喘，真菌包括鏈格他菌、曲霉、枝他菌和青霉等，稱為SAFS。 SAFS與ABPA的臨床表現(xiàn)與實(shí)驗(yàn)室檢

12、查冇相似之處，如煙曲霍誘 發(fā)的哮喘病例屮，10%的總者血清煙曲霉變應(yīng)原可呈陽性反應(yīng)。兩者又有許多不同，如SAFS沒有肺部浸潤(rùn)病灶和中央型支氣管 擴(kuò)張?zhí)卣鞯?。目前尚不清楚SAFS與ABPA的關(guān)系。25疾病分期根據(jù)臨床及影像學(xué)表現(xiàn)，ABPA可分為以下5期 急性期（I期）：患者常有發(fā)作性喘息、發(fā)熱及體重減輕等;彫像學(xué)可出現(xiàn)肺部浸潤(rùn)影；血清總IgE抗體>1000IU/wl,血清曲霉特開性IgE抗體和（或）IgG抗體升高；激素治療有緩解期（II期）：經(jīng)治療后病情緩解，通常無癥狀，影像學(xué) 正?；蛑辽僭?個(gè)月內(nèi)肺部未再出現(xiàn)新的浸潤(rùn)影；激素治療 612周后血清總IgE抗體水平較治療前下降35%50%；若

13、停用激素超過3個(gè)月無病情惡化，稱為“完全緩解期”疾病分期復(fù)發(fā)加重期（III期）:度出現(xiàn)急性期癥狀，伴有新的肺部浸潤(rùn)影（游走性或固定性），血清IgE抗體水平升高2倍，激素治療反應(yīng)仍良好。激素依賴期（IV期）:必須依靠口服激素控制哮喘癥狀，激 索減量時(shí)癥狀加重，并出現(xiàn)肺部浸潤(rùn)影（游走性或固定性），血清總IgE抗體水平可升高或正常，需要規(guī)律性合理激素治 療。纖維化期（V期）：恵者癥狀加重，口唇發(fā)紐，可出現(xiàn)低氧 血癥、呼吸衰竭及肺心病等。胸部X線CT顯示肺纖維化，可 出現(xiàn)肺動(dòng)脈高壓、嚴(yán)重不可逆的阻塞性和限制性通氣功能障 礙。多數(shù)患者血清總IgE抗體及血清|用霉特異性IgE抗體異常, 激素療效較差。治療

14、治療目標(biāo):控制急性發(fā)作癥狀，抑制機(jī)體對(duì)煙lUi霉抗原的變態(tài)反應(yīng)，盡 可能清除氣道內(nèi)寄殖的曲霉，防止支氣管及肺組織出現(xiàn)不可 逆性損害治療原則:首選激素治療，抗真菌藥物作為輔助治療，兩者需聯(lián)合應(yīng)用根據(jù)病程分期決定治療方案應(yīng)避免暴露于高濃度曲霉環(huán)境»治療伴隨的其他疾病，如變應(yīng)性鼻炎等治療S 1 ABPK不同分期的淪癢1!標(biāo)現(xiàn)治療方法Table 1aiwl treatiwnt of AIWA怡療口處口 WttIE<ffl淪療其佢治療方法1 拎創(chuàng)性定伏川炎癥.恢復(fù)正常氣道和忡的給溝和處能*-11. tt"維持洽療利傾朝如魚拎*曜/-III.同SSW4-清越V譴內(nèi)Afiv.迪&a

15、mp;氣ia炎攔+*抗時(shí):泊1f減少赭皮質(zhì)康豪用星V. Fit化圧s«cw,挖戮飮砂世載列洽療并發(fā)住4荷癥淪療.竟療.預(yù)腐和池療MS：«*ABP；殳老反竝住支氣管廿G 2%; Al： 03； r 遂用；-；不用28治療激素治療：治療方案： 潑尼松0. 5mg. kg-1-d-1,治療2周后改為0. 5iug. kg"N,隔日1次, 治療68周，然后根據(jù)病情試行減量，每2周減量510u)g至停 藥，應(yīng)每68周復(fù)查血清總IgE抗體水平和胸部影像學(xué)。潑尼松0. 75iug. kg-i- d-i持續(xù)6周,然后0. 5mg. kg i d-】持續(xù)6周, 之后每隔6周減量5n

16、ig,持續(xù)治療總療程至少612個(gè)月，每6 8周復(fù)查1次血清總IgE抗體水平并持續(xù)1年。吸入性激素可改善哮喘癥狀，但不影響肺部浸潤(rùn)的吸收，不建 議采用吸入性激素用于ABPA的初始治療。 28例糖皮質(zhì)激素依賴性ABPA患者，使用伊曲康哇200 mg 每天2次，治療反應(yīng)率為46%,而對(duì)照組為19% (P = 0.04)。 反應(yīng)率定義為：糖皮質(zhì)激素劑量減少至少50%., IgE下降至 少25%以及至少以下一項(xiàng)：運(yùn)動(dòng)耐力或肺功能改善至少25% 或肺部陰影減少或消失。治療的耐受性很好，兩組沒有差異。 在隨后的開放性16周觀察中，伊曲康哇減量至每天1次200 mgo雙盲期沒有治療反應(yīng)的患者中36%取得了治療

17、反應(yīng)。Stevens DA, Schwartz HJ、Lee JY, et al. A randomized trial of Itraconazole in allergic bronchopulmonary as pergillosis .J N Engl J Med, 2000, 342: 756- 762.30治療將ABPA癥狀穩(wěn)定的29例患者隨機(jī)分為2組：伊曲康哇每天400 mg或安慰劑，16周。治療組急性加重的發(fā)生率顯著下降，同時(shí)治療組患者痰液 中嗜酸性粒細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞陽離子蛋白減少。血清總 IgE和IgG Af降低。伊曲康哇治療后肺功能的變化不明顯。31Wark PAB He

18、nsley MJ Saitos N et al. Anti inflammatory effect of itraconazole in stable allergic bronchopulmonary aspergillosis a randomized controlled trial J J Allergy Clin Immunol. 2003, 111: 952- 957.治療這兩項(xiàng)研究證明了不管是在穩(wěn)定期或糖皮質(zhì)激素依賴的ABPA患者，伊曲康吒均仃其治療價(jià)值。共識(shí):ABPA可以使用抗真菌藥物。困惑：聯(lián)合抗真菌治療是否會(huì)對(duì)患者的長(zhǎng)期預(yù)后冇影響？-口前述不清楚何時(shí)使用？如何判斷治療有效？是否需要檢查真菌清除狀況或真菌負(fù)荷?治療的療程？対長(zhǎng)期預(yù)后的價(jià)值？33治療伏立康叱對(duì)囊性纖維化合并ABPA有效,低IgE抗體水平，但肺功能改善不明顯。伏立康噸可作為治療ABPA的二線抗真菌藥物有報(bào)道采川重組抗IgE抗體治療ABPA可獲得良好效果免疫功能正常宿主: ABPA患者推薦潑尼松（或其他等價(jià)的糖皮質(zhì)激素）。 起始劑量0.5mg/kg/d,根據(jù)癥狀改善情況逐漸減量。 ABPA急性發(fā)作者，推薦使用潑尼松0.5 1 .Omg/kg/d治 療1 周，之后6-12周在臨床緩解的前提下使用潑