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1、bestbuchi信息快訊第44期/2007采用玻璃干燥儀 B-585 進行冷凍干燥，工藝控制得到增強：與實驗室冷凍干燥機的比較作者：Dr. Cordin Arpagaus, Sabine Kleinhans, Nina Schafroth, BCHI Labortechnik AG, Flawil, 瑞士, Dr. Henning Gieseler, Silja von Graberg, Prof. Geoffrey Lee, Department of Pharmaceutics, Friedrich-Alexander University, Erlangen, 德國采用玻璃干燥儀 B-

2、585 進行冷凍干燥，工藝控制得到增強前言冷凍干燥（亦稱為凍干）是一種提高活性藥物成分（API）在長期保存期間穩(wěn)定性的先進技術。由于初期要投資高度專業(yè)的設備，所以被認為是非常昂貴的技術方法。此外，本方法還耗時費力1。冷凍干燥工作即將水溶液進行冷凍，降低周圍壓力，并提供足夠熱量，使材料中的冰直接從固相升華到氣相。在制藥和生物科技公司，冷凍干燥用于延長產(chǎn)品壽命，如疫苗和注射劑的存放期。食品工業(yè)采用冷凍干燥工藝來減輕重量和改善溶質(zhì)的重構。它是一種非常溫和的干燥方法，最大程度地保留了揮發(fā)性成分，即味道。在生物分離中，冷凍干燥作為后期純化步驟，用于有效地脫除溶劑。它能夠濃縮因分子太小而無法采用膜過濾法進

3、行過濾的低分子量分子。此外，本方法常常用于熱敏材料，如蛋白質(zhì)、酶、微生物及血漿。為了成功地干燥 API，在一次干燥和二次干燥期間進行最少的工藝控制是必須的。這要求控制冷凍干燥機中的產(chǎn)品溫度（TP）和干燥箱壓力（PC）。然而，非結晶體系的塌陷溫度通常遠低于結晶體系的共熔溫度。最近，瑞士步琪有限公司推出了新型多功能實驗室玻璃干燥儀 B-585（圖 1）系統(tǒng)，可冷凍干燥多達6個樣品瓶中的少量產(chǎn)品。容器放在溫度受到控制的玻璃管中。本研究的目標是將改造的玻璃干燥儀 B-585 與 Martin Christ 冷凍干燥機公司（德國Osterode）的商業(yè)實驗室冷凍干燥機在冷凍干燥性能，即干燥時間和最后水分

4、方面進行直接比較。為了增強玻璃干燥儀 B-585 的工藝控制，采用了一種新型定制的工藝控制附件。本方法能夠分離沸點比下一較高沸點組分低 20C 以上的組分。蒸餾可在真空條件下進行，同時旋轉玻璃管。由于其工作溫度較高，高達 300C，玻璃干燥儀 B-585 可以蒸發(fā)少量無法使用旋轉蒸發(fā)儀蒸發(fā)的高沸點溶劑2。圖 1：瑞士步琪有限公司的玻璃干燥儀 B-585，帶冷凍干燥功能玻璃干燥儀 B-585玻璃干燥儀 B-585 是一款多功能產(chǎn)品，并開拓了更為廣泛的應用領域。根據(jù)配置的不同，玻璃干燥儀 B-585 可對物質(zhì)進行干燥、冷凍干燥、蒸餾和升華。帶導電涂料的玻璃管作為加熱元件，可加熱到 300C。這樣就

5、可以快速、簡單、直接地干燥少量樣品。采用旋轉干燥方式，擴展了干燥表面，從而避免了硬質(zhì)表層的生成。迅速達到目標溫度，干燥時間顯著降低。采用減壓蒸餾（Bulb to bulb distillation），能夠進行多組分混合物的分離和分餾。采用插到玻璃干燥儀 B-585 內(nèi)的升華附件，被冷凍的溶劑直接從固相升華到氣相。采用冷凍干燥插件，可以冷凍干燥少量產(chǎn)品樣品，尤其適于干燥對溫度敏感的 API 配方。對于冷凍干燥程序，需使用一個裝滿干冰的冷卻器或冷阱或裝滿液氮的杜瓦罐。實驗方法在本實驗研究中，玻璃干燥儀 B-585 系統(tǒng)通過一根長 1 米，直徑 1 厘米的短管與外部冷阱（制冷劑：液氮，20 升杜瓦罐

6、）和真空泵（真空泵 V-700）連接。主要配置如圖 2 所示。為了增強工藝控制，開發(fā)了一個干燥箱定制不銹鋼擴展單元，通過法蘭環(huán)與玻璃干燥儀系統(tǒng)連接（圖 3）。配置的特點是外側的具有一個壓力表（Pirani 類型）以及兩個熱電偶（T-型，Omega, Newport, CT,美國，40AWG）。熱電偶用于即時測定產(chǎn)品的溫度（TP）和玻璃壁溫（TGW），說明輻射傳熱的影響（圖 4）。冷凍干燥程序按照下述方法進行。首先將樣品瓶浸入到液氮中，然后放在干燥箱內(nèi)，對甘露糖醇和海藻糖水溶液（總固含量 50 和100mg/ml，加入量 1ml，L冰:5 ml 瓶中0.49 cm）進行冷凍。施加玻璃干燥儀 B-

7、585 能夠?qū)崿F(xiàn)的最低真空度。參考實驗室冷凍干燥機（Christ Delta 24-KD）也采用同樣的設定值。對于一級干燥時間，在擱板溫度或玻璃內(nèi)壁溫度 25 時，采用的預定間隔是 5 小時至 24 小時（由四通道數(shù)據(jù)記錄儀記錄，Omega）。二級干燥在 40時進行。參考實驗室冷凍干燥機的樣品瓶被吊起，以消除熱接觸引起的擱板傳熱影響。泵圖 2：冷凍干燥配置中玻璃干燥儀 B-585 系統(tǒng)原理圖圖 3：干燥箱的定制擴展單元，提供對產(chǎn)品溫度和干燥箱壓力的工藝控制殘留水分利用水蒸發(fā)器（三菱CA-06、VA-06）采用卡爾費休滴定法進行測定。將 80 - 100mg 固體樣品加熱至 160C，然后，對蒸

8、發(fā)的水進行熱量測定。采用干燥氮氣作載氣。 冷凍干燥后，立即使用菲利普 Expert MPD 做 X 射線粉末衍射（XRD），以測定甘露糖醇物理狀態(tài)的變化，其中 Cu K 輻射 40kV/40mA 和25C。采用0.02步長，在28 = 5-40范圍內(nèi)測定掃描（時間/步 = 1 s）。圖 4：兩個熱電偶，用于監(jiān)測玻璃干燥儀 B-585 中產(chǎn)品的溫度和玻璃壁溫。冷凍干燥樣品的形態(tài)使用掃描電子顯微鏡（SEM）進行分析。樣品要小心粉碎，固定在鋁柱（Plano G301）上，在 20mA / 5kV（Hummer JR Technics）時噴鍍1分鐘金。然后，使用 Amray 1810T 掃描電鏡在 2

9、0kV 時研究糕狀形態(tài)。掃描電鏡由于初始冷卻速率高，海藻糖樣品呈現(xiàn)細薄層和多孔結構（圖 10）。在玻璃干燥儀 B-585 中干燥后，5%的樣品顯示出較小的結構損失（圖 11）。10%的海藻糖溶質(zhì)顯示出結構變化和晶體基質(zhì)的輕微崩塌（圖 12）。5%的海藻糖樣品在干燥后顯示出硬質(zhì)結晶基體（圖 13）。圖10：5% 海藻糖溶液，冷凍干燥機，放大倍數(shù) 33圖 12：10%海藻糖溶液，玻璃干燥儀 B-585，放大倍數(shù) 100總之，玻璃干燥儀 B-585 的控制干燥條件使產(chǎn)品形態(tài)未出現(xiàn)或基本上未出現(xiàn)部分崩塌。結論玻璃干燥儀 B-585 在冷凍干燥少量產(chǎn)品方面總體具有實用性。改造的 B-585 通過增加壓力

10、和產(chǎn)品溫度測定，加強了工藝控制，能夠干燥低濃度非結晶性物質(zhì)，并且還可以很好地估計一級干燥時間。圖 11：5%海藻糖溶液，玻璃干燥儀 B-585，放大倍數(shù) 500圖 13：5%甘露糖醇溶液，玻璃干燥儀 B-585，放大倍數(shù) 1000產(chǎn)品的殘留水分取決于溶液濃度、裝料深度和樣品瓶總數(shù)的情況。干燥約 10 小時后，B-585 和實驗室大型冷凍干燥機產(chǎn)生的殘留水分含量大體相當。干燥時間隨著溶質(zhì)濃度的增加而增加。傳熱增加，從而將非結晶體系的含水量降低到小于1%。二級干燥時間并未進一步降低殘留水分含量。采用 B-585，最后的殘留水分含量可降低到0.4%（5%甘露糖醇）。參考文獻1 Pikal MJ. F

11、reeze Drying. In: Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, Marcel Dekker, New York (2002)2 The Laboratory Assistant, BCHI Labortechnik AG, Flawil (1999)3 Kim AI et al. The Physical State of Mannitol after Freeze-Drying: Effects of Mannitol Concentration, Freezing Rate and a Noncrystallizing Cosolu

12、te. J. Pharm. Sci., Vol. 87, No. 8 (1998)BCHI Labortechnik AGPostfach9230 Flawil 1SchweizT +41 71 394 63 63F +41 71 394 65 65buchiBCHI Labortechnik GmbHPostfach 10 03 5145003 EssenDeutschlandFreecall 0800 414 0414T +49 201 747 490F +49 201 237 082deutschlandwww.buechigmbh.deBCHI Labortechnik GmbHBra

13、nch Office NetherlandsPostbus 1423340 AC Hendrik-Ido-AmbachtThe NetherlandsT +31 78 684 94 29F +31 78 684 94 30netherlandswww.buchi.nlBCHI Italia s.r.l.Centro Direzionale, Milano FioriPal. A-4, Strada 420090 Assago (MI)ItaliaT +39 02 824 50 11F +39 02 57 51 28 55italiawww.buchi.itBUCHI (Thailand) Lt

14、d.,77/175, Sin Sathon Tower, 39th FL, Unit FKrungthonburi Rd.Klongtonsai, KlongsanBangkok 10600ThailandT +66 2 862 08 51F +66 2 862 08 54baccBUCHI SMP Services Private Ltd.201, Magnum OpusShantinagar Industrial AreaVakola, Santacruz (East)Mumbai 400 055, IndiaT +91 22 66 98 94 50 / 51F +91 22 66 98

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17、llesZ.A. du Delta94656 Rungis CedexFranceT +33 1 56 70 62 50F +33 1 46 86 00 31francewww.buchi.frNihon BUCHI K.K.3F IMON Bldg.,2-7-17 Ikenohata, Taito-ku,Tokyo 110-0008JapanT +81 3 3821 4777F +81 3 3821 4555nihonwww.nihon-buchi.co.jp我們在世界各地有100多個經(jīng)銷伙伴。請登錄網(wǎng)站，尋找您當?shù)氐拇砩?。質(zhì)量由您決定結果和討論壓力 (m Torr)溫度C干燥箱壓力讀數(shù)表

18、明，與冷阱（冷凝器）側相比，其壓力更高，可以提供足夠的干燥推動力用于干燥。然而，我們發(fā)現(xiàn)，壓力下限取決于冷阱裝置（圖 5，上圖）及干燥箱和冷阱之間的管道。管徑越小，阻力越大，從而降低了總質(zhì)量通量。產(chǎn)品溫度升高到接近玻璃壁溫時，就很說明了所有樣品的一級干燥階段順利結束。樣品瓶配備了兩根熱電偶，一根位于底部中心，另一根位于中心位置。在一級干燥快結束時，溫度讀數(shù)說明在樣品瓶底部中心處發(fā)現(xiàn)了最后殘留的冰。溫度C玻璃干燥儀 B-585 中的傳熱和傳質(zhì)干燥儀系統(tǒng)的傳熱 dQ/dt 由玻璃壁至產(chǎn)品的輻射決定，并采用下述公式計算1：式中 dm/dt 為傳質(zhì)，HS 為升華焓，10-4 W/m2K 為玻璃的傳熱系

19、數(shù)。對于 5ml 樣品瓶中5%海藻糖溶液來說（e=0.94），傳熱計算為 dQ/dt = 3.4 x 10-3cal/g，傳質(zhì)計算為 dm/dt = 0.18g/h。壓力 (m Torr)溫度 C這是在本次實驗一級干燥時間大約 200 分鐘測定1ml水（0.3g/h）的數(shù)量級。（圖 6，下圖）。與傳統(tǒng)冷卻干燥機比較將 B-585 與傳統(tǒng)干燥機的干燥模式進行比較，結果表明，所測溶質(zhì)濃度為5%的賦形劑具有類似結果。干燥約 10 小時后，兩個系統(tǒng)都實現(xiàn)了大約0.4%的殘留水分含量。當溶質(zhì)濃度較高時（10%甘露糖醇溶液），采用玻璃干燥儀 B-585 的水分含量較高。這是與 Christ 的大型實驗室冷

20、凍干燥機相比，玻璃干燥儀的壓力降低的結果。然而，我們發(fā)現(xiàn)，干燥箱壓力降低的速度對產(chǎn)品溫度的影響很?。▓D 6，綠線）。注意！紅外不要打印或印刷！ 版心寬198壓力 (m Torr)壓力 (m Torr)1 干燥時間 分鐘圖 5：玻璃干燥儀 B-585 中，冷阱對干燥箱壓力極限和5%甘露糖醇溶液干燥行為的影響（下圖）1 + 2 干燥時間 分鐘圖 6：5%海藻糖溶液在 Christ 冷凍干燥機（上圖）和玻璃干燥儀 B-585（下圖）中的干燥行為，一級干燥溫度 25C，二級干燥溫度 40C殘留水分的測定注意！紅外不要打印或印刷！ 版心寬198對兩種冷凍干燥體系來說，冷凍干燥5%甘露糖醇溶液的殘留水含量在任何干燥間隔情況下都獲得了非常一致的結果（偏差小于5%）。在產(chǎn)品和玻璃壁溫恒定時，二級干燥過程并不會進一步降低最終產(chǎn)品中的殘留水含量（圖 7）。在玻璃干燥儀 B-585 中干燥10%的甘露糖醇溶液，結果表明，如果冷凍干燥時間不到 10 小時，則玻璃干燥儀干燥的溶液殘留水含量比實驗室冷凍干燥機冷凍干燥