腔鏡用吻合器產(chǎn)品注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則(2017年第44號)

1、附件1腔鏡用吻合器產(chǎn)品注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則本指導(dǎo)原則旨在為申請人進(jìn)行腔鏡用吻合器產(chǎn)品的注冊申報(bào)提供技術(shù)指導(dǎo)，同時(shí)也為食品藥品監(jiān)督管理部門對注冊申報(bào)資料的審評提供技術(shù)參考。本指導(dǎo)原則是對腔鏡用吻合器產(chǎn)品注冊申報(bào)資料的一般要求，申請人應(yīng)依據(jù)具體產(chǎn)品的特性對注冊申報(bào)資料的內(nèi)容進(jìn)行充實(shí)和細(xì)化，并依據(jù)具體產(chǎn)品的特性確定其中的具體內(nèi)容是否適用，若不適用，需具體闡述其理由及相應(yīng)的科學(xué)依據(jù)。本指導(dǎo)原則是對申請人和審查人員的指導(dǎo)性文件，但不包括注冊審批所涉及的行政事項(xiàng)，亦不作為法規(guī)強(qiáng)制執(zhí)行，如果有能夠滿足相關(guān)法規(guī)要求的其他方法，也可以采用，但是需要提供詳細(xì)的研究資料和驗(yàn)證資料。應(yīng)在遵循相關(guān)法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)的前提下使用

2、本指導(dǎo)原則。本指導(dǎo)原則是在現(xiàn)行法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)體系以及當(dāng)前認(rèn)知水平下制定的，隨著法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)的不斷完善，以及科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，本指導(dǎo)原則相關(guān)內(nèi)容也將進(jìn)行適時(shí)的調(diào)整。一、適用范圍本指導(dǎo)原則的適用范圍為腔鏡下使用的吻合器。該類吻合器可帶或不帶切割功能，主要用于腔鏡下組織/臟器的切除、閉合及消化道重建。二、注冊申報(bào)資料要求（一）綜述資料1.概述產(chǎn)品名稱依據(jù)醫(yī)療器械通用名稱命名規(guī)則確定。根據(jù)吻合后釘?shù)呐帕行螤?，可命名為腔鏡用直線型吻合器、腔鏡用管型吻合器、腔鏡用弧線型吻合器等，若同時(shí)有切割功能，名稱中可帶有“切割”字樣，根據(jù)吻合器器身是一次性使用或可重復(fù)使用，產(chǎn)品名稱中可帶有“一次性”或“可重復(fù)使用”字樣。

3、如：產(chǎn)品名稱可為一次性腔鏡用直線型吻合器、一次性腔鏡用直線型切割吻合器。2.產(chǎn)品描述產(chǎn)品描述應(yīng)全面、詳細(xì)，至少應(yīng)包括申報(bào)產(chǎn)品名稱、結(jié)構(gòu)組成（含配合使用的附件）、工作原理、主要原材料、性能、預(yù)期用途、適用的解剖部位，以及區(qū)別于其他同類產(chǎn)品的特征等內(nèi)容。必要時(shí)提供圖示說明。（1）結(jié)構(gòu)組成通常情況下一套完整的腔鏡用吻合器（以下簡稱“吻合器”）最基本組成是器身和組件；器身由手柄、保險(xiǎn)裝置、旋轉(zhuǎn)環(huán)、關(guān)節(jié)旋鈕、釘砧（又名抵釘座）和釘砧釋放鈕等組成。吻合器中可更換部分通常稱為組件，組件一般包括釘倉（釘匣）、吻合釘和推釘片。根據(jù)產(chǎn)品設(shè)計(jì)不同，切割刀可裝配于器身或組件。典型產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)示意圖如下：腔鏡用切割吻合器

4、及組件 插銷旋轉(zhuǎn)軸環(huán)卸載按鈕桿擊發(fā)按鈕手柄關(guān)節(jié)頭旋鈕回復(fù)鈕一次性可旋轉(zhuǎn)釘匣一次性尖端彎曲可旋轉(zhuǎn)釘匣腔鏡用直線型切割吻合器1.關(guān)閉桿8.釋放鈕15.釘倉卡槽2.擊發(fā)桿9.手柄16.刀頭指示線3.旋轉(zhuǎn)鈕10.握持面17.吻合線4.調(diào)節(jié)撥片11.釘倉對準(zhǔn)卡18.切割線5.刀片方向切換鈕12.護(hù)釘板19.近端黑線6.擊發(fā)指示窗13.釘砧20.關(guān)節(jié)頭7.刀片方向指示窗14.釘倉座21.釘倉腔鏡用管型吻合器1. 桔紅色結(jié)扎區(qū)6. 保險(xiǎn)11. 可拆卸頭組裝2. 穿刺器7. 擊發(fā)手柄12. 結(jié)扎凹槽3. 縫合釘倉8. 護(hù)釘板13. 緊縮彈簧4. 刻度指示窗9. 輔助穿刺器14. 釘砧桿5. 調(diào)節(jié)旋鈕10. 輔

5、助穿刺器帽（2）工作原理吻合器通過機(jī)械傳動裝置，將預(yù)先放置在組件中呈兩排或數(shù)排互相平行錯位排列的吻合釘，擊入已經(jīng)對合好需要吻合在一起的組織內(nèi)，吻合釘在穿過組織后受到前方釘砧阻擋，向內(nèi)彎曲，形成類“B”形互相錯位排列，將組織吻合在一起。由于小血管可以從“B”形吻合釘空隙中通過，故不影響吻合部位及其遠(yuǎn)端的血液供應(yīng)。3.型號規(guī)格對于存在多種型號規(guī)格的產(chǎn)品，說明型號規(guī)格的劃分依據(jù)、明確各型號規(guī)格的區(qū)別?？刹捎脤Ρ缺砘驇в姓f明性文字的圖片、圖表，對不同型號規(guī)格的結(jié)構(gòu)組成、性能指標(biāo)加以描述。4.包裝說明有關(guān)產(chǎn)品包裝的信息，以及與該產(chǎn)品一起銷售的配件包裝情況。說明與滅菌方法相適應(yīng)的最初包裝的信息。5.產(chǎn)品適

6、用范圍和禁忌癥（1）適用范圍：應(yīng)當(dāng)明確產(chǎn)品的適用范圍，包括預(yù)期應(yīng)用的解剖部位、配合使用的器械（如適用）。（2）適用人群：目標(biāo)患者人群的信息（如成人、兒童），患者選擇標(biāo)準(zhǔn)的信息。（3）禁忌癥：如適用，應(yīng)當(dāng)明確說明該產(chǎn)品禁忌應(yīng)用的特定人群、疾病種類等。6.參考的同類產(chǎn)品或前代產(chǎn)品情況應(yīng)當(dāng)提供同類產(chǎn)品（國內(nèi)外已上市）或前代產(chǎn)品（如有）的信息，闡述申請注冊產(chǎn)品的研發(fā)背景和目的。對于同類產(chǎn)品，應(yīng)當(dāng)說明選擇其作為研發(fā)參考的原因。申請人應(yīng)綜述該類產(chǎn)品國內(nèi)外研究及臨床使用現(xiàn)狀。列表比較說明本次申報(bào)產(chǎn)品與已上市同類及前代產(chǎn)品（如有）的相同點(diǎn)和不同點(diǎn)，比較的項(xiàng)目應(yīng)包括工作原理、結(jié)構(gòu)組成、原材料、性能指標(biāo)、適用范圍

7、、生產(chǎn)工藝、滅菌方式、有效期、已上市國家等。吻合器及吻合釘?shù)牟牧蠎?yīng)符合行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)YY0875-2013直線型吻合器及組件（本指導(dǎo)原則中標(biāo)準(zhǔn)適用最新版本，下同）、YY 0876-2013直線型切割吻合器及組件中對原材料的規(guī)定。明確產(chǎn)品全部原材料、供應(yīng)商、符合的標(biāo)準(zhǔn)等基本信息，建議以列表的形式提供。說明原材料的選擇依據(jù)及來源。原材料應(yīng)具有穩(wěn)定的供貨渠道以保證產(chǎn)品質(zhì)量，需提供原材料生產(chǎn)廠家的資質(zhì)證明及外購協(xié)議。應(yīng)明確所用原材料的質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)及生產(chǎn)過程中的檢驗(yàn)步驟，提交原材料符合相應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)的全性能驗(yàn)證報(bào)告。對于首次應(yīng)用于醫(yī)療器械的新材料，應(yīng)提供該材料適合用于人體預(yù)期使用部位的相關(guān)研究資料。7.其他需要說明的內(nèi)

8、容。（二）研究資料至少應(yīng)包含如下內(nèi)容：1.產(chǎn)品性能研究應(yīng)當(dāng)提供產(chǎn)品性能研究資料以及產(chǎn)品技術(shù)要求的研究和編制說明，包括有效性、安全性指標(biāo)以及與質(zhì)量控制相關(guān)的其他指標(biāo)的確定依據(jù)、所采用的標(biāo)準(zhǔn)或方法、采用的原因及理論基礎(chǔ)等。應(yīng)研究的產(chǎn)品基本性能包括外觀、尺寸、表面粗糙度、吻合釘材料（牌號及化學(xué)成分）、硬度（關(guān)鍵部件、切割刀）、吻合釘材料拉伸強(qiáng)度、靈活性（開閉靈活性、復(fù)位彈簧彈性、有效擊發(fā)指示區(qū)）、裝配性、閉合力、夾持力及其均勻性、吻合性能（成型吻合釘高度、吻合釘成型質(zhì)量、縫釘線完整性）、切割性能、切割刀鋒利度、吻合口耐壓性能、保險(xiǎn)及安全裝置、耐腐蝕性（切割刀、抵釘座）、氣密性（若適用）、抵釘座與釘倉

9、的安全間隙、包裝密封性及包裝封口剝離強(qiáng)度、無菌、熱原、環(huán)氧乙烷殘留量（若適用）及其他對人體有潛在危害物質(zhì)的殘留量等。若產(chǎn)品帶有配合使用的附件，應(yīng)分別列出附件的材料、尺寸、性能要求。對于采用新材料制造的產(chǎn)品以及具有其他特殊性能的產(chǎn)品，申請人應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品特點(diǎn)制定相應(yīng)的性能要求，設(shè)計(jì)驗(yàn)證該項(xiàng)特殊性能的試驗(yàn)方法，闡明試驗(yàn)方法的來源或提供方法學(xué)確認(rèn)資料?？蓞⒄盏南嚓P(guān)標(biāo)準(zhǔn)舉例如下（未標(biāo)明年代號表示應(yīng)參照最新版本）：GB 1220不銹鋼棒GB/T 3280不銹鋼冷軋鋼板和鋼帶GB/T 228.1金屬材料拉伸試驗(yàn)第1部分：室溫試驗(yàn)方法GB/T 230.1金屬材料洛氏硬度試驗(yàn)第1部分：試驗(yàn)方法（A、B、C、D、E

10、、F、G、H、K、N、T標(biāo)尺）GB/T 4340.1金屬材料維氏硬度試驗(yàn)第1部分：試驗(yàn)方法GB/T13810外科植入物用鈦及鈦合金加工材GB/T 14233.1醫(yī)用輸液、輸血、注射器具檢驗(yàn)方法第1部分：化學(xué)分析方法GB/T 14233.2醫(yī)用輸液、輸血、注射器具檢驗(yàn)方法第2部分：生物學(xué)試驗(yàn)方法YY 0875直線型吻合器及組件YY 0876直線型切割吻合器及組件YY/T 0149不銹鋼醫(yī)用器械耐腐蝕性能試驗(yàn)方法YY/T 0294.1 外科器械金屬材料第1部分：不銹鋼中華人民共和國藥典ISO 13782外科植入物金屬材料外科植入用純鉭材料2.生物相容性評價(jià)研究對吻合器中與人體接觸的部件，如抵釘座、

11、釘倉等應(yīng)按照GB/T 16886醫(yī)療器械生物學(xué)評價(jià)系列標(biāo)準(zhǔn)對吻合器進(jìn)行生物相容性評價(jià)。一般應(yīng)評價(jià)的項(xiàng)目包括細(xì)胞毒性、致敏和皮內(nèi)反應(yīng)等。吻合釘目前多采用鈦、鈦合金或純鉭材料。制成吻合釘?shù)募冣?、鈦合金材料?yīng)符合GB/T13810中鈦或鈦合金材料（TA1、TA2、TA3、TC4）的化學(xué)成分要求；制成吻合釘?shù)募冦g材料應(yīng)符合ISO13782中純鉭材料（Tal）的化學(xué)成分要求。選用表面改性處理的純鈦、鈦合金、純鉭或其他材料，應(yīng)按照GB/T 16886醫(yī)療器械生物學(xué)評價(jià)系列標(biāo)準(zhǔn)對吻合釘進(jìn)行生物相容性評價(jià)研究，一般包括但不限于細(xì)胞毒性、致敏、皮內(nèi)反應(yīng)、急性毒性、亞慢性毒性、遺傳毒性和植入后局部反應(yīng)。以下參考標(biāo)

12、準(zhǔn)未標(biāo)明年代號表示應(yīng)參照最新版本：GB/T 16886.1醫(yī)療器械生物學(xué)評價(jià)第1部分：風(fēng)險(xiǎn)管理過程中的評價(jià)與試驗(yàn)GB/T 16886.3醫(yī)療器械生物學(xué)評價(jià)第3部分：遺傳毒性、致癌性和生殖毒性試驗(yàn)GB/T 16886.5醫(yī)療器械生物學(xué)評價(jià)第5部分：體外細(xì)胞毒性試驗(yàn)GB/T 16886.6醫(yī)療器械生物學(xué)評價(jià)第6部分：植入后局部反應(yīng)試驗(yàn)GB/T 16886.10醫(yī)療器械生物學(xué)評價(jià)第10部分：刺激與遲發(fā)型超敏反應(yīng)試驗(yàn)GB/T 16886.11醫(yī)療器械生物學(xué)評價(jià)第11部分：全身毒性試驗(yàn)3.滅菌工藝研究（1）應(yīng)明確滅菌工藝（方法和參數(shù)）及其選擇依據(jù)和無菌保證水平（SAL），并提供滅菌確認(rèn)報(bào)告。腔鏡用吻合器

13、的無菌保證水平（SAL）應(yīng)達(dá)到1×10-6。（2）對于可重復(fù)使用的吻合器，應(yīng)當(dāng)明確推薦的滅菌工藝（方法和參數(shù)）及推薦滅菌方法的確定依據(jù)，提供器械對所推薦滅菌方法耐受性的研究資料。（3）殘留毒性：若滅菌使用的方法容易出現(xiàn)殘留，如環(huán)氧乙烷滅菌，應(yīng)當(dāng)明確殘留物信息及采取的處理方法，并提供研究資料。4.產(chǎn)品貨架有效期和包裝研究（1）產(chǎn)品貨架有效期貨架有效期包括產(chǎn)品有效期和包裝有效期。產(chǎn)品有效期驗(yàn)證可采用實(shí)時(shí)老化或加速老化的研究。實(shí)時(shí)老化的研究是唯一能夠反映產(chǎn)品在規(guī)定儲存條件下實(shí)際穩(wěn)定性要求的方法。加速老化試驗(yàn)選擇的環(huán)境條件的老化機(jī)制應(yīng)與宣稱的真實(shí)運(yùn)輸儲存條件下發(fā)生產(chǎn)品老化的機(jī)制相匹配。加速老

14、化研究報(bào)告中應(yīng)明確試驗(yàn)溫度、濕度、加速老化時(shí)間的確定依據(jù)。（2）產(chǎn)品包裝研究可依據(jù)有關(guān)國內(nèi)、國際標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行（如GB/T 19633、ISO 11607、ASTM F2475、ASTM D4169等）包裝研究，提交產(chǎn)品的包裝驗(yàn)證報(bào)告。直接接觸產(chǎn)品的包裝材料的選擇應(yīng)至少考慮以下因素：包裝材料的物理化學(xué)性能；包裝材料的毒理學(xué)特性；包裝材料與產(chǎn)品的適應(yīng)性；包裝材料與成型和密封過程的適應(yīng)性；包裝材料與滅菌過程的適應(yīng)性；包裝材料所能提供的物理、化學(xué)和微生物屏障保護(hù)；包裝材料與使用者使用時(shí)的要求（如無菌開啟）的適應(yīng)性；包裝材料與標(biāo)簽系統(tǒng)的適應(yīng)性；包裝材料與貯存運(yùn)輸過程的適應(yīng)性。吻合器與組件分開包裝的，應(yīng)分別對

15、其有效期和包裝進(jìn)行研究。5.臨床前動物實(shí)驗(yàn)吻合器在進(jìn)行人體臨床試驗(yàn)前應(yīng)進(jìn)行動物實(shí)驗(yàn)。臨床前動物實(shí)驗(yàn)的目的主要是通過相關(guān)動物來考察產(chǎn)品的安全性和有效性，以及臨床相關(guān)參數(shù)（如組織厚度）的確定，預(yù)測其在人群中使用時(shí)可能出現(xiàn)的不良事件，降低臨床試驗(yàn)受試者和臨床使用者承擔(dān)的風(fēng)險(xiǎn)，并為臨床試驗(yàn)方案的制定提供依據(jù)。建議在具有資質(zhì)的實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行臨床前動物實(shí)驗(yàn)。建議申請人建立與擬申報(bào)產(chǎn)品預(yù)期用途相對應(yīng)的各個(gè)解剖部位應(yīng)用的動物模型。建議動物實(shí)驗(yàn)方案嚴(yán)格按照產(chǎn)品適用范圍和使用方法制定。應(yīng)至少評價(jià)以下指標(biāo)：（1）有效性評價(jià)指標(biāo)有效性評價(jià)指標(biāo)應(yīng)包括即刻吻合成功率、吻合口愈合率、吻合口耐壓性能等。（2）安全性評價(jià)指標(biāo)安全性

16、評價(jià)指標(biāo)主要為吻合口并發(fā)癥（主要為吻合口出血、吻合口瘺及吻合口狹窄）、吻合口周圍瘢痕組織增生情況、肺實(shí)質(zhì)滲漏及肺不張（若適用）。還應(yīng)包括動物的生理狀態(tài)及不良事件，如動物外觀體征、行為活動、體溫、局部刺激性、腺體分泌、糞便性狀、攝食量、體重、血液學(xué)和血液生化學(xué)指標(biāo)（如肝功能、腎功能等）、大體解剖和組織病理學(xué)檢查等指標(biāo)。申請人應(yīng)對動物實(shí)驗(yàn)中有關(guān)安全事件進(jìn)行完整的記錄，分析原因并判定與器械的關(guān)聯(lián)性，為產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)分析和下一步的臨床試驗(yàn)奠定理論基礎(chǔ)。為保證人類受試者的合法權(quán)益，只有在獲得充分動物實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)，且能證明產(chǎn)品對受試者無潛在安全性擔(dān)憂時(shí)才可考慮進(jìn)行臨床試驗(yàn)。動物實(shí)驗(yàn)研究中，建議申請人根據(jù)擬申報(bào)器械的

17、性能結(jié)構(gòu)特點(diǎn)及臨床使用情況，選取合適的對照產(chǎn)品。實(shí)驗(yàn)例數(shù)的選擇應(yīng)符合統(tǒng)計(jì)學(xué)原則。申請人應(yīng)提交詳細(xì)的動物實(shí)驗(yàn)研究方案和研究報(bào)告。應(yīng)至少包括但不局限于以下內(nèi)容：實(shí)驗(yàn)?zāi)康膶?shí)驗(yàn)器材和試劑動物的種類、數(shù)量、動物微生物級別和飼養(yǎng)環(huán)境以及該種類作為受試動物的合理性解釋及選擇依據(jù)實(shí)驗(yàn)方法（樣品準(zhǔn)備、動物準(zhǔn)備、手術(shù)方法）、術(shù)前準(zhǔn)備等對照組類型和/或?qū)φ债a(chǎn)品的類型和選取依據(jù)動物模型的種類及建立方法產(chǎn)品的使用方法觀察方法與觀察指標(biāo)數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析結(jié)果判定標(biāo)準(zhǔn)與實(shí)驗(yàn)結(jié)論應(yīng)提交原始實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)。6.其他資料結(jié)合申報(bào)產(chǎn)品的特點(diǎn)，證明產(chǎn)品安全性、有效性的其他研究資料。（三）生產(chǎn)制造信息應(yīng)當(dāng)明確產(chǎn)品生產(chǎn)加工工藝，注明關(guān)鍵工藝和特殊

18、工藝，并闡明其過程控制點(diǎn)及控制參數(shù)。對生產(chǎn)工藝的可控性、穩(wěn)定性應(yīng)進(jìn)行確認(rèn)。吻合釘若選用表面改性處理（涂層、酸蝕等）的金屬材料（如純鈦、鈦合金材料、純鉭等），需要給出改性層或涂層的元素成分、組織結(jié)構(gòu)、理化性能、結(jié)合強(qiáng)度等信息及其相關(guān)的制備工藝。明確生產(chǎn)工藝的質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)以及加工助劑殘留控制的驗(yàn)證資料。（四）臨床評價(jià)資料對于按照醫(yī)療器械注冊管理辦法規(guī)定，通過對同品種醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)或者臨床使用獲得的數(shù)據(jù)進(jìn)行分析評價(jià)提交臨床評價(jià)資料的，臨床評價(jià)資料應(yīng)符合醫(yī)療器械臨床評價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則的規(guī)定。對于按照醫(yī)療器械注冊管理辦法規(guī)定需要進(jìn)行臨床試驗(yàn)的吻合器產(chǎn)品，臨床試驗(yàn)應(yīng)符合醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范有關(guān)要求

19、。1.臨床適應(yīng)癥的選擇詳細(xì)說明試驗(yàn)對象的選擇范圍、納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)，對照組的設(shè)置情況。臨床試驗(yàn)選擇的手術(shù)部位和/或組織類型及厚度應(yīng)能覆蓋產(chǎn)品擬申報(bào)的臨床適用范圍。2.評價(jià)指標(biāo)評價(jià)指標(biāo)應(yīng)包括有效性指標(biāo)、安全性指標(biāo)及術(shù)中操作性能評估指標(biāo)。有效性評價(jià)指標(biāo)應(yīng)明確主要有效性評價(jià)指標(biāo)和次要有效性評價(jià)指標(biāo)，評價(jià)的指標(biāo)應(yīng)合理并便于臨床觀察，應(yīng)包括術(shù)中直接觀察到的及術(shù)后通過輔助檢查或患者癥狀及隨訪可以獲得的信息。以用于消化道（切割）吻合的腔鏡下使用吻合器為例：（1）有效性評價(jià)指標(biāo)主要有效性評價(jià)指標(biāo)：在手術(shù)中進(jìn)行消化道的橫斷和吻合，擊發(fā)成功后退出器械，仔細(xì)檢查切割吻合環(huán)/吻合線是否完整，有無滲漏、出血。若吻合環(huán)

20、完整，無滲漏、出血則視為吻合成功，否則視為吻合失敗。必要時(shí)采用注氣法進(jìn)行檢驗(yàn)，觀察吻合口是否有氣泡溢出，無氣泡溢出記錄為吻合成功，有明顯氣泡溢出記錄為吻合失敗。次要有效性評價(jià)指標(biāo)：為術(shù)后吻合口愈合情況，主要通過腸鳴音恢復(fù)情況、進(jìn)食和排便情況進(jìn)行判斷。腸鳴音恢復(fù)，能順利進(jìn)食和排便視為吻合口愈合。其他觀察指標(biāo)：包括術(shù)中情況（如：手術(shù)時(shí)間、吻合時(shí)間、因吻合器原因?qū)е碌闹修D(zhuǎn)率、吻合后需要手工間斷縫合加固的針數(shù)等），術(shù)前及術(shù)后的生命體征和實(shí)驗(yàn)室檢查情況（血常規(guī)、生化指標(biāo)等）。（2）安全性評價(jià)指標(biāo)：術(shù)中因爆釘致吻合口裂開情況；術(shù)后并發(fā)癥情況，包括吻合口出血、吻合口漏、感染等。吻合口出血：術(shù)后出現(xiàn)消化道出血

21、并通過觀察消化腔減壓管及腹腔內(nèi)引流管、內(nèi)鏡、血管造影等明確為吻合口來源者，若未能明確來源則稱為消化道出血。根據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道出現(xiàn)下述至少一項(xiàng)者為吻合口漏：A.影像學(xué)檢查如消化道造影證實(shí)吻合口漏；B.腹腔引流管或切口內(nèi)出現(xiàn)糞性物質(zhì)，并可排除腸道其他部位來源；C.再次手術(shù)探查證實(shí)為吻合口漏；D.吻合口旁的腹盆腔膿腫。吻合口漏根據(jù)嚴(yán)重程度分為3級：A級：不需要特別處理；B級：需要積極處理，但是不需要再次手術(shù)；C級：需要再次手術(shù)。（3）吻合器操作性能評估吻合器單手操作是否順暢；吻合器能否正常擊發(fā)；吻合完畢后回退是否順暢、有無卡壓組織、有無阻力；吻合器多次連續(xù)擊發(fā)是否可靠；吻合器是否能完全切斷組織。3.研究設(shè)

22、計(jì)和研究假設(shè)建議申請人采用前瞻性、隨機(jī)對照設(shè)計(jì)，將擬申報(bào)器械與已獲準(zhǔn)上市器械進(jìn)行對比。對照器械應(yīng)與擬申報(bào)器械采用類似的材料制成且具有相同/相似的預(yù)期用途。對各臨床試驗(yàn)中心的入選受試者進(jìn)行分組時(shí)，應(yīng)盡可能基于重要的非試驗(yàn)因素進(jìn)行分層隨機(jī)化。4.比較的類型如優(yōu)效性檢驗(yàn)、非劣效檢驗(yàn)、等效性檢驗(yàn)，申請人應(yīng)說明選擇的依據(jù)。若選用非劣效檢驗(yàn)，應(yīng)選擇已上市的行業(yè)內(nèi)及臨床公認(rèn)的性能優(yōu)異的同類吻合器作為對照器械。5.樣本量確定依據(jù)試驗(yàn)例數(shù)應(yīng)具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，應(yīng)足以確保所申報(bào)器械將能在臨床使用條件下充分發(fā)揮作用。樣本量的大小應(yīng)根據(jù)如下要素確定：（1）受試產(chǎn)品的具體特性、主要有效性評價(jià)指標(biāo)及其估計(jì)值。（2）比較的類型

23、（優(yōu)效性檢驗(yàn)、等效性檢驗(yàn)、非劣效檢驗(yàn)）。對于非劣效和等效性試驗(yàn)，應(yīng)給出具有臨床意義的非劣效界值和/或等效性界值，若為優(yōu)效性試驗(yàn)，需要給出優(yōu)效性界值。（3）顯著性水平、類錯誤概率值為雙側(cè)0.05（即單側(cè)0.025），類錯誤概率通常不超過0.2（即單側(cè)0.1）。應(yīng)在臨床試驗(yàn)方案中明確給出具體的樣本量計(jì)算公式及其來源出處，說明計(jì)算過程中所采用的所有參數(shù)及其估計(jì)值。如果對多個(gè)指標(biāo)進(jìn)行計(jì)算，得出不同估計(jì)值，則取最大者。使例數(shù)滿足所有指標(biāo)應(yīng)具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。（4）應(yīng)考慮20%以內(nèi)的脫落率。故根據(jù)樣本例數(shù)計(jì)算公式計(jì)算的樣本數(shù)，加20%的樣本數(shù)。6.統(tǒng)計(jì)分析方法應(yīng)在方案中明確寫出將要采用的統(tǒng)計(jì)分析方法。所有統(tǒng)計(jì)

24、分析均應(yīng)在全分析集、符合方案集進(jìn)行，對于未能觀察到安全性或有效性終點(diǎn)的受試者，必須進(jìn)行靈敏度分析，并按照失敗或者無效計(jì)算。（1）描述性分析計(jì)數(shù)資料采用頻數(shù)和百分比描述，計(jì)量資料采用均數(shù)、標(biāo)準(zhǔn)差、最大值、最小值、中位數(shù)、第25及第75分位數(shù)描述。（2）臨床觀察指標(biāo)的統(tǒng)計(jì)學(xué)分析基線統(tǒng)計(jì)除按上述描述性分析外，對觀察指標(biāo)（計(jì)數(shù)資料和計(jì)量資料）的組間比較應(yīng)根據(jù)觀察指標(biāo)的性質(zhì)選擇相應(yīng)的統(tǒng)計(jì)方法進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析檢驗(yàn)。（3）安全性評價(jià)報(bào)告不良事件發(fā)生例數(shù)及所占比例，并進(jìn)行組間比較。同時(shí)，詳細(xì)描述各組病例出現(xiàn)的全部不良事件的具體表現(xiàn)、程度及其與所使用的研究器械的關(guān)系。7.試驗(yàn)所用樣品的信息應(yīng)具體說明臨床試驗(yàn)樣品的詳

25、細(xì)信息：產(chǎn)品規(guī)格型號、批號、使用方法，對照品的詳細(xì)信息（生產(chǎn)廠家、產(chǎn)品材料、預(yù)期用途、使用方法、產(chǎn)品規(guī)格型號、批號、醫(yī)療器械注冊證號等）。8.患者隨訪建議必要時(shí)對臨床試驗(yàn)中納入的患者進(jìn)行隨訪。（五）產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)分析資料按照YY/T 0316-2016醫(yī)療器械風(fēng)險(xiǎn)管理對醫(yī)療器械的應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn)的要求，對產(chǎn)品生命周期全過程實(shí)施風(fēng)險(xiǎn)管理。申請人在產(chǎn)品注冊上市前，應(yīng)對風(fēng)險(xiǎn)管理過程進(jìn)行評審。評審應(yīng)至少確保：風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃已被適當(dāng)?shù)貙?shí)施；綜合剩余風(fēng)險(xiǎn)是可接受的；已有適當(dāng)方法獲得相關(guān)生產(chǎn)和生產(chǎn)后信息。評審結(jié)果應(yīng)形成風(fēng)險(xiǎn)管理報(bào)告。吻合器產(chǎn)品已識別的風(fēng)險(xiǎn)應(yīng)至少包括但不局限于以下方面：風(fēng)險(xiǎn)類別具體示例設(shè)計(jì)不當(dāng)風(fēng)險(xiǎn)吻合器不能正

26、確擊發(fā)（吻合器手柄不能擊發(fā)，器身連接不緊密，吻合器內(nèi)鎖折斷，組件連接不良、吻合器卡釘?shù)龋┮鹞呛峡诔鲅?、吻合口漏、吻合口周圍組織損傷等；吻合器及吻合釘材料選擇不當(dāng)，導(dǎo)致不能有效切割或無法吻合（包括吻合釘成形不良、吻合線不完整、吻合釘丟失等）。產(chǎn)品設(shè)計(jì)上不應(yīng)有聯(lián)動保險(xiǎn)或自動打開保險(xiǎn)，以免誤擊發(fā)或?qū)Σ僮髡咴斐蓳p傷。生物相容性風(fēng)險(xiǎn)原材料選擇不當(dāng)；滅菌未確認(rèn)或未按已確認(rèn)的參數(shù)滅菌；未能按運(yùn)輸儲存要求對產(chǎn)品進(jìn)行防護(hù)，造成產(chǎn)品破損，污染產(chǎn)品；產(chǎn)品重復(fù)使用導(dǎo)致患者受到感染和/或手術(shù)失敗；未按要求對生產(chǎn)環(huán)境進(jìn)行控制；零部件未按要求清洗；清洗用水不符合要求。生產(chǎn)環(huán)節(jié)風(fēng)險(xiǎn)污染；工藝用水不合格；生產(chǎn)環(huán)境；初始污染菌

27、；零部件加工精度不當(dāng)，部件互換性差；裝配調(diào)整不當(dāng)；不合格品未被檢出；發(fā)生缺釘/掉釘現(xiàn)象；吻合釘質(zhì)量問題（釘不成形、錯位、斷釘）；包裝不當(dāng)；滅菌方法不當(dāng)或滅菌有效性未被充分確認(rèn)/驗(yàn)證。運(yùn)輸和貯藏風(fēng)險(xiǎn)不恰當(dāng)?shù)陌b；污染；防護(hù)不當(dāng)運(yùn)輸中吻合釘脫位/脫落；吻合器器身損壞；貯藏環(huán)境不當(dāng)。使用風(fēng)險(xiǎn)釘倉與組織厚度不匹配、鉗口放置位置不當(dāng)、吻合器型號選用不當(dāng)、術(shù)中操作不當(dāng)、吻合口張力過大等可導(dǎo)致吻合口出血、吻合口漏、吻合口狹窄等，說明書中應(yīng)明示產(chǎn)品應(yīng)由經(jīng)培訓(xùn)的專業(yè)人員使用；包裝標(biāo)記不當(dāng)，如會產(chǎn)生重復(fù)使用的危害，引起交叉感染；對一次性使用的醫(yī)療器械很可能再次使用的危害警告不適當(dāng)，造成重復(fù)使用；使用方法說明不當(dāng)，

28、造成操作錯誤；不適當(dāng)?shù)念A(yù)期使用規(guī)范，造成錯誤使用；使用者未按規(guī)范程序使用。其他風(fēng)險(xiǎn)未在吻合區(qū)進(jìn)行吻合；吻合釘成形不良；嚴(yán)重粘膜水腫；管壁肌層過厚或過薄；縫釘機(jī)械性能不符合要求；材料強(qiáng)度??；非預(yù)期組織損傷。可通過產(chǎn)品設(shè)計(jì)控制、產(chǎn)品原材料選擇、生產(chǎn)工藝過程控制、產(chǎn)品技術(shù)性能指標(biāo)的制定、動物實(shí)驗(yàn)、臨床試驗(yàn)、說明書、正確的標(biāo)簽標(biāo)識等多項(xiàng)措施對風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行控制，以降低風(fēng)險(xiǎn)至可接受水平。（六）產(chǎn)品技術(shù)要求申請人應(yīng)結(jié)合產(chǎn)品的技術(shù)特征和臨床使用情況來確定產(chǎn)品安全有效、質(zhì)量可控的技術(shù)要求與檢驗(yàn)方法。產(chǎn)品技術(shù)要求中應(yīng)包括產(chǎn)品的一般信息（結(jié)構(gòu)組成、示意圖、原材料、滅菌方法、有效期、初包裝信息）、規(guī)格型號及其劃分的說明、

29、產(chǎn)品性能指標(biāo)及試驗(yàn)方法。產(chǎn)品技術(shù)要求中的內(nèi)容引用國家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)、中國藥典或國際標(biāo)準(zhǔn)的，應(yīng)保證其有效性，并注明相應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)的編號、年號及中國藥典的版本號。制定吻合器技術(shù)要求的常用參考標(biāo)準(zhǔn)見上述產(chǎn)品性能研究章節(jié)。吻合器性能要求一般應(yīng)包括如下項(xiàng)目：1.外觀參考YY 0875中相關(guān)要求制定。2.尺寸（吻合長度、吻合釘高度）3.吻合釘材料應(yīng)符合YY 0875中的相關(guān)規(guī)定。4.靈活性、裝配性參考YY 0875、YY 0876中相關(guān)要求制定。5.吻合和/或切割性能、吻合口耐壓性能、切割刀鋒利度參考YY 0875、YY 0876中相關(guān)要求制定。6.擊發(fā)后聽覺/觸覺等反饋7.硬度要求重復(fù)使用吻合器的抵釘座硬度應(yīng)

30、不低于35HRC。申請人也可根據(jù)自己產(chǎn)品的性能制定關(guān)鍵部件的硬度要求，但需要提供完整的驗(yàn)證資料予以證明。8.表面粗糙度吻合器金屬外表面粗糙度Ra應(yīng)不大于0.8m。9.耐腐蝕性能重復(fù)性使用吻合器切割刀、抵釘座的耐腐蝕性能應(yīng)符合YY/T 0149中5.4 b級的規(guī)定。10.安全/保護(hù)裝置吻合器應(yīng)具有安全保護(hù)裝置，如防止空釘倉擊發(fā)的保護(hù)裝置。11.吻合器器身與組件的連接牢固度12.包裝密封參考YY 0875制定。13.滅菌14.環(huán)氧乙烷殘留量15.吻合器附件性能（若有）16.化學(xué)性能（若適用）產(chǎn)品技術(shù)要求中的性能指標(biāo)不應(yīng)低于相關(guān)行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)（如YY 0875、YY 0876）中的適用條款的相關(guān)要求，檢驗(yàn)

31、方法應(yīng)采用行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)中的方法，若采用其他方法則應(yīng)選擇經(jīng)驗(yàn)證的方法并說明原因。對宣稱的所有其他技術(shù)參數(shù)和功能，均應(yīng)在產(chǎn)品技術(shù)要求中予以規(guī)定。產(chǎn)品技術(shù)要求的編制說明應(yīng)說明產(chǎn)品性能指標(biāo)及試驗(yàn)方法制訂的依據(jù)。（七）產(chǎn)品注冊檢驗(yàn)報(bào)告申請人應(yīng)提供具有醫(yī)療器械檢驗(yàn)資質(zhì)的醫(yī)療器械檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)出具的注冊檢驗(yàn)報(bào)告和預(yù)評價(jià)意見。此外，還應(yīng)提供檢驗(yàn)樣品規(guī)格型號的選擇依據(jù)。所檢驗(yàn)型號產(chǎn)品應(yīng)當(dāng)是本注冊單元內(nèi)能夠代表申報(bào)的其他型號產(chǎn)品安全性和有效性的典型產(chǎn)品，若一個(gè)型號不能覆蓋，除選擇典型型號進(jìn)行全性能檢驗(yàn)外，還應(yīng)選擇其他型號進(jìn)行差異性檢驗(yàn)。（八）產(chǎn)品說明書和標(biāo)簽產(chǎn)品說明書和標(biāo)簽應(yīng)符合醫(yī)療器械說明書和標(biāo)簽管理規(guī)定的要求。說明書開

32、頭部分建議給予“使用前請仔細(xì)閱讀說明書全部內(nèi)容，不仔細(xì)按說明操作將會導(dǎo)致嚴(yán)重的手術(shù)后果，如吻合口裂開或滲漏”的提示。1.適應(yīng)癥應(yīng)列出手術(shù)種類、吻合的解剖部位，并且在某些情況下，應(yīng)說明其適用的預(yù)期患者人群。2.禁忌癥說明不能使用該器械的疾病或情況。3.產(chǎn)品基本信息規(guī)格型號、結(jié)構(gòu)組成、主要原材料、產(chǎn)品結(jié)構(gòu)圖示、主要性能（如無菌、無熱原）等信息。4.使用說明包括器械操作方法及步驟（建議采用文字與圖示相結(jié)合說明使用步驟）及各步驟應(yīng)注意的情況。應(yīng)提示使用者注意該器械與附件（釘倉）的兼容性。應(yīng)明確MRI磁共振兼容性及限定MRI使用條件。5.警告及預(yù)防措施舉例如下： 微創(chuàng)操作應(yīng)由受過足夠訓(xùn)練與熟悉微創(chuàng)技術(shù)的人實(shí)施。在實(shí)施任何微創(chuàng)術(shù)前應(yīng)查閱與有關(guān)該技術(shù)及其并發(fā)癥及危害的醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)。 不同廠家之間的微創(chuàng)設(shè)