妊娠滋養(yǎng)細胞疾病診療指南

1、妊娠滋養(yǎng)細胞疾病診療指南新西蘭婦科腫瘤協(xié)會于 2014 年在 New Zealand Ministry of Health發(fā)布妊娠滋養(yǎng)細胞疾病診療指南。背景及引言妊娠滋養(yǎng)細胞疾?。?GTD ）是妊娠相關(guān)的一系列疾病，包括葡萄胎（完全性葡萄胎和部分 性葡萄胎），侵襲性葡萄胎和絨毛膜癌以及胎盤部位滋養(yǎng)細胞腫瘤 （PSTT） 。妊娠滋養(yǎng)細胞 腫瘤（ GTN ）是指需要化療的妊娠滋養(yǎng)細胞疾病。 GTN 通常繼發(fā)于葡萄胎（ 60% ）、人工 流產(chǎn)或自然流產(chǎn)病史（ 30% ），正常妊娠或者異位妊娠病史（ 10% ）。GTN 最常見于葡萄胎后 發(fā)病率各異，亞洲女性高發(fā)，與非亞裔女性相比，二者發(fā)病率分別為 月

2、妊娠后發(fā)病率為 1/50000 。此類疾病多見于 15 歲以下的少女及hCG 持續(xù)增高 。孕婦中 GTD 的發(fā)病率為 1/200-1000 ，各種族 1/390 和 1/750 ，足 45 歲以上的中年婦女。此類胚胎通常于妊娠 8-9病理機制和染色體倍性 部分性葡萄胎為三倍體， 一條染色體來源于母親， 兩條來源于父親。周死亡， 多見于雙精子受精。 完全性葡萄胎常常為二倍體， 源于父系染色體復(fù)制或者雙精子 與空卵子結(jié)合（缺乏母體基因）。染色體核型通常為 46 XX （單精子復(fù)制其 DNA ， 75% ） 或者 46 XX ，46XY （雙精子妊娠， 25% ）。胎盤部位腫瘤為二倍體，源于正常胚胎

3、或者完 全性葡萄胎。臨床表現(xiàn)1. 妊娠期 早孕期的不規(guī)則陰道流血，較高的hCG ，子宮大于妊娠周數(shù)，劇吐，子癇前期和甲狀腺機能亢進；超聲：特殊的影像學表現(xiàn)，常見于完全性葡萄胎。2. 肉眼的組織學表現(xiàn) 部分性葡萄胎通常和正常妊娠物相似，因此常常被漏診；完全性葡 萄胎表現(xiàn)為串狀葡萄樣組織， 通常僅見于妊娠中期， 由于妊娠滋養(yǎng)細胞疾病通常早期即被診 斷，因此這點也很少見。3. 妊娠后不良事件 妊娠結(jié)束后持續(xù)陰道流血是罹患 GTN 的高危因素，妊娠后出現(xiàn)持續(xù) 或不規(guī)則陰道流血時應(yīng)行尿妊娠試驗， 呼吸困難或神經(jīng)學異常表現(xiàn)等轉(zhuǎn)移癥狀很少出現(xiàn)， 陰 道 GTN 通常發(fā)生于穹窿或者前壁下段，由于血管豐富通常出

4、血嚴重，因此應(yīng)該避免活檢。各型妊娠滋養(yǎng)細胞疾病的診斷要點1. 葡萄胎：根據(jù)基因型和病理特點分為部分性和完全性葡萄胎，早期妊娠時（小于 8-12 周）， HE 染色很難區(qū)分二者的病理，因此常常需要染色體分型和 p57 免疫組化來鑒別診 斷。2. 侵襲性葡萄胎：通常見于葡萄胎后 診斷此類疾病時需要定量監(jiān)測血 hCG3. 絨毛膜癌通常繼發(fā)于完全性葡萄胎（ 遠處臟器轉(zhuǎn)移（肝、肺、腦）的表現(xiàn)。 壞死，病理診斷通常比較困難。25-50% ）：癥狀有不規(guī)則陰道流血、盆腔包塊或者 hCG 通常是升高的，由于此類腫瘤常常伴隨出血和4. 胎盤部位滋養(yǎng)細胞腫瘤 （PSTT ） 流產(chǎn)或者足月妊娠。 PSTT 通常伴隨

5、婦科腫瘤的表現(xiàn)，約 現(xiàn)高泌乳素血癥及腎病的表現(xiàn)。血 相關(guān)，顯微鏡下可見細胞內(nèi)：很少見，通常進展緩慢，繼發(fā)于葡萄胎，非葡萄胎1/3 存在遠處轉(zhuǎn)移，部分患者出 hCG 水平通常比較低甚至正常，數(shù)值通常和腫塊體積 HPL 。這類此病常常對化療藥物不敏感。5. 上皮樣滋養(yǎng)細胞腫瘤（ ETT ）： 更為少見，常常被誤診為宮頸鱗狀細胞癌，絨毛膜癌或 者胎盤部位滋養(yǎng)細胞腫瘤，約 1/3 患者合并遠處臟器轉(zhuǎn)移，常見于肺。血 hCG 水平通常 比較低， 和胎盤部位滋養(yǎng)細胞腫瘤一樣， 上皮樣滋養(yǎng)細胞腫瘤性質(zhì)不明， 良性也可進展為惡 性，且對化療藥物抵抗。葡萄胎的手術(shù)治療1. 清宮術(shù) 不論子宮大小，負壓吸引術(shù)常常是

6、首選的治療方案，但后續(xù)化療幾率更高。術(shù) 前用藥軟化宮頸便于擴宮且有利于圍手術(shù)期安全。 根據(jù)腫塊的大小選擇合適的吸引器， 并使 用擴宮條持續(xù)擴張至相應(yīng)的直徑。通常擴張至 12 mm （國內(nèi)一般最大為 10 號擴宮條）比 較方便操作。清宮術(shù)后可肌注縮宮素促進宮縮止血，有學者認為予以縮宮素治療可能導致滋養(yǎng)細胞的擴 散。但是有報道指出術(shù)前予以縮宮素刺激子宮收縮不會增加疾病持續(xù)進展的風險。 的患者需要接受 Rh 免疫球蛋白治療，因為滋養(yǎng)細胞層表達 Rh 因子。Rh 陰性2. 二次清宮術(shù) 對于葡萄胎而言， 學科會議組（ MDM ）討論后決定是否予以二次清宮。 化療，二次吸宮術(shù)后 70% 以上的病人仍需要化

7、療，是否常規(guī)予以二次清宮術(shù)并無臨床指證得以參考。目前并無證據(jù)表明二次清宮可以避免且子宮穿孔機率較高（8% ）。由多妊娠物的組織病理學特征所有在院的自然流產(chǎn)和保留的妊娠物必須送檢病理， 妊娠物未送檢， 3 周后應(yīng)該復(fù)測 hCG （尿妊娠試驗即可）。由于 娠，因此建議每次清宮術(shù)后都應(yīng)將妊娠物送檢病理。常規(guī)的終止妊娠無需送檢。 若清宮術(shù)后GTD 可以繼發(fā)于各型妊初次診斷所有葡萄胎患者應(yīng)該由指定的社區(qū)醫(yī)師負責， 隨訪內(nèi)容包括： 完整的病史， 包括孕前體檢及 生育情況， 末次月經(jīng)， 人流日期和口服避孕藥的病史及癥狀， 婦科檢查及查體有無遠處轉(zhuǎn)移， 胸片，腫瘤 hCG 。葡萄胎的隨訪hCG 持續(xù)增高、不規(guī)

8、則陰道流血、腹痛或者水腫。 和腫瘤 hCG 。hCG 水平，隨訪計劃應(yīng)該由特定的有治療 結(jié)果應(yīng)該由指定1.總的原則：葡萄胎患者應(yīng)定期檢測腫瘤GTD 經(jīng)驗的醫(yī)療中心制定 （婦科腫瘤協(xié)會或內(nèi)科腫瘤醫(yī)師），腫瘤hCG的醫(yī)師或者護士追蹤隨訪。2.隨訪水平，由于治療 hCG的半衰期 104-105個瘤細胞可分泌 5IU/L的hCG。（1） hCG 水平 與妊娠期監(jiān)測的 3-hCG 不同，GTD 監(jiān)測的是總 hCG 方案取決于hCG的水平，因此每位患者必須定期連續(xù)檢測血hCG，血清為24-36小時，其數(shù)值高低與細胞數(shù)目相關(guān)，（2）隨訪間隔：每周檢測一次t-hCG，直至連續(xù)兩次測量均為陰性，轉(zhuǎn)陰后每月測量一

9、次。（3）隨訪時間：隨GTD的病理類型而定（醫(yī)療中心或 MDM系統(tǒng)評估后診斷的患者）表1.隨訪時間表病理類型隨訪時間部分性葡萄胎t-hCG轉(zhuǎn)陰即可完全性葡萄胎t-hCG轉(zhuǎn)陰后隨訪6個月多胎妊娠后的葡萄胎每月1次，共隨訪12個月未經(jīng)系統(tǒng)評估的患者（當作完全性葡萄 胎治療）轉(zhuǎn)陰后隨訪6個月3.臨床隨訪：首次就診后，若腫瘤 hCG持續(xù)下降良好，患者應(yīng)8-10周隨訪一次直至正常月經(jīng)來潮，如果腫瘤 hCG未能轉(zhuǎn)陰，患者應(yīng)轉(zhuǎn)診于葡萄胎診療中心或者由婦產(chǎn)科腫瘤 專家進行病例分析討論，隨訪結(jié)束后再發(fā) GTN的可能性分別是 0（部分性葡萄胎）和0.3%（完全性葡萄胎）。妊娠滋養(yǎng)細胞腫瘤的診斷標準以下診斷標準適用

10、于診斷及隨訪期間的任何時間段組織病理學為侵襲性葡萄胎、絨毛膜癌或者胎盤部位滋養(yǎng)細胞腫瘤；連續(xù)四次測量腫瘤hCG持平持續(xù)3周以上（即第1/7/14/21天），持平是指數(shù)值變化10%以內(nèi)；腫瘤hCG連續(xù)兩周以上監(jiān)測持續(xù)增高（即第1/7/14/天），增高是指數(shù)值增加大于10% ； 同時腫瘤hCG上升時還需排除新發(fā)妊娠的可能；清宮 4周后，血清hCG大于 20000 IU/L （考慮子宮穿孔的風險）；腫瘤發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移，例如腦、肝、胃腸道或者胸片提 示肺部直徑大于 2厘米的包塊；大多數(shù)葡萄胎在清宮術(shù)自然消失，但是病變持續(xù)或者進展 為惡性病變時需要行化療： 表2.化療表病理類型化療率部分性葡萄胎0.5%-

11、4%完全性葡萄胎15%-20%持續(xù)妊娠滋養(yǎng)細胞疾病的子宮切除療法子宮切除對于持續(xù) GTD而言并非常規(guī)治療方案，美國的兩項小規(guī)模研究顯示葡萄胎患者 行子宮切除術(shù)后仍需化療的機率為3-10%，因此子宮切除術(shù)后仍然需要密切隨訪；考慮行子宮切除術(shù)時，應(yīng)對患者行胸部、腹部及盆腔CT檢查以及盆腔 MRI檢查進行腫瘤分期,否則已發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移者，全子宮切除是禁忌癥。葡萄胎的預(yù)防性化療預(yù)防性化療不是常規(guī)的治療方案，4項前瞻性隨機試驗表明葡萄胎術(shù)后患者予以預(yù)防性化療可以降低葡萄胎相關(guān)的滋養(yǎng)細胞疾病的風險（例如持續(xù)性葡萄胎，侵襲性葡萄胎及絨毛膜癌），然而，預(yù)防性化療的患者仍然需要定期隨訪，而且治療后復(fù)發(fā)的患者將需要

12、更多療程的化療。葡萄胎避孕隨訪期間應(yīng)避免受孕，因為合并妊娠會干擾對病情的判斷，建議使用工具避孕，腫瘤hCG轉(zhuǎn)陰后可以使用口服避孕藥或者宮內(nèi)節(jié)育器避孕，宮內(nèi)節(jié)育器僅適用于腫瘤hCG轉(zhuǎn)陰者和恢復(fù)正常月經(jīng)周期者，以免引起子宮穿孔；激素避孕法：若在診斷GTD以前已經(jīng)服用避孕藥物，患者可繼續(xù)使用藥物避孕。葡萄胎后的妊娠建議所有患者應(yīng)該嚴格避孕直至隨訪結(jié)束，患者再次妊娠后應(yīng)該于孕早期及孕中期行超聲檢查排無異，孕早期的自然流產(chǎn)為 15%，2-8%早產(chǎn)，再次發(fā)生葡萄胎妊娠的機率為1/70，約70%的新生兒存在生殖道畸形，數(shù)據(jù)與普通人群 極少數(shù)發(fā)生死產(chǎn)和異位妊娠。除有無胚胎征象，不論妊娠結(jié)局如何 （TOP或者流

13、產(chǎn)等），都應(yīng)在6-8周監(jiān)測腫瘤hCG。 葡萄胎患者的再次妊娠機率與普通人群相當， 的患者再次妊娠至足月分娩，其中0.4%-2.5%Tu ncer教授回顧性研究了腫瘤hCG的患者順利分娩，10例發(fā)生自燃流產(chǎn)，無GTD，新生兒未見胎兒畸形。患者孕早期及孕中期應(yīng)該葡萄胎后隨訪期間的懷孕指南 若患者在隨訪期間懷孕可以在嚴密監(jiān)測下繼續(xù)妊娠： 轉(zhuǎn)陰后的6個月內(nèi)44位患者再次懷孕，75% 患者發(fā)生持續(xù)性葡萄胎或者復(fù)發(fā)性 接受超聲檢查排除葡萄胎征象。葡萄胎合并妊娠發(fā)病率 1/22000-1/100000 娠結(jié)局為早產(chǎn)或者早產(chǎn)死胎 織消失以后允許繼續(xù)妊娠。妊娠滋養(yǎng)細胞腫瘤的診斷，罹患妊娠并發(fā)癥的風險較高，活產(chǎn)的

14、機率為 40% （大部分妊）。我們建議若孕婦要求妊娠而且妊娠風險較低時，葡萄胎組建議對 GTN 患者行化療，妊娠滋養(yǎng)細胞腫瘤的診斷標準：以下列表經(jīng)國際婦產(chǎn)科協(xié)會認證（ FIGO2009 年 9 月 ）1. 連續(xù)四次測量 hCG 持平持續(xù) 3 周以上（即第 1/7/14/21 天）； 2. 腫瘤 hCG 連續(xù)兩周以上監(jiān)測持續(xù)增高（即第 1/7/14/ 天）； 3. 組織病理學提示存在絨毛膜癌；其他因素也納入?yún)⒖紭藴?，例如發(fā)生腦、肝、腎臟或者 胃腸道轉(zhuǎn)移，肺部轉(zhuǎn)移病灶大于 2 厘米或者清宮術(shù)后四周后血清腫瘤 hCG 仍大于 20000IU/L ，在評估 hCG 變化時應(yīng)該排除新發(fā)妊娠的可能。妊娠滋

15、養(yǎng)細胞腫瘤的分期 所有 GTN 患者都應(yīng)接受以下檢查：檢驗項目：腫瘤 hCG 、血常規(guī)、尿常規(guī)、電解質(zhì)、甲 功、凝血功能、乙肝表面抗原、出血嚴重者行血型交叉配血； 檢查項目：胸片、盆腔超聲（首選經(jīng)陰道彩超）、若存在肺轉(zhuǎn)移或者體檢發(fā)現(xiàn)異常，行腹部 及盆腔 CT 檢查，頭顱 MRI ；EP/EMA 化療或者高劑量甲氨蝶呤治療患者的肌酐清除率， 對于復(fù)發(fā)性 GTN 患者應(yīng)該進行完整的腫瘤分期，包括以上所有的檢驗檢查項目并行腰椎 穿刺監(jiān)測腦脊液 hCG 以排除隱匿性中樞轉(zhuǎn)移。妊娠滋養(yǎng)細胞腫瘤的風險評估若隨訪病人需要化療，風險評估應(yīng)該按照FIGO 2000 標準執(zhí)行，總分低于 6 分者為低風險人群，大于

16、或等于 7 分者為高危人群。表 3. 妊娠滋養(yǎng)細胞腫瘤風險評估表FIGO評分10'124年齡<410>40前次妊娠Antecedent流產(chǎn)足月產(chǎn)拒禽in曲崑妊娠的聘冋小于4月*了月了-門月>13月治療前HCG (IU<L )<10>10最犬腫塊的§徑（ft括m硼HE腫瘤）<3cm3-5 cm>5cfii肄、背胃腸道腦、肝轉(zhuǎn)移灶數(shù)目0145-8>8既住化療矢畋方案單藥化療>2和藥物備注：1、兀韶妊攝的時間是指妊娠結(jié)束的時間而不是妊娠開始的時間；2、發(fā)生爭驗器鞘移時禪另不S加，例期同時發(fā)生胃腸道&腦特移時，S4分

17、而不是6分;3、士肺部轉(zhuǎn)移決定于胸片而不杲胸部CT °妊娠滋養(yǎng)細胞腫瘤的化療肌注甲氨蝶呤方案，此方案副作用好，每兩周化療一次，可在門診治療，此方案持續(xù)至hCG 轉(zhuǎn)陰并行3周期鞏固化療方案 （即轉(zhuǎn)陰后繼續(xù)治療 6周），1/3-4患者對此方案耐藥， 需要增 加EMA-CO或者放線菌素行聯(lián)合化療，極少數(shù)患者對甲氨蝶呤耐藥需要更換其他藥物；評 分高風險者或者復(fù)發(fā)患者應(yīng)該由MDM醫(yī)師討論制定下一步方案。所有GTN患者應(yīng)該在隨訪期間定期監(jiān)測HCG,由于治療方案取決于 hCG的水平，因此每位患者必須定期連續(xù)檢測血hCG，化療后建議復(fù)查腫瘤大小，可行經(jīng)陰道彩超、CT、MRI檢查，若化療后出現(xiàn) hCG

18、異常，首先排除新發(fā)妊娠，立即復(fù)查血hCG，轉(zhuǎn)診腫瘤科。表4.化療后隨訪時間表化療后HCG隨訪0-1年每月1次每1-3月1-2年每月1次每2-3月2-3年每2月1次每4-6月3-5年每3月1次每6月5年后復(fù)發(fā)率為1/1700，因此隨訪至5年即可?；熀蠼ㄗh 1.復(fù)發(fā)風險：一項針對1700名患者的大規(guī)模調(diào)查顯示， 共60人復(fù)發(fā)，其中低風險者 35 人（58%），高風險者25人（42% ）。平均復(fù)發(fā)時間為 4個月，73%的患者于化療1年 內(nèi)復(fù)發(fā)，2年內(nèi)復(fù)發(fā)率為 85%，僅1人于化療5年后復(fù)發(fā)。2.避孕 化療后可采用任何避孕方案，化療后至少間隔6周再考慮置入宮內(nèi)節(jié)育器?？诜茉兴幗ㄗh于化療結(jié)束后至少間隔1年，既避免新發(fā)妊娠對疾病預(yù)后的判斷又降低了異常妊娠的機率。3.激素替代療法 適用于hCG正常，無復(fù)發(fā)風險且圍絕經(jīng)期癥狀明顯者。4.第二腫瘤甲氨蝶呤聯(lián)合葉酸藥物治療并不增加致畸風險，EMA-CO