鹽酸尼卡地平緩釋微丸的制備及其穩(wěn)定性研究

1、    鹽酸尼卡地平緩釋微丸的制備及其穩(wěn)定性研究        摘要目的：制備鹽酸尼卡地平緩釋微丸制劑，減少給藥次數(shù)，降低不良反應(yīng)。方法：采用正交試驗設(shè)計，篩選緩釋微丸處方。并考察了處方工藝因素對緩釋微丸的體外溶出的影響以及制劑的穩(wěn)定性。結(jié)果：緩釋微丸的釋藥動力學符合一級方程，溶出速度常數(shù)在一定范圍內(nèi)與控釋膜的厚度呈顯著相關(guān)性，溶出速度與致孔劑IV丙烯酸樹脂的含量有關(guān)，溶出實驗受轉(zhuǎn)速的影響不明顯。制劑的穩(wěn)定性好。結(jié)論：制得的鹽酸尼卡地平緩釋微丸具有理想緩釋效果。關(guān)鍵詞鹽酸尼卡

2、地平；緩釋微丸；體外溶出；穩(wěn)定性Study on preparation and stability of nicardipine hydrochloride sustained-release pelletsLiu Shankui (Liu SK),Zhong Yanqiang (Zhong YQ),Liu Naibing (Liu NB), et al(Department of Pharmaceutics,School of Pharmacy,Second Military Medical University,Shanghai200433)ABSTRACTOBJECTIVE:To de

3、velop the nicardipine hydrochloride (NP) sustained-release pellets.METHODS:The orthogonal test was employed in the design of coating formulations.The stability of the preparations and the effects of variables of formulations and techniques on the release profiles of sustained-release pellets were st

4、udied.RESULT:The release profiles of sustained-release pellets followed first-order model kinetics.The dissolution constant was proportional to the thickness of membrane over a range and the release rate was related to the percentage of acrylic resin in the membrane.The effect of the rotation speed

5、on the release rate was insignificantly.The stability of the preparations was satisfactory.CONCLUSION:The pellets exhibited ideal sustained-release characteristics.KEYWORDSnicardipine hydrochloride,sustained-release pellets,in vitro dissolution,stability鹽酸尼卡地平(nicardipine hydrochloride,NP)是二氫吡啶類鈣離子拮

6、抗劑，臨床上廣泛用于治療心絞痛和高血壓。由于該藥生物半衰期短，約為80min1，需日服34次，主要不良反應(yīng)有頭痛，面部潮紅，心悸和低血壓等。本實驗根據(jù)鹽酸尼卡地平的理化性質(zhì)和藥物在胃腸道中的吸收規(guī)律，設(shè)計制備的鹽酸尼卡地平緩釋微丸由速釋微丸、胃溶緩釋微丸兩部分組成，采用膜控法控制緩釋微丸釋放，并通過正交試驗法篩選NP緩釋微丸處方，對影響其體外溶出的處方和工藝因素以及制劑穩(wěn)定性作了研究。1材料與儀器1.1材料鹽酸尼卡地平原料(河北張家口東風制藥廠，批號960601)；鹽酸尼卡地平片，河北張家口東風制藥廠，批號960502)；乙基纖維素(M9，上海試劑二廠)；PVPk30(上?；瘜W試劑公司進口分裝

7、)；IV丙烯酸樹脂(上海醫(yī)藥工業(yè)研究院)；所用其它試劑均為分析純。1.2儀器UV-265紫外分光光度儀(日本島津)；751G紫外可見分光光度計(上海分析儀器廠)，BY-400無級變速糖衣機(江蘇泰州長江制藥機械廠)；包衣鍋(直徑20cm，江蘇泰州長江制藥機械廠)。2實驗方法2.1微丸的制備2.1.1丸芯的制備取淀粉、糖粉、糊精等輔料和主藥過篩，混和均勻，以適量粘合劑制軟材，過24目篩制濕顆粒，隨后投入包衣鍋，45r.min-1滾至成形，40干燥，分樣過篩，取1820目的微丸備用。2.1.2薄膜包衣取丸芯適量，投入包衣鍋，包衣鍋預熱至3040，用噴槍噴入包衣液，丸芯表面稍潤濕后，關(guān)掉噴槍，冷風吹

8、干后用熱風預熱，再噴液，即間歇噴液和干燥，至一定量的包衣液噴完，制成具有一定厚度的微丸即得。速釋微丸是用IV丙烯酸樹脂包衣液制備，緩釋微丸是用EC和IV丙烯酸樹脂包衣液制備。2.2鹽酸尼卡地平在人工胃液中的標準曲線2.2.1標準曲線精稱干燥至恒重的NP約50mg，置于250ml量瓶中，用甲醇溶解，作貯備液。分別準確吸取貯備液，用pH1.2人工胃液稀釋成216g.ml-1系列濃度的標準液，以pH1.2人工胃液為空白，240nm處測定吸收值，以吸光度A2求得標準曲線方程：A=2.5508×10-3+0.04667c,r=0.9999。2.2.2回收率稱取一定量的干燥至恒重的NP，溶于人工

9、胃液中(10g.ml-1)，按處方加入輔料，測定回收率為(99.33±0.22)%(n=3)，表明輔料不干擾NP測定。2.3體外溶出試驗轉(zhuǎn)籃法：轉(zhuǎn)速(100±1)r.min-1，水浴溫度(37±0.5)，溶出介質(zhì)為pH 1.2人工胃液900ml，投藥量相當于NP 15mg，每次取樣5ml，0.8m微孔濾膜過濾，同時補充同體積同溫度的溶出介質(zhì)。紫外分光光度法測定含量。將溶出數(shù)據(jù)用一級動力學方程擬合，求出釋放速度常數(shù)K和t50。2.4正交試驗設(shè)計篩選緩釋微丸包衣處方選擇IV丙烯酸樹脂(A)，抗粘劑(B)，增塑劑(C)，進行三因素三水平正交設(shè)計，以體外溶出度試驗進行處方

10、篩選，見表1。表1三因素三水平正交設(shè)計表水平因素A/%B/%C/%1101.0202202.0302303.0402.5穩(wěn)定性考察參照文獻3將制備的速釋微丸和胃溶緩釋微丸在室溫條件下和(40±1)，RH75%條件下貯存3個月，觀察其形態(tài)變化，測定體外釋藥性能。 3結(jié)果和討論3.1緩釋微丸的制備本實驗采用傳統(tǒng)的鍋包衣法制備微丸，由于主藥含量較小(10%)，因而輔料和粘合劑的性質(zhì)是影響其質(zhì)量的主要因素45。另外，包衣鍋的仰角、轉(zhuǎn)速、環(huán)境的溫度、濕度，以及投料量等也是影響微丸的圓整性重要因素6。微丸顆粒小，表面積大，在包衣過程中較片劑容易粘連。在處方設(shè)計方面，可適當增加抗粘連劑的用量，但不

11、宜太多，因為滑石粉用量大易沉降，成膜不均勻。在工藝方面，通過增大投藥量，選用細口徑噴槍，加大氣流量以控制霧滴細度和噴霧速度，間歇噴液包衣，控制包衣溫度不宜過高(40)等措施，可有效減少粘連。本法制得的緩釋微丸包衣較均勻，圓整性好。工藝適用性廣，重現(xiàn)性好，可用于多數(shù)小劑量藥物緩釋微丸的制備。3.2速釋微丸的溶出速釋微丸與市售片劑在人工胃液中釋放結(jié)果看出，速釋微丸的釋放速度與普通市售片劑相當，可在體內(nèi)迅速釋藥，很快達到有效治療濃度，因而符合速釋微丸的設(shè)計要求。3.3正交設(shè)計篩選緩釋微丸包衣液處方正交設(shè)計的各處方溶出度結(jié)果見表2，方差分析見表3，4。表2正交設(shè)計處方在人工胃液中的釋放速率和t50No

12、.時間/hK(%h)rt50/h0.5123456815.8511.5118.3024.1429.0436.4441.040.02690.98810.8422.076.7613.5421.7727.2433.8340.400.02870.99011.0036.0114.1420.8826.8731.3435.4240.280.02850.98810.48420.9731.1348.5363.2970.8079.1983.6088.560.01160.9952.1057.2816.4229.6840.9049.0758.4064.2073.500.07260.9994.00625.2635.60

13、58.2169.6671.8882.6584.9687.000.10720.9711.73740.0856.6764.5676.3679.2782.0088.8090.070.12950.9800.77848.6067.7678.3685.2788.2889.4791.8393.230.17660.9780.54950.2668.9977.8187.8190.5293.4694.9395.450.21160.9950.50表3不同處方溶出度L9(33)統(tǒng)計結(jié)果A/%B/%C/%k132.3213.7113.1141.96k27.8315.5413.6=4.66k31.8112.7115.25x

14、2=10.774.574.372.615.184.530.600.940.71372.87R10.170.940.71表4正交設(shè)計方差分析結(jié)果CVfromSSnMSFPA174.10287.05165.810.01B1.372C0.8320.525Emor0.952Consult177.258F10.05(2.6)5.14F10.01(2，6)10.92 從表2，表3和表4可知RARBRC，處方篩選的3個因素對釋放結(jié)果均有影響，主次順序為：IV丙烯酸樹脂的含量(A)，抗粘劑用量(B)和增塑劑用量(C)。其中致孔劑IV丙烯酸樹脂的含量A對溶出有顯著的影響(P0.01)，后兩因素不顯著(P>

15、0.05)。緩釋微丸的設(shè)計要求2h釋放達50%，6h釋放80%以上，以較快達到和維持有效血藥濃度?？梢娞幏?符合此設(shè)計要求，故選定處方4；A2B1C2為緩釋微丸包衣液處方。其釋藥指數(shù)為：t30%0.61h，t50%2.10h,t70%3.95h，具有較好的緩釋作用。3.4處方工藝因素對溶出影響的考察3.4.1包衣工藝的重現(xiàn)性對溶出的影響由同一批素丸，按處方4包衣，分別制備3批制劑，增重相同，考察包衣工藝的重現(xiàn)性。結(jié)果3批制劑的溶出速度沒有顯著差異，表明本實驗中薄膜包衣工藝的重現(xiàn)性較好。3.4.2控釋膜厚度對體外溶出度的影響同一批素丸，按選定處方，在同樣條件下包衣，通過包衣增重的不同，調(diào)節(jié)微丸包

16、衣層的厚度，使控釋膜分別為微丸重量的0.5%，1.5%，2.0%，2.5%和3.5%，考察微丸包衣層的厚度對體外溶出度的影響。結(jié)果見1。1包衣膜厚度對鹽酸尼卡地平緩釋微丸體外釋放的影響可見，隨著控釋膜厚度的增大，溶出速度明顯減慢。分別以藥物的溶出速度常數(shù)K和t50對控釋膜的厚度L作相關(guān)性分析。溶出速度常數(shù)K與控釋膜厚度(L)線性回歸，關(guān)系式如下：K=0.3073-0.0804L(r=0.982,r10.01(52)=0.959，P0.01)t50與控釋膜厚度線性回歸，關(guān)系如下：t50=-0.9556+1.5150L(r=0.982,r10.01(52)=0.959，P0.01)結(jié)果表明：溶出速

17、度常數(shù)K，t50分別與控釋膜的厚度呈線性關(guān)系。符合以藥物的擴散釋藥機制設(shè)計緩釋微丸的要求，可以通過控釋膜的厚度來調(diào)節(jié)微丸釋藥速度。3.4.3控釋膜中致孔劑IV丙烯酸樹脂的含量對體外溶出的影響7調(diào)節(jié)包衣處方中致孔劑IV丙烯酸樹脂的百分含量，使之分別為控釋膜重量的10%，20%，30%和40%，包衣增重相同，考察IV丙烯酸樹脂在控釋膜中的百分含量對微丸體外溶出的影響。結(jié)果見2。2丙稀酸樹脂含量對緩釋微丸體外釋放的影響3.4.4轉(zhuǎn)籃轉(zhuǎn)速對體外溶出度的影響調(diào)節(jié)溶出實驗中轉(zhuǎn)籃轉(zhuǎn)速，使其分別為50，75，100r.min-1，考察轉(zhuǎn)速對微丸體外溶出的影響，結(jié)果轉(zhuǎn)籃轉(zhuǎn)速在此范圍內(nèi)對體外溶出度的影響不明顯。3

18、.5穩(wěn)定性考察速釋微丸和緩釋微丸在室溫條件下和40，RH75%條件下，貯存3個月后，體外釋放基本相似。微丸放置3個月后，釋藥性能基本未變，說明鹽酸尼卡地平緩釋微丸在該溫度下是穩(wěn)定的。作者單位：劉善奎鐘延強孫其榮高申，上海200433第二軍醫(yī)大學藥學院藥劑學教研室劉乃兵，濟南250022濟南軍區(qū)藥材倉庫參考文獻1Seki T,Takenaka T.Pharmacological of YC-93,a new vasodilator in healthy volunteers.Int J Clin Pharmacol,1977,15:267.2黃紅深，李海虹.紫外分光光度法測定尼卡地平制劑含量.藥物分析雜志，1990，10(6)：359.3Schmidt P Niemann F.Effect of application temperature on the dissolution profile of sustained-release theophylline pellets coated with Eudragit RS30D.Drug Dev Ind Pharm,1993,19(13):1603.4張玉琥，張彤，梅黃鋮，等.吲哚美辛控釋膠囊的制備及人體生物利用度.中國藥學雜志，1994，29(9)：533.5曾環(huán)