熱烈歡迎各位醫(yī)生互相交共同提高

1、 熱烈歡迎，各位醫(yī)生！熱烈歡迎，各位醫(yī)生！ 互相交流，共同提高！互相交流，共同提高！乙型肝炎的乙型肝炎的 診療現(xiàn)狀診療現(xiàn)狀 濟(jì)南市傳染病醫(yī)院濟(jì)南市傳染病醫(yī)院 王耀宗王耀宗 對于對于hbv的已知和未知的已知和未知 宿主免疫應(yīng)答的功與過宿主免疫應(yīng)答的功與過 治療水平的現(xiàn)狀與展望治療水平的現(xiàn)狀與展望進(jìn)展進(jìn)展 與與 挑戰(zhàn)挑戰(zhàn) 并存并存 關(guān)于關(guān)于hbv的已知和未知的已知和未知hbv感染肝細(xì)胞的病理生理過程感染肝細(xì)胞的病理生理過程 知之甚少知之甚少hbv cccdna 的穩(wěn)定性的穩(wěn)定性hbv的異質(zhì)性的異質(zhì)性partially double-stranded dnaa(n)附著和侵入附著和侵入 ？(-)-d

2、na分泌分泌 ？mrnacccdna的形成的形成 ？dna polrt核心包裝核心包裝 ？hbv移行移行 ？外外膜膜裝裝配配？ hbv的感染過程的感染過程 hbv 的的 “庇護(hù)所庇護(hù)所”膽管上皮細(xì)胞膽管上皮細(xì)胞腎小球系膜和血管襻內(nèi)皮細(xì)胞腎小球系膜和血管襻內(nèi)皮細(xì)胞胰島細(xì)胞胰島細(xì)胞外周血單個核細(xì)胞（外周血單個核細(xì)胞（pbmc）作用：慢性作用：慢性 hbv 感染的發(fā)展、感染的再活動、感染的發(fā)展、感染的再活動、 移植肝的再感染、抗病毒治療后的復(fù)發(fā)移植肝的再感染、抗病毒治療后的復(fù)發(fā) shaw t,et al. gastroenterology 2002; 123(6) : 2135 hbv cccdna

3、 每個感染肝細(xì)胞核中含每個感染肝細(xì)胞核中含3040cps，形成，形成 穩(wěn)定的穩(wěn)定的 cccdna 池池 (minichromosome) 調(diào)節(jié)機(jī)制不明調(diào)節(jié)機(jī)制不明 當(dāng)前尚無任何藥物能直接作用于當(dāng)前尚無任何藥物能直接作用于cccdna 抑制抑制hbv復(fù)制的藥物即使長期應(yīng)用也不復(fù)制的藥物即使長期應(yīng)用也不 能清除能清除 cccdna 即使即使 hbsag 血清轉(zhuǎn)換，肝臟內(nèi)仍有血清轉(zhuǎn)換，肝臟內(nèi)仍有 cccdna 和和 hbv dna blackberg j et al. j hepatology 2000; 33(6):992 komori m et al. j hepatology 2001; 35

4、(6):798 lewin s et al. antiviral research 2002; 55:381 hbv 的異質(zhì)性的異質(zhì)性 基因型基因型chu cj et al. hepatology 2002; 35:1274 hannoun c et al. jid 2002; 186:752 conjeevaram hs et al. j hepatol 2003; 38:s90 hbv 基因型的臨床意義基因型的臨床意義 自發(fā)性自發(fā)性 hbeag 血清轉(zhuǎn)換血清轉(zhuǎn)換 b 型早于型早于 c 型型 肝病活動性及進(jìn)展為肝硬化、肝癌的危險性肝病活動性及進(jìn)展為肝硬化、肝癌的危險性 c 型高于型高于 b

5、型型 (45歲歲） 對干擾素治療應(yīng)答對干擾素治療應(yīng)答 a 型優(yōu)于型優(yōu)于 d 型型 b 型優(yōu)于型優(yōu)于 c 型型 conjeevaram hs et al. j hepatol 2003; 38:s90 sumi h, et al. hepatology 2003; 37(1):19 yuen mf, et al. hepatology 2003; 37(3): 562 hbv 的異質(zhì)性的異質(zhì)性 變異變異和和突變突變 lok asf et al. gastroenterology 2001; 120:1828 lok asf et al. gastroenterology 2001; 120:18

6、28 具有臨床意義的幾種突變株具有臨床意義的幾種突變株 對于對于hbv的已知和未知的已知和未知 宿主免疫應(yīng)答的功與過宿主免疫應(yīng)答的功與過 治療水平的現(xiàn)狀與展望治療水平的現(xiàn)狀與展望進(jìn)展進(jìn)展 與與 挑戰(zhàn)挑戰(zhàn) 并存并存 宿宿 主主 的的 免免 疫疫 應(yīng)應(yīng) 答答國人感染國人感染hbv起始于幼齡期起始于幼齡期 長期免疫耐受性長期免疫耐受性疾病譜的多樣性疾病譜的多樣性清除感染肝細(xì)胞的復(fù)雜清除感染肝細(xì)胞的復(fù)雜性性免疫清除的雙刃免疫清除的雙刃性性 國人感染國人感染hbv起始于幼齡期起始于幼齡期 幼齡感染幼齡感染 成年感染成年感染90%慢性化慢性化 10%清除病毒清除病毒 急性肝炎急性肝炎 1%暴發(fā)肝炎暴發(fā)肝炎

7、非活動性攜帶非活動性攜帶 慢性肝炎慢性肝炎 （hbeag ） （hbeag +/ ） 40%肝硬化肝硬化 95%清除病毒清除病毒 5%慢性感染慢性感染非活動性攜帶非活動性攜帶 慢性肝炎慢性肝炎 （hbeag ） （hbeag +/ ） 1520%肝硬化肝硬化 gow pj et al. bmj 2001; 323:1164hbeaganti-hbehbv dna alt 免疫耐受免疫耐受 免疫清除免疫清除 非活動性攜帶狀態(tài)非活動性攜帶狀態(tài) 再活動再活動慢性慢性hbv感染的自然病程感染的自然病程幼齡感染者多維持長時間免疫耐受幼齡感染者多維持長時間免疫耐受 高水平病毒血癥高水平病毒血癥 高水平高水

8、平 hbeag alt/ast 持續(xù)正常持續(xù)正常肝組織學(xué)正?；蜉p微改變肝組織學(xué)正?；蜉p微改變 至今不能改變免疫耐受狀態(tài)至今不能改變免疫耐受狀態(tài) 對當(dāng)前的抗病毒治療無應(yīng)答對當(dāng)前的抗病毒治療無應(yīng)答 免免 疫疫 耐耐 受受 狀狀 態(tài)態(tài) 非活動性非活動性hbsag攜帶狀態(tài)攜帶狀態(tài) lok asf et al. hepatology 2001; 34(6):1225 lok asf et al. gastroenterology 2001; 120(7):1828(inactive hbsag carrier state)相對穩(wěn)定，約相對穩(wěn)定，約25%病情重新激活病情重新激活 慢性慢性hbv感染感染 h

9、bsag + hbsag hbeag + hbeag 抗抗hbc + 抗抗hbc hbeag + hbeag 非活動性非活動性 抗抗hbs 抗抗hbs + 抗抗hbs 慢乙肝慢乙肝 慢乙肝慢乙肝 攜帶者攜帶者 (occult hbv infection) dna陽性率高陽性率高 hbsag 很低很低 dna陽性率中等陽性率中等 可能已恢復(fù)可能已恢復(fù)仍有低水平仍有低水平dnadna陽性率低陽性率低 感染已恢復(fù)感染已恢復(fù) 標(biāo)志物消失標(biāo)志物消失極少為變異株極少為變異株不產(chǎn)生標(biāo)志物不產(chǎn)生標(biāo)志物conjeevaram hs et al. hepatology 2001; 34(1): 204lok as

10、f et al. gastroenterology 2001; 120:1828hu kq. j viral hepatitis 2002; 9(4):243 疾病譜的多樣性疾病譜的多樣性 疾病譜與血清疾病譜與血清hbv dna 水平水平疾病譜與肝臟疾病譜與肝臟 hbv dna 含量含量 疾病譜疾病譜 肝臟肝臟 hbv dna（拷貝（拷貝/ /微克）微克） 活動性感染活動性感染 34,000 - 3,900,000 非活動性感染非活動性感染 7,400 - 17,000 隱匿性感染隱匿性感染 100 - 2,000 cacciola i et al. hepatology 2000; 31(2

11、):507弱弱 免疫清除力免疫清除力 強(qiáng)強(qiáng)hbv dna最低檢測水平最低檢測水平 pcr 巢式巢式pcrhbeaghbsag慢乙肝慢乙肝 非活動性攜帶狀態(tài)非活動性攜帶狀態(tài)隱匿性乙肝隱匿性乙肝 恢復(fù)恢復(fù)免疫清除力與臨床疾病譜免疫清除力與臨床疾病譜 torbenson m et al. lancet infect dis 2002;2:479高高低低cd8+ ctl 巨噬細(xì)胞巨噬細(xì)胞 nknk細(xì)胞細(xì)胞cd4+ thth1-ifn、tnf、il-2th2-il-4、5、6、9、10 cd95l（fasl） tnf 溶細(xì)胞性溶細(xì)胞性清清 除除 hbv 的的 復(fù)復(fù) 雜雜 性性細(xì)胞凋亡細(xì)胞凋亡非溶細(xì)胞性非

12、溶細(xì)胞性感染感染hbv的肝細(xì)胞的肝細(xì)胞 變性變性 壞死壞死 小葉支架塌陷小葉支架塌陷 纖維化纖維化 假小葉假小葉 肝硬化肝硬化 hbv 復(fù)制復(fù)制 免疫清除免疫清除 功能性肝細(xì)胞功能性肝細(xì)胞 纖維瘢痕組織纖維瘢痕組織 門靜脈壓力門靜脈壓力免免 疫疫 清清 除除 的的 雙雙 刃刃 性性 反復(fù)發(fā)作反復(fù)發(fā)作 對于對于hbv的已知和未知的已知和未知 宿主免疫應(yīng)答的功與過宿主免疫應(yīng)答的功與過 治療水平的現(xiàn)狀與展望治療水平的現(xiàn)狀與展望進(jìn)展進(jìn)展 與與 挑戰(zhàn)挑戰(zhàn) 并存并存 目前的治療水平目前的治療水平 “保肝保肝”、降酶的利與、降酶的利與弊弊 免疫調(diào)節(jié)劑免疫調(diào)節(jié)劑 實施抗病毒治療的難度實施抗病毒治療的難度 正確

13、認(rèn)識正確認(rèn)識 hbeag 的血清轉(zhuǎn)換的血清轉(zhuǎn)換 正確選擇抗病毒治療的適應(yīng)證正確選擇抗病毒治療的適應(yīng)證 甘草酸制劑、苦參堿制劑、甘草酸制劑、苦參堿制劑、聯(lián)苯雙酯等有不同的聯(lián)苯雙酯等有不同的 降酶、緩解肝臟炎癥作用降酶、緩解肝臟炎癥作用 適用于急性肝炎、不宜抗病毒治療或抗病毒治療適用于急性肝炎、不宜抗病毒治療或抗病毒治療 無效者無效者 部分病人經(jīng)降酶等綜合措施治療可以康復(fù)部分病人經(jīng)降酶等綜合措施治療可以康復(fù) “保肝保肝”、降酶藥大多缺乏基礎(chǔ)藥理研究，臨床治療、降酶藥大多缺乏基礎(chǔ)藥理研究，臨床治療 試驗不規(guī)范試驗不規(guī)范 目前尚無特別有效的目前尚無特別有效的“保肝保肝”藥藥 轉(zhuǎn)氨酶降低失去判斷病情尺度

14、后的肝臟病變?nèi)绾危恨D(zhuǎn)氨酶降低失去判斷病情尺度后的肝臟病變?nèi)绾危?緩解？繼續(xù)？緩解？繼續(xù)？ *“保肝保肝”、降酶的利與弊、降酶的利與弊腎上腺皮質(zhì)激素腎上腺皮質(zhì)激素 已證明治療慢乙肝弊多利少已證明治療慢乙肝弊多利少 撤藥后的抗病毒治療不宜推薦撤藥后的抗病毒治療不宜推薦胸腺肽胸腺肽 活性成分為活性成分為thymalfasinthymalfasin（日達(dá)仙）（日達(dá)仙） 誘導(dǎo)誘導(dǎo)t t細(xì)胞的成熟和分化細(xì)胞的成熟和分化 單一治療慢乙肝效果不顯著單一治療慢乙肝效果不顯著 正在進(jìn)行全球性正在進(jìn)行全球性iiiiii期抗病毒聯(lián)合期抗病毒聯(lián)合 治療試驗治療試驗免免 疫疫 調(diào)調(diào) 節(jié)節(jié) 劑劑 liao yf et al

15、. hepatology 2000;32(3):604 perrillo rp. hepatology 2000;32(3):663 病人病人存活率存活率 (%)100 806040200 1 2 3 4 5 年年代償性肝硬化代償性肝硬化失代償性肝硬化失代償性肝硬化14%55% 終末期乙肝的唯一有效治療終末期乙肝的唯一有效治療肝移植肝移植 提示應(yīng)早期抗病毒治療提示應(yīng)早期抗病毒治療 de jongh et al. gastroenterology 1992; 103: 1630 目的目的 最大限度地抑制最大限度地抑制hbv復(fù)制復(fù)制 阻止肝臟的炎癥壞死繼續(xù)進(jìn)展阻止肝臟的炎癥壞死繼續(xù)進(jìn)展 實施抗病毒

16、治療的難度實施抗病毒治療的難度認(rèn)識問題認(rèn)識問題 病人不理解病人不理解 滿足于滿足于“保肝保肝”、降酶治療、降酶治療 醫(yī)生的期望值與現(xiàn)實不符：醫(yī)生的期望值與現(xiàn)實不符： 過高或過低過高或過低實施抗病毒治療的難度實施抗病毒治療的難度 抗病毒治療的難度抗病毒治療的難度現(xiàn)實問題現(xiàn)實問題 效果有限效果有限 只能抑制不能清除病毒只能抑制不能清除病毒 最終效果取決于宿主的免疫狀態(tài)最終效果取決于宿主的免疫狀態(tài) 可能需要反復(fù)進(jìn)行可能需要反復(fù)進(jìn)行 適應(yīng)癥局限適應(yīng)癥局限 治療前的治療前的alt/ast水平水平 肝組織有明顯炎癥活動肝組織有明顯炎癥活動 經(jīng)濟(jì)問題經(jīng)濟(jì)問題 perrillo rp et al. hepat

17、ology 2002; 36(1):186 實施抗病毒治療的難度實施抗病毒治療的難度 謹(jǐn)防步入誤區(qū)謹(jǐn)防步入誤區(qū) ！ “ “降降” 病毒治病毒治療療 “轉(zhuǎn)陰轉(zhuǎn)陰” 治療治療“保肝保肝” 治治療療“軟肝軟肝” 治治療療 正確認(rèn)識正確認(rèn)識 hbeag 的血清轉(zhuǎn)換的血清轉(zhuǎn)換 hbeag 消失與消失與 hbeag 血清轉(zhuǎn)換（血清轉(zhuǎn)換（5 15%/y） 可自然發(fā)生，或在抗病毒治療中發(fā)生可自然發(fā)生，或在抗病毒治療中發(fā)生 作為判定療效指標(biāo)的不足之處作為判定療效指標(biāo)的不足之處 只能用于只能用于 hbeag 陽性者陽性者 后果之一：疾病終止后果之一：疾病終止 后果之二：非活動性后果之二：非活動性hbsag攜帶狀態(tài)

18、攜帶狀態(tài) 后果之三：后果之三： hbeag 陽轉(zhuǎn)，肝炎再發(fā)陽轉(zhuǎn)，肝炎再發(fā) 后果之四：后果之四： hbeag 陰性慢乙肝陰性慢乙肝 hsu ys et al. hepatology 2002; 35(6):1522 hoofnagle jh. easl international consensus conference on hepatitis b. 2002 ifn 治療后治療后hbeag 清除者，隨訪清除者，隨訪48年年 80%90%維持應(yīng)答維持應(yīng)答 繼繼hbeag 消失后，可出現(xiàn)消失后，可出現(xiàn) hbsag 血清轉(zhuǎn)換血清轉(zhuǎn)換 肝臟失代償者顯著減少肝臟失代償者顯著減少 存活率提高存活率提高

19、ifn 治療者治療者 vs 未治療者，隨訪未治療者，隨訪8年年 hcc 的發(fā)病率分別為的發(fā)病率分別為 1.5% vs 12%，p 0.05 存活率分別為存活率分別為 98% vs 57%，p 0.02 干擾素的遠(yuǎn)期療效干擾素的遠(yuǎn)期療效 10 20 080 7060 5040302010lam治療治療3 3年后的肝組織學(xué)改變年后的肝組織學(xué)改變顯著改善顯著改善惡惡 化化炎癥壞死炎癥壞死 橋狀纖維化橋狀纖維化 無無ymdd變異變異 ymdd變異變異 n = 63 n = 19 n = 22 n = 41 56% 11% 9% 5% 63%77%44%15% （ knodell: histologic

20、 activity index, hai ) dienstag jl, et al. gastroenterology 2003, 124(1):105 抗病毒治療的療效判斷標(biāo)準(zhǔn)抗病毒治療的療效判斷標(biāo)準(zhǔn) 應(yīng)答類型應(yīng)答類型 生化學(xué)應(yīng)答：生化學(xué)應(yīng)答：alt/ast 復(fù)常復(fù)常 病毒學(xué)應(yīng)答：病毒學(xué)應(yīng)答：hbeag 消失和消失和/或或hbv dna 低于檢出水平低于檢出水平 組織學(xué)應(yīng)答：壞死炎癥積分降低組織學(xué)應(yīng)答：壞死炎癥積分降低 2分，分， 纖維化積分無惡化纖維化積分無惡化 聯(lián)合應(yīng)答：生化學(xué)聯(lián)合應(yīng)答：生化學(xué) + 病毒學(xué)病毒學(xué) + 組織學(xué)組織學(xué) 應(yīng)答應(yīng)答 完全應(yīng)答：聯(lián)合應(yīng)答完全應(yīng)答：聯(lián)合應(yīng)答 + hbs

21、ag 消失消失 hoofnagle jh. easl international consensus conference on hepatitis b. 2002抗病毒治療的療效判斷標(biāo)抗病毒治療的療效判斷標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn) 應(yīng)答時限應(yīng)答時限 (療程以一年為例）療程以一年為例） 0 6月月 1年年 6月月 2年年 initial eot maintained sustained durable 初始初始 治療結(jié)束治療結(jié)束 維持維持 持續(xù)持續(xù) 持久持久hoofnagle jh. easl international consensus conference on hepatitis b. 2002 50 4

22、03020100組織學(xué)組織學(xué) 改善改善 hbv dna 低于低于400 cps/ml alt 復(fù)常復(fù)常hbeag血清轉(zhuǎn)換血清轉(zhuǎn)換53%25%21%0%48%16%12%6% adefovir 治療治療 hbeag 陽性陽性 慢乙肝慢乙肝 治療組治療組（n=172） 對照組對照組（n=170） （10mg /d x 48w） 應(yīng)應(yīng) 答答 率率 % marcellin p, et al. n engl j med 2003; 348:808-816未發(fā)現(xiàn)未發(fā)現(xiàn) hbv 耐藥變異耐藥變異 50 403020100組織學(xué)組織學(xué) 改善改善 hbv dna 低于低于400 cps/ml alt 復(fù)常復(fù)常 64% 33% 51% 0% 72% 29% adefovir 治療治療 hbeag 陰性陰性 慢乙肝慢乙肝 治療組治療組 （n=123） 對照組對照組 （