子癇前期、早產(chǎn)需要常規(guī)篩查嗎？(2)

1、子癇前期、早產(chǎn)需要常規(guī)篩查嗎？子癇前期、早產(chǎn)需要常規(guī)篩查嗎？山東大學齊魯醫(yī)院山東大學齊魯醫(yī)院馬玉燕馬玉燕子癇前期子癇前期 子癇前期（PE）是產(chǎn)科較常見且危害較大的妊娠期特有疾病。 實現(xiàn)PE的早期篩查，提前干預(yù)，對避免病情進一步發(fā)展具有重要的意義，可降低母嬰發(fā)病率和死亡率早產(chǎn)早產(chǎn) 早產(chǎn)占分娩總數(shù)的5%15%，早產(chǎn)兒死亡兒率為15%，是圍生期新生兒死亡的首要原因。 分娩孕周小于32周的早產(chǎn)兒預(yù)后較差。因此，臨床上積極開展自發(fā)性早產(chǎn)的預(yù)測，及早發(fā)現(xiàn)及治療自發(fā)性早產(chǎn)是降低圍生兒病死率的關(guān)鍵。子癇前期子癇前期子癇前期 PE在我國的平均發(fā)病率為9.4%，國外報道的發(fā)病率為2%7%。 PE的預(yù)測一直以來都是

2、產(chǎn)科領(lǐng)域的熱點和難點，理想的預(yù)測試驗應(yīng)該是靈敏度高、假陽性率低、非侵入性、簡單、快速、經(jīng)濟以及可重復(fù)。但是迄今為止,尚無有效、可靠并且經(jīng)濟的預(yù)測PE的方法。Steegers EA,et al.Pre-eclampsiaJ. Lancet, 2010,376 (9741):631-644.篩查篩查PE的目的的目的早期預(yù)防及早期干預(yù)將子癇前期的預(yù)測和首次產(chǎn)前檢查聯(lián)合起來關(guān)注個體患者對于疾病的發(fā)生發(fā)展趨勢并且及時給予干預(yù)措施采取相應(yīng)的預(yù)防以及監(jiān)控手段降低或者延緩子癇前期以及重度子癇前期發(fā)生PE的診斷的診斷 2013年ACOG最新指南對其診斷作了進一步修正，不再把蛋白尿的有無作為子癇前期的必須診斷標準

3、。蛋白尿用于子癇前期的診斷形式是：尿蛋白/肌酐0.3。 妊娠期的高血壓和蛋白尿預(yù)測子癇前期不良妊娠結(jié)局的效能較低且誤診率高。 有研究統(tǒng)計僅以高血壓和蛋白尿這兩點診斷子癇前期，其對子癇前期相關(guān)的不良妊娠結(jié)局的平均陽性預(yù)測值僅為30%。Zhang J,klebanoff MA,Roberts JM.Prediction of adverse outcomes by common definitions of hypertension in pregnancyJ.Obstst Gynecol,2001,97(2):261-267.Hypertension in Pregnancy:Clarifyin

4、g what to do and when to do it.J watch.November 21,2013.在無蛋白尿的情況下，出現(xiàn)高血壓同時伴有以下癥狀：在無蛋白尿的情況下，出現(xiàn)高血壓同時伴有以下癥狀：，血小板減少肝腎功能損傷肺水腫新發(fā)的腦功能或視覺功能障礙都可診斷為子癇前期PE的分型的分型混合型混合型胎盤型胎盤型母體型母體型時受到以上二者的影響而發(fā)病，受到以上二者的影響而發(fā)病，妊娠結(jié)局介于二者之間。妊娠結(jié)局介于二者之間。早發(fā)型（早發(fā)型（3434周前發(fā)?。┌l(fā)病多與胎周前發(fā)?。┌l(fā)病多與胎盤形成受損有關(guān)。盤形成受損有關(guān)。多提示母兒不良妊娠結(jié)局。多提示母兒不良妊娠結(jié)局。M晚發(fā)型（多于近足月或足

5、月分晚發(fā)型（多于近足月或足月分娩），發(fā)病可能更多與持續(xù)存娩），發(fā)病可能更多與持續(xù)存在的母體高危因素有關(guān)。妊娠在的母體高危因素有關(guān)。妊娠結(jié)局較前者良好。結(jié)局較前者良好。Redman CW,Sargent IL,Lastest advance in understanding preeclampsiaJ. Science, 2005,308(5728):1592-1594. 近20年學者們更多將其認為是一種全身多器官損傷的疾病，相繼提出其發(fā)生發(fā)展可能與炎癥反應(yīng)增強、內(nèi)皮功能的紊亂、免疫應(yīng)答的異常及母體代謝的改變有關(guān)。 在過去的30年里,進行了大量針對子癇前期的病因和病理生理學的研究。以進一步預(yù)測子

6、癇前期這一病因尚未明確的疾病的發(fā)生。PE的病因及病理生理的病因及病理生理危險因素：危險因素：初產(chǎn)初產(chǎn)前次妊娠并發(fā)前次妊娠并發(fā)PEPE慢性高血壓和（或）慢性高血壓和（或）腎臟疾病史腎臟疾病史血栓病史血栓病史多胎妊娠多胎妊娠IVF-ETIVF-ETPEPE家族史家族史糖尿病糖尿病肥胖肥胖SLESLE高齡（高齡（4040歲）歲）Lasmina MC.Advances in the pathophysiology of pre-eclampsia and related podocyte injuryj.Kidney Int 2014;86(2):275-285. ACOG2013版指南提出，利用以上

7、危險因素來預(yù)測PE有一定的價值，其對早發(fā)型PE的檢出率為37%，晚發(fā)型29%，假陽性率為5%。 PE發(fā)病機制的多樣性 目前尚無獨立可靠地篩查子癇前期的方法PE篩查的發(fā)展篩查的發(fā)展許多臨床和實驗室參數(shù)被用來預(yù)測子癇前期，并取得了不同程度的成功。理想化的預(yù)測試驗應(yīng)該是簡單的、非侵入性的、快速、便宜、容易在孕早期進行，可重復(fù)、高敏感性和具有預(yù)測價值。單一的子癇前期篩查試驗是不可靠、不經(jīng)濟有效的。Friedman SA,Lindheimer MD:Prediction and differential diagnosis.In Lindheimer MD,Roberts JM,Cunningham F

8、G(eds):Cheslsys Hypertensive Disoreders in Pregnancy,2nd ed.Stamford,Conn,Appleton&Lange,1999,pp201-227.Stamilio DM,Sehdev HM,Morgan MA: Can antenatal clinical and biochemical markers predict the development of severe preeclamosia?Am J Obstst Gynecol 2000;182:589-594.PE篩查的發(fā)展篩查的發(fā)展 “Roll over”試驗在3

9、0年前就被用于預(yù)測孕2832周子癇前期的發(fā)展，但是并沒有很高的特異性。 1980年，發(fā)現(xiàn)升高的血漿細胞纖維連接蛋白濃度有可能被用來預(yù)測子癇前期，但該試驗并沒有成為有效的臨床工具。Zemel MB,Zemel PC,Berry S:Altered platelet calcium metabolism as an early predictor of increased peripheral vascular resistance and prreclampsia in urbab black women.N Engl J Med1990;323:434-438.Sowers JR,Saleh

10、AA,Niyogi T:Mid-gestational hyperinsulinemia and development of preeclampsia.Am J Obstet Gynecol 1992;166:294.PE篩查的發(fā)展篩查的發(fā)展血小板血管緊張素II受體對PE的預(yù)測價值低尿鈣排泄少的預(yù)測值低平均動脈壓升高對PE的預(yù)測值低微白蛋白尿在PE患者中上升，但預(yù)測值低校正的血小板聚集性有很高的預(yù)測價值PE篩查的發(fā)展篩查的發(fā)展 血清尿酸水平升高曾是最常用的子癇前期的預(yù)測指標之一，但是其陽性預(yù)測值只有33%。 Campbell等認為多普勒速度測量法對子宮和臍動脈的測量可以在孕18周時就預(yù)測子癇

11、前期。 多普勒可用于監(jiān)測妊娠高血壓疾病的病程和治療效果，但不能用于低危孕婦的篩查。Irion O,Masse J,Forest JC,Moutquin JM:Prediction of preeclampsia, low birthweight for gestation and prematurity by uterine artery blood flow velocity waveform analysis in low risk nulliparous women.BJOG 1998;105:422-429.Redman CW,Williams GE,Jones DD,Wilkinso

12、n RH:Plasma urate and serum deoxycytidylate deaminase measurements for the early diagnosis of pre-eclampsia,BJOG 1977;84:904-908.PE篩查的生物標志物篩查的生物標志物近年來,對于能夠預(yù)測子癇前期發(fā)生的生物標記物所進行的探討,已逐漸從妊娠中期20周左右轉(zhuǎn)移至妊娠早期,這更加接近子癇前期發(fā)病的初始階段,以便做好早期預(yù)測與預(yù)防。如： 抗血管生成因子如（sFlt-1）、可溶性內(nèi)皮素，以及促血管生成因子如PLGF和VEGF等濃度會在PE臨床癥狀出現(xiàn)前數(shù)周或數(shù)個月發(fā)生變化，可以作

13、為預(yù)測PE的潛在生化標志物，但臨床上運用其對PE相關(guān)的不良妊娠結(jié)局的早期預(yù)測還有待進一步研究。Powe CE,et al.Preeclampsia,a disease of the maternal endothelium: the role of antiangiogenic factors and implications for later cardiovascular diseaseJ.Circulation,2011,123:2856-2869.PE篩查的生物標志物篩查的生物標志物 孕婦血清25-羥基維生素D水平的降低與子癇前期的發(fā)病相關(guān),可能是子癇前期獨立的危險因素,對于子癇前期有

14、一定的預(yù)測價值； 凝血系統(tǒng)功能的紊亂可以先于臨床癥狀的出現(xiàn)之前而發(fā)生,凝血功能改變及血栓前狀態(tài)的指標如血漿D-二聚體、vWF、P-選擇素,與子癇前期發(fā)病可能具有相關(guān)性,是預(yù)測子癇前期的有潛力的標志物；PE篩查的生物指標物篩查的生物指標物 早孕期循環(huán)中的胎盤蛋白-13與其他預(yù)測標志物聯(lián)合檢測可能提高對子癇前期的預(yù)測能力。 檢測尿酸、循環(huán)血管生成因子以及sFlt-1與PLGF的比值等可能在預(yù)測PE的不良結(jié)局中有價值。 所有這些生化標志物的預(yù)測作用還需要大量的前瞻性研究來評估。Gonen R,et al.Plancental protein 13 as an early marker for pre

15、-eclampsia:a prospective longitudinal studyJ.BJOG,2008,115:1465-1472.值得注意的是，這些生化標志物值得注意的是，這些生化標志物尚沒有得到美國食品藥品管理局尚沒有得到美國食品藥品管理局（FDAFDA）的批準，因此其）的批準，因此其臨床使用價值有待進臨床使用價值有待進一步評估。一步評估。PE篩查的評估篩查的評估 Rachel 最近的一項系統(tǒng)回顧及meta分析表明：唐氏血清學篩查在預(yù)測子癇前期方面準確度較低；但推薦在合并其他高危因素或聯(lián)合其他預(yù)測方法使用。 2013ACOG指南指出：子宮動脈多普勒超聲檢查聯(lián)合生化標志物檢測，可能對早

16、發(fā)型子癇前期的預(yù)測有一定價值。Rachel KM,Serum screening with Downs syndrome markers to predict pre-eclampia and small for gestatonal age:Systematic review an meta-analysis.BCM Pregnancy and Childbirth 2007,8:33 doi:10.1186/1471-2393-8-33.PE篩查的評估篩查的評估 美國和加拿大的產(chǎn)科指南中有關(guān)PE的篩查的方法,均推薦聯(lián)合多項指標來進行綜合的評估。 無論是超聲多普勒還是母親血清學預(yù)測PE都不足

17、以用于臨床。而多數(shù)的研究傾向于超聲與母親血清學聯(lián)合篩查。 Poon等報道，PI和母親平均動脈壓、血清PIGF及PAPPA在假陽性率為5%的情況下，能夠檢出90%的子癇前期。 妊娠早期聯(lián)合篩查有可能提高子癇前期的檢出率，但尚需大量樣本研究。Poon LC，Kametas NA，Maiz N，et al. First -trimesterprediction of hypertensive disorders in pregnancyJ. Hypertension，2009，53（5）：812-818.Abdelaziz A，Maher MA， Sayyed TM，et al. Early pre

18、gnancy screening for hypertensive disorders in women without a -priori high risk J.Ultrasound Obstet Gynecol，2012，40（4）：398-405.PE的預(yù)防的預(yù)防抗凝藥物治療補充維生素C和維生素E補充鈣劑其他營養(yǎng)干預(yù)措施2011WHO文件及2013ACOG指南均指出：對于有子癇前期高危因素的婦女，早期使用小劑量阿司匹林（6080mg）有預(yù)防作用，而對于低風險孕婦則沒有太大意義；對于基礎(chǔ)鈣攝入不足的孕婦可通過補充鈣劑（1.52g）來預(yù)防子癇前期。指南推薦指南推薦 另外，大量隨機試驗及安慰

19、劑對照試驗研究中發(fā)現(xiàn)補充維生素C、E并不能降低PE發(fā)生的風險。因此，并不建議使用VC、VE來預(yù)防PE 的發(fā)生。 2013ACOG指南不建議限制孕期食鹽的攝入量來預(yù)防PE，不建議臥床休息或限制其他體力活動來預(yù)防PE及其并發(fā)癥。Spinnato JA,et al.Antioxidiant therapy to prevent preeclampsia:a randomized controlled trialJ.Obestet Gynecol,2007,110:1311-1318.早產(chǎn)早產(chǎn)早產(chǎn) WHO定義早產(chǎn)：妊娠大于20周至37周間分娩。不同的國家及地區(qū)采取不同的下限標準，包括妊娠滿20周或24

20、周。 我國仍采用妊娠滿28周至不足37周間分娩稱早產(chǎn)。楊慧霞，胡婭麗.早產(chǎn)的臨床診斷與治療推薦指南（2014）J.中華婦產(chǎn)科雜志，2014,49:481-485.早產(chǎn)的危險因素早產(chǎn)的危險因素有晚期流產(chǎn)及（或）早產(chǎn)史者羊膜腔感染使用雌激素多胎妊娠母親年齡30歲胎盤早剝?nèi)焉镏衅陉幍懒餮`禁藥品使用（尤其是可卡因）泌尿系感染社會經(jīng)濟地位吸煙（10支/天）早產(chǎn)的預(yù)測及評估早產(chǎn)的預(yù)測及評估評估癥狀和體征：下腹部緊縮感陰道粘液性分泌物、流血、流液規(guī)律宮縮檢查：生命體征腹部觸診胎心監(jiān)護陰道檢查（確定是否破膜、評估宮頸條件、高位陰道拭子、fFN檢測）實驗室檢查：GBS等2014Queensland Clini

21、cal Guideline: Preterm labour and birth.前次晚期自然流產(chǎn)或早產(chǎn)史前次晚期自然流產(chǎn)或早產(chǎn)史但不包括治療性晚期流產(chǎn)或早產(chǎn)。妊娠妊娠2424周前陰道超聲測量周前陰道超聲測量CLCL25mm25mm強調(diào)標準化的測量CL的方法：（1）排空膀胱后經(jīng)陰道超聲檢查；（2）探頭置于陰道前穹窿，避免過度用力；（3）標準矢狀面，連續(xù)測量3次后取其最短值。早產(chǎn)的預(yù)測早產(chǎn)的預(yù)測ACOG.Prediction and prebention of prevention of recurrent spontaneous preterm birthJ.Obstst Gynecol,201

22、2,120:964-973.Iams JD.Prevention of preterm parturitionJ.New Engl J Med, 2014, 370: 254-261.考慮衛(wèi)生經(jīng)濟學原則，目前不推薦考慮衛(wèi)生經(jīng)濟學原則，目前不推薦對早產(chǎn)低風險人群常規(guī)篩查對早產(chǎn)低風險人群常規(guī)篩查CLCL。超聲檢測超聲檢測CL 早產(chǎn)預(yù)測的主要方法之一，并有研究發(fā)現(xiàn)對于宮頸縮短的先兆早產(chǎn)孕婦進行干預(yù)可以顯著降低早產(chǎn)率。 Hernandes-Andrade的雙盲實驗研究顯示：經(jīng)腹超聲僅能識別43%的短宮頸（CL25mm）婦女，相對于經(jīng)陰道超聲易高估短宮頸婦女的CL(平均差異：8mm)。 由于經(jīng)陰道檢測C

23、L患者不需充盈膀胱，距離宮頸近，分辨率高，能清楚的觀測宮頸的內(nèi)口和外口，成為經(jīng)典的公認的準確方法。Hernandes-Andrade,et al.Transabdoinal evaluation of uterine cervical length during pregnancy fails to identify a substantial number of women with a short cervixJ.J Matern Fetal Neonstal Med,2012,25(9):1682-1689.段濤, 楊慧霞.高危妊娠 M .北京:人民衛(wèi)生出版社, 2008:1149-11

24、57.超聲檢測超聲檢測CL 有學者提出應(yīng)在孕18-22周檢測宮頸預(yù)測早產(chǎn)，盡早給予預(yù)防； 而Mcmahon等則認為在孕20周時超聲檢測宮頸長度與分娩孕周無關(guān)，而在24周時發(fā)現(xiàn)宮頸長度與分娩孕周明顯相關(guān)； 宮頸漏斗的發(fā)現(xiàn)并不能增加預(yù)測敏感性。Mcmah on KS, Neerhof M G, Han ney EI. Prematu ri t y in multiple gestations: Id en tifi cati on of patient s w ho are at low ri sk. Am J Obs tet Gynecol, 2002, 186: 1137-1141.ACOG.

25、Prediction and prebention of prevention of recurrent spontaneous preterm birthJ.Obstst Gynecol,2012,120:964-973.CL預(yù)測早產(chǎn)在高風險人群的價值預(yù)測早產(chǎn)在高風險人群的價值 有早產(chǎn)史的婦女中，CL能更好地預(yù)測早產(chǎn)再發(fā)風險。敏感性為60%80%，陽性預(yù)測值55%70%，陰性預(yù)測值89%94%。 對于曾有過自發(fā)早產(chǎn)史、包括妊娠24周前流產(chǎn)史的婦女，應(yīng)從16周開始隨訪CL,并采用短宮頸的更廣泛的定義（妊娠1623周CL30mm）。 因此，如CL長于25mm，可減少不必要的、昂貴的藥物干預(yù)。Gr

26、obman WA,et al.17alphahydroxyprogesterone caproate to prevent preaturity innulliparas with cervical length less than 30mmJ.Am J Obstst Gynecol,2012,207(5):390,el-8.CL預(yù)測早產(chǎn)在低風險人群的價值預(yù)測早產(chǎn)在低風險人群的價值 Kagan 等認為，孕20周后行常規(guī)產(chǎn)前檢查的婦女經(jīng)陰超測量CL是有效預(yù)測早產(chǎn)的方法，在孕20周前，大多數(shù)孕婦的CL并無顯著變化。 在有先兆早產(chǎn)癥狀的人群中，只有10%20%是真正的先兆早產(chǎn)。 雖然超聲測量CL是在

27、特定人群中預(yù)測早產(chǎn)風險是否增加的一種安全有效的方法，也可用來防止對早產(chǎn)風險并未增加的婦女進行不必要的干預(yù)；但現(xiàn)有的證據(jù)不支持在低風險人群中常規(guī)進行CL篩查。 注意：注意： 既往提出的應(yīng)用胎兒纖維連接蛋白（既往提出的應(yīng)用胎兒纖維連接蛋白（fFN）試驗來甄別早產(chǎn)高風）試驗來甄別早產(chǎn)高風險者的方法。因基于此進行的干預(yù)研究未能明顯改善圍產(chǎn)兒結(jié)險者的方法。因基于此進行的干預(yù)研究未能明顯改善圍產(chǎn)兒結(jié)局，故在局，故在2012年年ACOG發(fā)表的早產(chǎn)相關(guān)指南中，發(fā)表的早產(chǎn)相關(guān)指南中，不推薦不推薦使用該使用該方法預(yù)測早產(chǎn)或作為預(yù)防早產(chǎn)用藥的依據(jù)。方法預(yù)測早產(chǎn)或作為預(yù)防早產(chǎn)用藥的依據(jù)。 但在但在2014年澳大利亞年澳大利亞Queensland早產(chǎn)指南中指出：仍將早產(chǎn)指南中指出：仍將fFN的的檢測作為一種首選的方式，因為與其他只能提供檢測作為一種首選的方式，因為與其他只能提供“陽性陽性”、“陰性陰性”的檢驗相比，的檢驗相比，fFN更能提供一個量化的檢測結(jié)果。更能提供一個量化的檢測結(jié)果。早產(chǎn)的預(yù)防早產(chǎn)的預(yù)防 一般預(yù)防： 孕前宣教 孕期注意事項 早孕期超聲確定胎齡 多胎時確定絨毛膜性質(zhì) NT的測量 了解高危因素，生活方式指導(dǎo)早產(chǎn)的預(yù)防早產(chǎn)的預(yù)