腦膜炎奈瑟氏球菌

1、腦膜炎奈瑟氏球菌對人類的影響專業(yè)班級：生物制藥 姓名：鄧海艷 課程名稱：微生物學(xué)摘要：腦膜炎奈瑟氏球菌是細(xì)菌I生腦膜炎的主要病因，在許多國家仍然嚴(yán)重威脅大眾健康。不同于細(xì)菌性腦膜炎的其它病因，腦膜炎球菌對各年齡人群都構(gòu)成威脅。以下是從腦膜炎奈瑟氏球菌的生物活性、致病原理及預(yù)防疫苗等方面對其進(jìn)行介紹。關(guān)鍵詞：腦膜炎奈瑟氏球菌；疫苗；血清群腦膜炎奈瑟氏菌(N. meningitidis又名腦膜炎雙球菌,為流行性腦脊髓膜炎（流腦）的病原菌。革蘭氏陰性雙球菌，在急性期或早期患者腦脊髓液中，大多位于中性粒細(xì)胞內(nèi)，呈腎形成雙排列，凹面相對。電鏡下可以觀察到自病人分離的毒性菌株有微莢膜和菌毛。人類是腦膜炎奈

2、瑟氏菌的唯一宿主。腦膜炎奈瑟氏菌作為條件致病菌,常存在于患者或帶菌者的鼻咽腔黏膜中,主要通過飛沫直接從空氣中傳播,無論是在發(fā)展中國家或是發(fā)達(dá)國家均可以引起較高的流腦發(fā)病率和死亡率。但對腦膜炎奈瑟氏菌的致病機制目前尚未完全清楚。1. 主要致病物質(zhì)腦膜炎球菌的主要致病物質(zhì)為莢膜、菌毛、內(nèi)毒素。腦膜炎球菌通常寄居于正常人鼻咽腔，在約有5%10%的健康人鼻咽部帶有本菌，流行期高達(dá)2070%，但帶菌者90%并不病，少數(shù)引起鼻咽炎，嚴(yán)重者造成菌血癥，僅12%的人，經(jīng)血流或淋巴到達(dá)脊髓膜引起化膿性脊髓膜炎1。帶菌者和病人是傳染源。腦膜炎球菌經(jīng)飛沫傳染，也可通過接觸病人呼吸道分泌物污染的物品而感染。潛伏期約1

3、4天。本病的發(fā)生和機體免疫力有密切的關(guān)系，當(dāng)機體抵抗力低下時，侵入鼻咽腔細(xì)菌大量繁殖而侵入血流，引起菌血癥和敗血癥，病人出現(xiàn)惡寒、發(fā)熱、惡心、嘔吐、皮膚上有出血性皮疹，皮疹內(nèi)可查到本菌。嚴(yán)重者侵犯腦脊髓膜，發(fā)生化膿性腦脊髓膜炎，出現(xiàn)頭痛，噴射性嘔吐，頸頑強直等腦膜刺激癥。甚至由于兩側(cè)腎上腺出血，發(fā)生腎上腺功能衰竭，中毒性休克2。上述癥狀的產(chǎn)生，與細(xì)菌自溶和死亡釋放出大量內(nèi)毒素有關(guān)。腦膜炎雙球菌和淋球菌能產(chǎn)生一種胞外酶，即lga蛋白酶，能特異性地裂解人lga1，進(jìn)而破壞人的正常免疫功能，它在致病中的作用越來越受到重視。2.人對其免疫力成人對腦膜炎球菌有較強免疫力，感染后僅12%的表現(xiàn)腦膜炎。兒童

4、免疫力較弱，感染后發(fā)病率較高。母體內(nèi)抗體可通過胎盤傳給胎兒，故6個月以內(nèi)嬰兒患流腦很少。感染后體產(chǎn)生的莢膜多糖抗體、抗外膜蛋白抗體，有特異殺傷腦膜炎球菌的作用，抗脂多糖抗體可能在中和毒性方面有一定意義。對易感兒童注射純化流腦群特異性多糖菌苗，進(jìn)行特異預(yù)防。流行期間可口服磺胺藥物預(yù)防。治療流腦首選磺胺，也可用青霉素、氯霉素或氨芐青霉素3。3.菌株分型：根據(jù)本菌的夾膜多糖抗原的不同，通過血凝試驗在1940年代發(fā)現(xiàn)了A、B、C、D4個血清群。1960年代又發(fā)現(xiàn)了X、Y、Z、29E、W135等5個群。1983年又報告了L群4。國外共有以上10個血清群；血清群中以A、B、C群為多見。腦膜炎雙球菌細(xì)菌素（

5、meningocin）又可將A群分為4型，C群分為6型；B群分為11型，其中B群2型致病力最強。根據(jù)其脂多糖（CPS）將腦膜雙球菌分為8個LPS免疫型，與致病關(guān)系尚不清楚。五個血清群：A群、B群、C群、Y群及W135群差不多是造成所有人類患病個案的血清群：A群：一般在下撒哈拉的非洲國家出現(xiàn)，建議前往該地區(qū)前先接受A型及C型的疫苗接種。B群：最為至命的菌株，在英國的病癥中有40%就是由此菌株造成。由于B型有著能改變的特性，使該地未能研制普遍對抗此株的疫苗。但是在新西蘭已發(fā)展出及使用一種名為MeNZB的疫苗，能抵抗某些特定的B型腦膜炎雙球菌。C群：在英國未有適合嬰兒的疫苗前，造成該國約60%的嬰兒

6、病癥。初期非結(jié)合型的A型及C型的疫苗對2歲以下的嬰兒沒有效用，而結(jié)合型的疫苗則能誘發(fā)嬰兒的免疫系統(tǒng)。W135群：對前往麥加朝圣的人造成麻煩，沙特阿拉伯經(jīng)已規(guī)定所有欲前往朝覲的人須有接受W135型的疫苗的證明。Y群：過往十年在北美洲引發(fā)病癥。其他菌株包括29-E群、H群、I群、K群、L群、X群及Z群4細(xì)菌的防治流腦，尤其是暴發(fā)型流腦病情進(jìn)展迅速，主要死因為敗血癥導(dǎo)致的休克、DIC和腦水腫腦疝5。因此，及早的診斷、嚴(yán)密的病情觀察是本病治療的基礎(chǔ)。對疑似病例要按呼吸道傳染病隔離。4.1普通型的治療 盡早應(yīng)用敏感并能透過血腦屏障的抗菌藥物。青霉素G：尚未發(fā)現(xiàn)明顯耐藥。為治療流腦首選抗菌藥物，宜大劑量使

7、用，以使腦脊液含量達(dá)到有效濃度。成年人：20萬IU/kg/d（可用320萬IU400萬IU/次，靜脈滴注，q8h）；療程57天。兒童：20萬IU40萬IU/kg/d，分34次靜脈滴注；療程同成人。氯霉素：成年人：23g/d，兒童4050mg/kg/d分次靜脈滴注；療程57天。重病人可聯(lián)合應(yīng)用青、氯霉素。在應(yīng)用過程中應(yīng)注意其對骨髓造血功能的抑制作用。頭孢菌素：首選頭孢曲松鈉?？咕钚詮?，療效類似于青霉素，但價格較高，宜用于不能應(yīng)用青霉素的重癥病人。成年人和12歲以上兒童：24g/d，分12次靜脈滴注。兒童：75100mg/kg/d。療程均為3-5天。應(yīng)用過程中，應(yīng)注意二重感染的發(fā)生。也可選用頭孢

8、呋腭，劑量39g/d，兒童200mg/kg，可分4次靜脈滴注，療程35天。應(yīng)保證熱量及水電解質(zhì)平衡。高熱時可用物理降溫和藥物降溫；顱內(nèi)高壓時予20%甘露醇12g/kg，快速靜脈滴注，根據(jù)病情46小時一次，可重復(fù)使用，應(yīng)用過程中應(yīng)注意對腎臟的損害。4.2暴發(fā)型流腦的治療 盡早應(yīng)用抗菌藥物：可聯(lián)合應(yīng)用青、氯霉素，或頭孢曲松鈉，頭孢呋腭用法同前，但首劑應(yīng)加倍。迅速糾正休克：a.擴(kuò)充血容量及糾正酸中毒治療：最初1小時內(nèi)成年人1000ml，兒童1020ml/kg，快速靜脈滴注。輸注液體為5%碳酸氫鈉液5ml/kg和低分子右旋糖酐液。此后酌情使用晶體液和膠體液，24小時輸入液量20003000ml之間，兒

9、童為5080ml/kg，其中含鈉液體應(yīng)占1/2左右，補液量應(yīng)視具體情況6。原則為“先鹽后糖、先快后慢”。根據(jù)監(jiān)測血pH值或CO2結(jié)合力，用5span碳酸氫鈉液糾正酸中毒。b.血管活性藥物應(yīng)用：在擴(kuò)充血容量和糾正酸中毒基礎(chǔ)上，正確使用血管活性藥物以糾正異常的血液動力學(xué)改變和改善微循環(huán)，常用的藥物為山莨菪堿、多巴胺、間羥胺等。腦膜腦炎型的治療抗菌素的應(yīng)用：同上。及時發(fā)現(xiàn)和防治腦水腫、腦疝：治療關(guān)鍵是及早發(fā)現(xiàn)腦水腫，積極脫水治療，預(yù)防發(fā)生腦疝。可用甘露醇治療，用法同前，此外還可使用白蛋白、速尿、激素等藥物治療。防治呼吸衰竭：在積極治療腦水腫的同時，保持呼吸道通暢，必要時氣管插管，使用呼吸機治療。4.

10、3混合型的治療此型病人病情復(fù)雜嚴(yán)重，治療中應(yīng)積極治療休克，又要顧及腦水腫的治療。因此應(yīng)在積極抗感染治療的同時，針對具體病情，有所側(cè)重，二者兼顧。目前使用的BCG減毒菌苗來自牛結(jié)核菌，各地制備過程不盡一致，其免疫原性亦不相同。已知抗結(jié)核桿菌的免疫反應(yīng)并非抗體，而是做結(jié)素的純蛋白衍化物試驗或舊結(jié)核菌素皮試，但皮試結(jié)果與細(xì)胞免疫功能（如增殖反應(yīng)等）并不一致，故對BCG的效果評價很困難。人類免疫缺陷病毒感染時細(xì)胞免疫功能嚴(yán)重受損，BCG菌苗接種可能引起非常嚴(yán)重的不良反應(yīng)，應(yīng)高度重視，這些都是BCG菌苗存在的問題。5.常用疫苗5.1流腦菌體疫苗最初的流腦菌苗是滅活的全菌體菌苗，由于缺乏足夠的現(xiàn)場試驗資料

11、評價其效力，并這種菌苗的副反應(yīng)比較嚴(yán)重。很難用于兒童的預(yù)防免疫。直到60年代末出現(xiàn)了純化莢膜多糖菌苗，流腦菌苗才開始被廣泛使用。5.2流腦多糖菌苗l969年Gotschlich等首先在A群和C群流腦球菌的培養(yǎng)上清中分離到莢膜多糖并制備成純化多耱菌苗。經(jīng)接種成人志愿者認(rèn)為是有效和安全的。隨后的多次現(xiàn)場試驗均肯定了其免疫效果。WH于年制定了單價A群和l980年進(jìn)行了修訂；補訂了W135、Y和C，A、C、Wl35、Y群二聯(lián)和四聯(lián)多糖菌苗制檢規(guī)程7。我國由北京生研所在1972年率先開始研制 1976 年的現(xiàn)場試驗中證實菌苗是有效和安全的。隨后各所也相繼生產(chǎn)流腦多糖菌苗。 1980 A 群腦膜

12、炎球菌多糖菌苗制造及檢定暫行規(guī)定”，為 A 群流腦多糖菌苗的生產(chǎn)、質(zhì)控及推廣使用奠定了基礎(chǔ)。十多年來在 6 大生研所科研、生產(chǎn)人員的共同努力下，對 群流腦多糖菌苗的生產(chǎn)工藝不斷進(jìn)行優(yōu)化及改進(jìn)，使得菌苗的各項質(zhì)量指標(biāo)都達(dá)到或超過了WHO的規(guī)程要求。自2070(AC群和四價(A、C、Y與Wl35群多糖疫苗得到廣泛應(yīng)用8 。20世紀(jì)60年代開展的研究證實抗體依賴的補體介導(dǎo)的裂解作用是抗腦膜炎球菌的主要免疫保護(hù)機制。多糖疫苗能在免疫成熟者中誘生良好的殺菌抗體應(yīng)答，可有效用于控制流行和局部爆發(fā)，并向一些高危群體(如學(xué)生提供免疫保護(hù)。WHO生物制品標(biāo)準(zhǔn)化專家委員會于1976年通過了腦膜炎球菌多糖疫苗的建議

13、，并于和1981年進(jìn)行了修訂。然而，由于多糖抗原屬T細(xì)胞非依賴性抗原，不能激活T細(xì)胞及誘發(fā)記憶細(xì)胞。免疫原性與年齡相關(guān)；再次接種不能誘生加強應(yīng)答。因而2周歲以下的兒童對多糖抗原、尤其是c群流腦多糖的免疫應(yīng)答較差，缺乏免疫持久性9。流腦在低年齡組兒童中發(fā)病率高、危害大。流腦多糖菌苗對幼兒的免疫效果需加以改進(jìn)。流腦外膜蛋白菌苗B群流腦多糖對人體無效或僅有很弱的免疫原性至今試圖用B群流腦多糖菌苗預(yù)防B群流腦球菌的感染都?xì)w于失敗。與其它群的莢膜多糖不同，B群莢膜多糖為a(2-8聯(lián)接的N-乙酰神經(jīng)氨酸聚合物，也存在于人的中樞及外周神經(jīng)組織中。過也許是B群流腦多糖抗原免疫原性差的原因10。由于B群流腦多糖

14、菌苗未獲得成功。在西方發(fā)達(dá)國家中由B群流腦球菌引起的流行性腦膜炎在A、C群流行被控制后占主導(dǎo)地位其它表面抗原成份。如外膜蛋白（OMP）和脂多糖(LPS作為研制B群流腦菌苗的目的抗原日益受到重視。這些由OMP制備的菌苗都含有人體可接受量的LPS。都顯示有一定量的保護(hù)力，誘導(dǎo)的抗體對本株B群流腦球菌有型特異性，但對低年齡組幼兒的免疫效果似不理想。另外這些OMP菌苗中含有5個族的外膜蛋白及其它外膜成份，在生產(chǎn)中不易控制，容易造成批間誤差?？?結(jié)我國醫(yī)藥生物技術(shù)發(fā)展速度很快，相對其他技術(shù)來說，生物技術(shù)開發(fā)研究與國外差距較小。隨著現(xiàn)代生物技術(shù)的飛速發(fā)展，我國的生物技術(shù)研究在重點領(lǐng)域和方向上應(yīng)體現(xiàn)當(dāng)代生命

15、科學(xué)技術(shù)的熱點、難點，要具有一定的前瞻性。如對基因組技術(shù)、干細(xì)胞與組織工程技術(shù)、生物芯片及其應(yīng)用技術(shù)、基因治療與細(xì)胞治療、抗體工程技術(shù)、生物信息等重大技術(shù)的研究，國家應(yīng)加大投入，鼓勵創(chuàng)新。但作為生物制品生產(chǎn)企業(yè)在注重新生物制品開發(fā)的同時，還應(yīng)該繼續(xù)加大常規(guī)生物制品的改進(jìn)和提高。參考文獻(xiàn)1謝志梅，占利，滕毅，陳恒，葉盛，許欣，裴曉方.腦膜炎奈瑟菌外膜蛋白NspA基因重組的構(gòu)建和表達(dá)J，四川大學(xué)學(xué)報(醫(yī)學(xué)版2008(052蔡保健，胡緒敬，腦膜炎奈瑟氏菌A群菌株超微結(jié)構(gòu)研究J，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院學(xué)報.1981(013丁紹卿，腦膜炎奈瑟氏菌的抗原分析及分型研究進(jìn)展J，微生物學(xué)通報1980(054Santo

16、sham,M.,Wolff,M.,Reid,R.TheefficacyinNavajo infants of a conjugate vaccine consisting of Haemophilus influenzae type b polysaccharide and Neisseria meningitides outer-membrane protein complex. J,The New England Journal of Medicine 5管大偉，廣東省1965-2006年流腦病人腦膜炎奈瑟菌基因分型研究D，暨南大學(xué)20086王作虪，腦膜炎奈瑟氏菌表面蛋白A基因的克隆和表達(dá)

17、D，中國醫(yī)科大學(xué)20067MC Schneider,RM Exley,S Ram,RB Sim,CM Tang.Interactions between Neisseria meningitidis and the complement system. J,Trends in Microbiology . 20078Lucy Vandeputte-Rutten,Martine P.Bos,Jan Tommassen , etal.Crystal structure of Neisserial Surface Protein A (NspA, a conserved outer membrane

18、 protein with vaccine potential. J, Biological Chemistry . 200310Dempsey,JA,Wallace,AB,Cannon,JG.The physical map of the chromosome of a serogroup A strain of Neisseria meningitidis shows complex rearrangements relative to the chromosomes of the two mapped strains of the closely related species N. J, go