飲食影響腸道免疫力

1、飲食影響腸道免疫力譯自：Marc Veldhoen and Verena Brucklacher-Waldert【摘要】胃腸道的功能依賴于單層上皮細(xì)胞,同時(shí)這個(gè)單層上皮細(xì)胞對(duì)于營(yíng)養(yǎng)的吸收是必不可少的。脆弱的內(nèi)襯需要多樣化的抗原來(lái)防止損傷，這是由胃腸道粘膜的相關(guān)淋巴組織完成的，從而構(gòu)成一個(gè)高度組織化的免疫器官。在這次評(píng)價(jià)中，我們討論了最近的一些關(guān)于膳食化合物和小腸內(nèi)的免疫組織和細(xì)胞的組織和維護(hù)之間的吸引力的聯(lián)系的研究結(jié)果。我們強(qiáng)調(diào)所涉及的一些參與分子，特別是在淋巴細(xì)胞中的配體活化的核受體。美食家薩瓦蘭在19世紀(jì)提出“告訴我你吃什么，我會(huì)告訴你你是什么”。我們的飲食是引起包括心血管和代謝疾病癌癥的

2、疾病的危險(xiǎn)因素。證據(jù)表明飲食選擇對(duì)免疫系統(tǒng)疾病的出現(xiàn)時(shí)有影響的，這些疾病包括糖尿病和炎性腸疾病，而且伴有硬化癥，退行性疾病，如老年癡呆癥，以及哮喘。顯著上升的慢性炎癥性疾病(如哮喘)的發(fā)病率，似乎遵循著一個(gè)工業(yè)化的地理格局和生活條件的改善規(guī)律，這是潛在的遺傳因素。盡管有多個(gè)的識(shí)別慢性炎性疾病易感基因，但每個(gè)人引起遺傳性疾病主導(dǎo)的基因只占一個(gè)極小的比例的。相比之下，飲食習(xí)慣一直是流行病學(xué)研究這些疾病的危險(xiǎn)因素。這些發(fā)現(xiàn)可能是一個(gè)潛在的進(jìn)化遺傳原因，即我們的基因一直無(wú)法適應(yīng)快速變化的飲食習(xí)慣。在我們接觸到的殖民化，種類繁多的微生物，特別是在早期的生活變化，都是額外的致病因素。該微生物對(duì)宿主健康的影

3、響（這往往涉及飲食來(lái)源的代謝物）都超出了評(píng)價(jià)的范圍，但在其他地方進(jìn)行討論。流行病學(xué)研究，副炎癥性疾病具有飲食傾向，尤其是所謂的“西方飲食”。其特點(diǎn)是高含量的加工肉類，糖，脂肪和精制谷物和蔬菜，水果和魚類。這種飲食的選擇在許多個(gè)發(fā)達(dá)國(guó)家出現(xiàn)，并出現(xiàn)在世界其他地方，并且與過(guò)去的六十年里急劇增加的慢性炎癥性疾?。ㄈ缣悄虿?，多發(fā)性硬化癥和哮喘）的發(fā)生率有關(guān)。營(yíng)養(yǎng)和病原體傳感系統(tǒng)之間的的分子通路可以在代謝和炎癥反應(yīng)的交點(diǎn)共享，由此提供飲食和疾病之間可能的機(jī)械鏈接。膳食成分和胃腸道間的界面是多方面的，涉及至少腸上皮細(xì)胞（IECs），微生物和免疫細(xì)胞的異質(zhì)群體。膳食化合物對(duì)腸上皮細(xì)胞（IEC）的影響功能及對(duì)

4、腸道上皮的通透性的研究目前主要集中在黏蛋白，短鏈脂肪酸和相關(guān)代謝物以及他們的一些G蛋白偶聯(lián)受體。此外，飲食和微生物群之間的相互作用非常復(fù)雜，這些都是目前的研究熱點(diǎn)。核受體是許多天然和人造的化合物的目標(biāo)，如激素，脂類和維生素。許多這些配體活化的轉(zhuǎn)錄因子參與免疫細(xì)胞的發(fā)育和功能。核活動(dòng)受體高活性的細(xì)胞類型是特定的，盡管它們調(diào)節(jié)大量基因的表達(dá)能力和表達(dá)模式。這表明核受體連接細(xì)胞的轉(zhuǎn)錄機(jī)制與（外部）環(huán)境因素，例如飲食的影響。事實(shí)上，他們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)飲食與免疫之間的交互作用。這次評(píng)價(jià)的重點(diǎn)是最近發(fā)現(xiàn)膳食化合物和淋巴樣細(xì)胞之間在在免疫系統(tǒng)中交互作用的分子機(jī)制，并提供新的見(jiàn)解。1.腸道粘膜上的淋巴細(xì)胞越來(lái)越多的

5、數(shù)據(jù)顯示，維生素、植物化學(xué)物質(zhì)和脂肪酸飲食成分直接影響著長(zhǎng)期健康。首先是配位體激活的核受體與G蛋白偶聯(lián)受體的免疫作用方面的的知識(shí)增加。其次是新發(fā)現(xiàn)免疫細(xì)胞群體，如先天淋巴種群細(xì)胞（ILC），和改善的T輔助（Th）細(xì)胞亞群，包括調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg），濾泡輔助細(xì)胞（TFH）和TH17細(xì)胞（TFH）。復(fù)雜的上皮屏障系統(tǒng)如何區(qū)分自非自我是其在免疫學(xué)方面的挑戰(zhàn)。如腸道，在這些系統(tǒng)上，大量的抗原（其中包括無(wú)害的食物抗原，來(lái)自微生物和病原體的抗原，如病原體和毒素）的產(chǎn)生是伴隨人的一生的。腸道內(nèi)的免疫細(xì)胞有助于保護(hù)和調(diào)節(jié)腸道壁抗原，從而平衡耐受性和炎癥的水平。未能準(zhǔn)確區(qū)分有害和無(wú)害的抗原可能會(huì)導(dǎo)致慢性炎癥

6、。1.1 T細(xì)胞TH細(xì)胞組織保護(hù)性反應(yīng)方面有突出的作用，同時(shí)提高了對(duì)無(wú)害的抗原的耐受性。為了滿足這種特殊需求，TH細(xì)胞分化為特異性免疫應(yīng)答作用的功能性譜系。T細(xì)胞系統(tǒng)的分化被認(rèn)為是主要且完全的，但是在微環(huán)境中細(xì)胞因子的定義則是不完全的。然而，T細(xì)胞譜系之間的嚴(yán)格界限逐漸變得模糊。調(diào)節(jié)性T細(xì)胞群（TReg）主要起源于胸腺，這些細(xì)胞被稱為天然存在的T細(xì)胞。然而，調(diào)節(jié)性T細(xì)胞群，也可以從細(xì)胞外圍的母體產(chǎn)生，它們被稱為誘導(dǎo)T細(xì)胞。這些誘導(dǎo)Treg細(xì)胞積聚的誘導(dǎo)物在小腸粘膜表面被發(fā)現(xiàn)，并且貫穿整個(gè)生命。TH17細(xì)胞是TH細(xì)胞中一個(gè)富集于黏膜表面的子集。T H 17和誘導(dǎo)Treg細(xì)胞的產(chǎn)生和維持在腸道內(nèi)對(duì)

7、免疫和免疫耐受性之間的平衡中起重要作用。兩個(gè)亞群的分化關(guān)鍵取決于轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)的活性因子（TGF-）。新生T細(xì)胞的增加刺激Treg細(xì)胞轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子Foxp3的表達(dá)，進(jìn)而抑制了T H 17細(xì)胞的重要調(diào)節(jié)劑維甲酸受體相關(guān)的孤立受體T（RORt）和ROR。存在額外炎癥信號(hào)可抑制FOXP3表達(dá)，最終導(dǎo)致TH17細(xì)胞的發(fā)展。Treg細(xì)胞能抑制在許多促炎癥細(xì)胞，而TH17細(xì)胞增聘免疫細(xì)胞類型，包括高促炎癥粒，從而增強(qiáng)了炎癥反應(yīng)。不過(guò)，有觀點(diǎn)認(rèn)為Treg細(xì)胞僅維持免疫耐受性和T H 17細(xì)胞的唯一的作用是在炎癥中起著簡(jiǎn)化作用。的確，據(jù)報(bào)道，Treg細(xì)胞可被轉(zhuǎn)化為致病性T細(xì)胞，而T H 17細(xì)胞可以獲得耐受性特性和

8、中和白細(xì)胞介素-17（IL-17）從而加速化學(xué)誘導(dǎo)結(jié)腸炎。1.2 先天淋巴樣細(xì)胞先天淋巴樣細(xì)胞（ILCs）是最近發(fā)現(xiàn)的確定具有重要作用的淋巴細(xì)胞的粘膜。盡管它們少量存在，但它們產(chǎn)生大量的免疫力，是免疫應(yīng)答的編排和淋巴的產(chǎn)生必不可少的條件。在成年小鼠中的胃腸道中，發(fā)現(xiàn)先天淋巴樣細(xì)胞兩個(gè)主要的亞類：淋巴組織誘導(dǎo)狀（LTI樣）細(xì)胞和ILC22細(xì)胞。在胃腸道中，IL-22是一種重要的免疫介質(zhì)，因?yàn)樗{(diào)節(jié)的表達(dá)的殺微生物的基因，如再生胰島衍生蛋白3（REG3）家族的成員，并在對(duì)傷口愈合和組織再生有一定作用。ILCs表達(dá)特別高水平的核受體RORt，ROR與芳香烴受體（AHR）。2.水果，蔬菜和核受體2.1

9、維生素和核受體許多植物中存在的化學(xué)物質(zhì)，特別是那些負(fù)責(zé)他們感官性能的化學(xué)物質(zhì)，有利于我們的健康。這類化學(xué)物質(zhì)包括胡蘿卜中的胡蘿卜素，紅葡萄皮中白藜蘆醇在和其他水果，還有綠茶中的抗氧化劑兒茶素。這些化合物有很多是不能由人類產(chǎn)生的，他們主要來(lái)源是我們的飲食。如維生素，很早以前就知道它有益于健康，特別是維生素A和維生素D的代謝產(chǎn)物。然而，其他植物中的化合物很可能也是有益的，但目前尚未被證明是健康必不可少物質(zhì)。2.1.1 維生素A維生素A是許多生物過(guò)程必不可少脂溶性化合物。它是從植物中以類胡蘿卜素的形式獲得的（例如胡蘿卜素），并和從動(dòng)物原料視黃醇轉(zhuǎn)換成若干生物活性代謝物，包括視網(wǎng)膜和視黃酸。胡蘿卜素的

10、轉(zhuǎn)換并進(jìn)入視網(wǎng)膜都需要酶的氧化作用，進(jìn)入視網(wǎng)膜后可以通過(guò)細(xì)胞攝取可逆地降解為視黃醇，這種視黃醇又可通過(guò)兩個(gè)步驟被轉(zhuǎn)換成視黃酸程。第一步首先氧化視網(wǎng)膜成員乙醇脫氫酶（ADH）家族或視黃醇脫氫酶（RDH）家族。第二步是由視網(wǎng)膜脫氫酶（RALDH）的家庭成員控制，也被稱為醛脫氫酶（ALDH）家族，最后導(dǎo)致全反式 - 視黃酸和9-順-視黃酸。視黃酸是小分子，具有親脂性，可迅速擴(kuò)散，由上皮分子細(xì)胞和腸樹(shù)突細(xì)胞（DC）產(chǎn)生。它們?cè)谕ㄟ^(guò)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的誘導(dǎo)對(duì)食物抗原的免疫耐受性起至關(guān)重要的作用。雖然有許多形式的ADH和RALDH，但腸道內(nèi)的DCs根據(jù)在腸道中的位置（即，淋巴集結(jié)樹(shù)突狀表達(dá)RALDH1和腸系膜淋

11、巴結(jié)DC表達(dá)RALDH2）表達(dá)一些同種型（即ADH1和ADH4）。維生素A的代謝產(chǎn)物直接影響到視黃酸受體(rar)和類X受體(rxr)的轉(zhuǎn)錄。維甲酸受體家族包括三個(gè)亞型，每個(gè)受體的基因更通過(guò)替代基因表達(dá)和拼接產(chǎn)生亞型，。全反式視黃酸被結(jié)合到異源化的RXRsRAR，并且這些絡(luò)合物隨后會(huì)結(jié)合到特定的DNA序列上。全反式視黃酸可異構(gòu)化為9-順-視黃酸，這是生理配體RXR的同型二聚體。維甲酸受體很少形成二聚體，而RXRs可以形成二聚體或搭配其他脂質(zhì)傳感核受體，如維生素D受體（VDR）過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體（PPARs的），肝X受體（LXRs），孕烷X受體（PXR）和法尼醇X受體（FXR）。如維生素

12、A，維生素D可以從我們的飲食中獲得。另外，維生素D3可以從衍生前體維生素D3獲得，這是暴露在紫外線B的輻射下的皮膚通過(guò)光化學(xué)合成的促維生素3D（也稱為7-脫氫膽固醇）產(chǎn)生的異構(gòu)化。具有生理活性維生素D3的代謝產(chǎn)物1,25-二羥維生素D3（1,25（OH）2D3;也稱為骨化三醇）可在肝臟、腎臟或?qū)⒓?xì)胞免疫系統(tǒng)產(chǎn)生。維生素D3主要在肝臟和腎臟代謝生成具有生物活性的1,25（OH）2D3。雖然該代謝過(guò)程需要的酶1,25（OH）2D3在巨噬細(xì)胞和的DCs生成，目前還不清楚他們是否足以產(chǎn)生生理的數(shù)量。 1,25（OH）2D3結(jié)合到VDR，例如RAR，與RXR形成異源二聚體才能激活。重要的是，維生素A和維

13、生素D攝入的原發(fā)部位是粘膜，特別是胃腸道粘膜，這些維生素和許多存在于粘膜的核受體（如RORS，維甲酸受體，RXRs，LXRs和PPARs的）結(jié)合是由免疫細(xì)胞表達(dá)，特別是調(diào)節(jié)性T細(xì)胞，T H 17細(xì)胞和ILCs。維生素A在腸黏膜的代謝產(chǎn)物是一個(gè)為免疫平衡做出了重要貢獻(xiàn)功能性的小信號(hào)分子，該代謝產(chǎn)物中的分化和功能性的作用影響B(tài)和T淋巴細(xì)胞亞群的固著特性。早期的報(bào)告顯示維生素A 對(duì)TH1 細(xì)胞反應(yīng)有抑制作用，因此在當(dāng)時(shí)盛行著Th細(xì)胞分化的二元模式能增強(qiáng)的TH2細(xì)胞的活性的說(shuō)法。最近，這種過(guò)于簡(jiǎn)化維生素A在TH細(xì)胞介導(dǎo)中的免疫力，已經(jīng)重新探討在誘導(dǎo)的情況下調(diào)節(jié)性T細(xì)胞和TH17細(xì)胞的作用。TGF對(duì)兩個(gè)

14、亞類的分化都是至關(guān)重要的，增加了RAR的表達(dá)，TGF誘導(dǎo)Treg細(xì)胞的效力在視黃酸的存在下增強(qiáng)。在胃腸道中，維生素A在T H 17和誘導(dǎo)Treg細(xì)胞之間起潛在的平衡作用。外源性的CD103+ DC衍生維甲酸被證明能夠抑制T H 17細(xì)胞的誘導(dǎo)，在體內(nèi)和RAR拮抗劑給藥降低了Treg細(xì)胞在粘膜固有層的數(shù)目。此外，視黃酸增強(qiáng)了微RNA的表達(dá)的miR-10A。在誘導(dǎo)Treg細(xì)胞中，miR-10a是一個(gè)影響TFH細(xì)胞分化的重要因素，它抑制B細(xì)胞淋巴瘤6（BCL-6）表達(dá)。維甲酸進(jìn)而限制了誘導(dǎo)Treg細(xì)胞轉(zhuǎn)化為TFH細(xì)胞。然而，這并不意味著單單靠飲食中維生素補(bǔ)充就足夠預(yù)防或治療腸道炎性疾病。介體如生長(zhǎng)因

15、子的功能的正常發(fā)揮依賴于生長(zhǎng)因子濃度和內(nèi)環(huán)境。這可能反映出不同的核受體及其配體之間的相互作用產(chǎn)生不同的結(jié)果。在一個(gè)炎性或者在存在特定微生物的組成部分的微環(huán)境中，低濃度維生素A有助于Th1型和T H 17型免疫應(yīng)答。的確，維生素A缺乏癥能降低在感染期間的T H 17細(xì)胞應(yīng)答。維甲酸誘導(dǎo)的miR-10a抑制了TH17細(xì)胞的表達(dá)，這是因?yàn)樵谡T導(dǎo)Treg細(xì)胞抑制了BCL-6的表達(dá)。盡管已知BCL-6抑制了T H 17細(xì)胞的發(fā)育，但miR-10a也視黃酸的存在下誘導(dǎo)T-bet（與TH1型相關(guān)聯(lián)免疫應(yīng)答）表達(dá)。這表明，T H 17細(xì)胞功能和其轉(zhuǎn)化為TH1細(xì)胞樣細(xì)胞還可通過(guò)視黃酸的濃度直接影響。關(guān)于維甲酸轉(zhuǎn)

16、錄效果因素（無(wú)論通過(guò)FOXP3，T-bet和BCL-6，通過(guò)RAR和RXR，并間接影響直接影響）表示視黃酸可通過(guò)細(xì)胞表面調(diào)節(jié)微環(huán)境受體和信號(hào)分量來(lái)調(diào)節(jié)T細(xì)胞的靈敏度。視黃酸分別通過(guò)限制誘導(dǎo)Treg細(xì)胞再表達(dá)IL-6受體亞基-（IL-6R）和RORt誘導(dǎo)IL-23由TH17細(xì)胞表達(dá)，來(lái)抑制誘導(dǎo)Treg細(xì)胞和T H 17細(xì)胞的IL-6和IL-23的敏感性。這可防止處于早期發(fā)育階段的TH17細(xì)胞發(fā)生成誘導(dǎo)Treg細(xì)胞并直接影響T H 17細(xì)胞的生物學(xué)。重要的是，視黃酸影響淋巴細(xì)胞向腸粘膜移動(dòng)，這可以在很大程度上說(shuō)明其在免疫穩(wěn)態(tài)的作用。它實(shí)現(xiàn)了由的腸歸巢受體的表達(dá)47整合和CC趨化因子受體9（CCR9

17、）對(duì)CD4+ T細(xì)胞，CD8 + T細(xì)胞和B細(xì)胞的誘導(dǎo)來(lái)達(dá)到與TGF結(jié)合的目的。在腸道中，維生素A缺乏癥或缺乏47整合素使得在次級(jí)淋巴器官通過(guò)47整合素表達(dá)的T細(xì)胞的數(shù)目下降。視黃酸的影響可以解釋為誘導(dǎo)Treg細(xì)胞在體外生成時(shí)TGF和視黃酸的組織親和性，誘導(dǎo)CCR9和47整合素的表達(dá)。維生素A是否影響TH細(xì)胞在腸道中的平衡，應(yīng)以其在腸道中增加T細(xì)胞與特異性抗原的歸位，Treg細(xì)胞和T H 17細(xì)胞的能力來(lái)看待，而不是以影響TH細(xì)胞穩(wěn)態(tài)水平來(lái)看。今后的工作需要仔細(xì)解剖視黃酸對(duì)T細(xì)胞遷移和對(duì)TH細(xì)胞分化的直接影響的效果。表達(dá)47整合素的記憶B細(xì)胞在對(duì)缺乏維生素A的老鼠和有抑制性的老鼠的淋巴節(jié)的分布

18、同樣豐富。然而，IgA抗體廣泛存在，維生素A缺陷小鼠中的這些B細(xì)胞在派伊爾氏淋巴集結(jié)的產(chǎn)生減少，這是符合RAR在IgA分泌免疫記憶B細(xì)胞需要的。腸道DCs產(chǎn)生視黃酸的協(xié)同作用使其衍生出IL-6和IL-5以促進(jìn)分泌IgA抗體。所以，維生素A缺乏的小鼠在小腸內(nèi)分泌IgA抗體。此外，維生素A抑制免疫球蛋白類向其亞型轉(zhuǎn)換，且能夠誘導(dǎo)強(qiáng)烈的免疫激活與免疫病理學(xué)與過(guò)敏相關(guān)物質(zhì)（例如IgG1和IgE）,可能是通過(guò)抑制過(guò)濾輔助性T細(xì)胞的分化。維生素A由此使得識(shí)別回原點(diǎn)不活躍和發(fā)展免疫細(xì)胞，從而限制了對(duì)于免疫病理學(xué)的電位的微妙的上皮位點(diǎn)。這些研究結(jié)果表明，適當(dāng)?shù)木S生素水平平衡的T細(xì)胞對(duì)感染的反應(yīng)后接種疫苗是至關(guān)

19、重要的，并為無(wú)害的抗原反應(yīng)。2.1.2 維生素D就如維生素A一樣，維生素D已經(jīng)被證實(shí)了可以改變B細(xì)胞和Th細(xì)胞的免疫應(yīng)答，同樣的，也可以抑制TH1細(xì)胞的活性，增強(qiáng)TH2細(xì)胞的活性。1,25(OH)2D3是直接與VDRRXR結(jié)合在Foxp3基因的增強(qiáng)子，在它被接觸后，TReg細(xì)胞的數(shù)量也相繼增加。它表明，維生素D直接施加在T細(xì)胞受體（TCR）上，有減弱延遲-介導(dǎo)的信號(hào)風(fēng)險(xiǎn)，一個(gè)重要的潛在的失敗因素是抗原豐富的環(huán)境，如腸安全機(jī)制。1,25（OH）2D3也可以間接地通過(guò)抑制DC細(xì)胞的成熟和分泌的IL-12的影響Th細(xì)胞分化。IL-6、IL-23，這可能有利于分化或誘導(dǎo)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的克隆擴(kuò)增。此外，已

20、經(jīng)觀點(diǎn)提出，維生素D對(duì)Th17細(xì)胞的分化和遷移有更直接的影響，其中1,25（OH）2D3抑制Th17細(xì)胞的生成和負(fù)向調(diào)節(jié)他們的歸位受體CCR6的表達(dá)。CCR6和其配體CC趨化因子配體20（CCL20）在控制Th17細(xì)胞向組織遷移有影響作用。RAR和VDR都RXRs可以形成異源二聚體與。如果RXRs是一個(gè)限制因素，則視黃酸和1,25（OH）2D3將競(jìng)爭(zhēng)相同的核受體配體。缺乏維生素D會(huì)導(dǎo)致在上皮單層分布的T細(xì)胞的競(jìng)爭(zhēng)能力降低，這類細(xì)胞被稱為CD8+上皮內(nèi)淋巴細(xì)胞（IELs）。這是由于細(xì)胞的內(nèi)在缺陷，導(dǎo)致在維生素D58缺乏時(shí)CD8+ IELs中的增殖能力降低。有趣的是，看到維生素A發(fā)現(xiàn)CD8+ IE

21、Ls的發(fā)展在很大程度上也取決于TGF。這表明TGF和維生素D之間可能有電勢(shì)協(xié)同效應(yīng)。這可能涉及到各種核受體之間的相互作用RXRs，RORt，ROR和AHR，其表達(dá)差異通過(guò)CD8+ IELs，TCR+ IELs，TH17細(xì)胞和Treg細(xì)胞體現(xiàn)。因此維生素A和D必須改變淋巴細(xì)胞的活化和失活的能力，從而促進(jìn)腸道免疫穩(wěn)態(tài)。AHR和植物化學(xué)成分I3C。最近的研究已經(jīng)證明AHR 可在TH17細(xì)胞中高度表達(dá)，并在調(diào)節(jié)性T細(xì)胞中的含量水平有升高的趨勢(shì)。此外，AHR也被發(fā)現(xiàn)在ILC亞群61-63 和IELs64中的表達(dá)。這種高度保守的堿性螺旋環(huán)螺旋（bHLH）結(jié)構(gòu)的轉(zhuǎn)錄因子屬于感官蛋白質(zhì)的PER-ARNT-SI

22、M（PAS）的結(jié)構(gòu)域。轉(zhuǎn)錄基因主要由AHR調(diào)節(jié)，包括代謝酶的CYP1家族特別是細(xì)胞色素P450酶。AHR響應(yīng)于親脂性配體，由CYP1酶迅速代謝，這跟RAR和RORS很相似。 目前人們對(duì)AHR的生理作用了解是有限的，通過(guò)體內(nèi)氧化和飲食獲得的色氨酸或它的一些代謝衍生物可產(chǎn)生高親和力的AHR配體，如6- 甲酰基吲哚并3,2-B咔唑（FICZ），其引發(fā)的AHR轉(zhuǎn)錄程序的理想的基質(zhì)為CYP1酶。大部分對(duì)在腸腔中活動(dòng)的AHR負(fù)責(zé)的配體是從油菜植株屬中獲得的，其包括十字花科蔬菜，如綠色卷心菜和花椰菜。這些蔬菜富含葡萄糖蕓苔素，即合成的葡萄糖和色氨酸。植物化學(xué)吲哚-3-甲醇（I3C），是從部分的植物中所導(dǎo)出的

23、具有防御反應(yīng)的吲哚芥子油苷葡萄糖蕓苔素。在嚙齒動(dòng)物和人類中，I3C的給藥途徑是通過(guò)口服而不是腹膜內(nèi)吸收，I3C能增加AHR調(diào)節(jié)活動(dòng)酶如CYP1A1在胃腸道中的活性。色氨酸的轉(zhuǎn)化為FICZ和AHR的形成從I3C配體都需要氧化和酸催化，這化學(xué)縮合反應(yīng)發(fā)生在胃中，由于胃中具有高度活性代謝環(huán)境和較低的pH值（酸度水平由胃泌素決定，已經(jīng)激活的肽基-酰胺化單加氧酶需要維生素C作為輔因子）。這些反應(yīng)產(chǎn)生AHR配體3,3-二吲哚基甲烷（DIM）和吲哚并3,2-B咔唑（ICZ）66。除了I3C，其它天然存在的AHR配體可能是來(lái)源于水果和蔬菜，如在蘋果中發(fā)現(xiàn)的類黃酮槲皮素，以及在紅葡萄酒中發(fā)現(xiàn)的白藜蘆醇。這使得環(huán)

24、境因素對(duì)AHR的影響極為重要，因?yàn)樗窃趹?yīng)對(duì)環(huán)境調(diào)控（飲食）中能夠啟動(dòng)轉(zhuǎn)錄的因子。事實(shí)上，一個(gè)純種小鼠的飲食是不受控制的，但所有輔以必需的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的植物材料，已大大改變腸部免疫環(huán)境的建設(shè)。具體地說(shuō),沒(méi)有蔬菜材料導(dǎo)致IELs和RORt + ilc在小腸中的數(shù)量的減少相比吃標(biāo)準(zhǔn)飼料的或補(bǔ)充合成I3C的飲食同類老鼠多。不給AHR缺陷小鼠喂養(yǎng)蔬菜，小鼠的器官會(huì)產(chǎn)生密碼補(bǔ)丁和分離淋巴濾泡，AHR的LTI的發(fā)育會(huì)延遲。對(duì)減少或缺失的密碼補(bǔ)丁和分離淋巴濾泡的研究結(jié)果表明：更少的IgA型B細(xì)胞可以拒有害微生物于門外，可有助于疾病的治療。對(duì)有AHR缺陷的老鼠的分析顯示，這種類型的老鼠通常極少數(shù)能表達(dá)高水平的AH

25、R,比如IELs(TCR+和TCR+ CD8+子集)和RORt + ilc。因此，AHR的活動(dòng)是為了維持IELs數(shù)量和增值能力，以及胎兒發(fā)育所需要的RORt + ilc 。AHR也可由其他T細(xì)胞表達(dá),如TH 17細(xì)胞和胎兒的RORt + ilc ,但這些細(xì)胞似乎并不依賴于AHR的活性。盡管AHR能在各個(gè)部位地表達(dá)，包括上皮細(xì)胞，但AHR淋巴細(xì)胞特異性缺失是足以損害IELs與腸道淋巴集群的形成的防護(hù)。3.膳食脂肪膳食脂質(zhì)的代謝產(chǎn)物是脂肪酸（這一些脂肪酸也可以從膳食代謝過(guò)程中產(chǎn)生的碳水化合物分子合成）。大多數(shù)不飽和脂肪酸來(lái)自于植物產(chǎn)品和魚類，這類不飽和脂肪酸為有生物活性的化合物的合成作模板，如類固

26、醇激素。飽和脂肪酸，由于沒(méi)有雙鍵，具每個(gè)碳原子比不飽和具有更高的能量，能優(yōu)先脂肪組織中結(jié)合。一般認(rèn)為飽和脂肪酸對(duì)促進(jìn)炎癥起到傳遞信息的作用，而不飽和脂肪酸則具有促炎和抗炎作用。-3和-6多不飽和脂肪酸是前列腺素的前體，是有效的調(diào)節(jié)炎癥調(diào)節(jié)劑。 -3脂肪酸通過(guò)用-6脂肪酸酸代謝途徑發(fā)揮其抗炎作用，同時(shí)這會(huì)使得-3脂肪酸在的較低的促炎介質(zhì)水平下具有更高水平抗炎介質(zhì)的屬性?？梢酝ㄟ^(guò)增加魚類的消耗和植物油的攝入來(lái)使-3和-6到達(dá)平衡。膳食脂肪在胃腸道上部的膽汁鹽膠束中溶解，隨后被腸上皮細(xì)胞吸收。- 3脂肪酸可以直接與免疫細(xì)胞相互作用。- 3脂肪酸結(jié)合到由炎癥性巨噬細(xì)胞CD11c+表達(dá)的 G 蛋白偶聯(lián)受

27、體120( G 蛋白偶聯(lián)受體120；也稱為-3脂肪酸受體1)上，通過(guò)激活G蛋白偶聯(lián)受體120，激活強(qiáng)有力的抗炎作用，同時(shí)通過(guò)抑制toll樣受體(TLR)和細(xì)胞因子介導(dǎo)的信號(hào)通路間接影響淋巴細(xì)胞的隔間。- 6脂肪酸,如長(zhǎng)鏈脂肪酸,能激活在小腸粘膜上皮細(xì)胞I表達(dá)(細(xì)胞分泌肽激素刺激的釋放酶,幫助消化脂肪和蛋白質(zhì))的GPR40(也稱為游離脂肪酸受體1)。雖然有關(guān)免疫細(xì)胞表達(dá)GPR40報(bào)道尚未出現(xiàn)，但氧化- 6脂肪酸產(chǎn)生前列腺素等免疫調(diào)節(jié)器。在白血球中，中鏈脂肪酸碳(6 - 12)結(jié)合到GPR84上。不飽和碳鏈脂肪酸結(jié)合到單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞中GPR84會(huì)激活一些促炎介質(zhì)的生產(chǎn)。脂肪也可以通過(guò)直接觸發(fā)t

28、oll樣受體而激活鏈接養(yǎng)分和病原體傳感器通路。事實(shí)上,碳鏈脂肪酸和飽和長(zhǎng)鏈脂肪酸已被證實(shí)能在巨噬細(xì)胞中激活TLR2和TLR4信號(hào)而促炎細(xì)胞因子的分泌。這可以用- 3多不飽和脂肪酸阻止細(xì)胞的預(yù)處理。TReg細(xì)胞和已被報(bào)道出的IL-17-細(xì)胞在表達(dá)TLR2是受其配體的影響。這表明,免疫反應(yīng)性之間的平衡和耐受性可以直接影響膳食脂質(zhì)。血脂和過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體。脂氧合酶途徑所產(chǎn)生的不飽和長(zhǎng)鏈脂肪酸衍生物由（如氧化的脂肪酸酸）以PPARs來(lái)調(diào)節(jié)和檢測(cè)細(xì)胞分化發(fā)育和新陳代謝。PPARs是另一類調(diào)節(jié)多種基因的表達(dá)的配體活化的核受體，可作為轉(zhuǎn)錄因子。PPARs通過(guò)與RXRs形成二聚體而發(fā)揮基因轉(zhuǎn)錄的作用

29、。PPARs在各種造血細(xì)胞,包括樹(shù)突狀細(xì)胞和淋巴細(xì)胞中均有廣泛表達(dá)，因此，這些細(xì)胞受到氧化脂肪酸的影響。事實(shí)上, PPAR(也稱為PPAR)的激活作用可以通過(guò)增加髓系細(xì)胞的細(xì)胞因子產(chǎn)物和T細(xì)胞內(nèi)在效應(yīng)來(lái)增強(qiáng)TH1和TH17細(xì)胞應(yīng)答。據(jù)報(bào)道，與此相反的是，PPAR激動(dòng)劑可間接通過(guò)細(xì)胞因子介導(dǎo)的DC調(diào)節(jié)抑制TH1和T H 17細(xì)胞的分化。此外，在粘膜部位，一種脂質(zhì)分子伴侶表皮型脂肪酸結(jié)合蛋白（E-FABP）在優(yōu)化TH17細(xì)胞分化是必須的，也可能會(huì)阻礙誘導(dǎo)Treg細(xì)胞的生成。缺乏E-FABP會(huì)使PPAR在T細(xì)胞中的表達(dá)增加，進(jìn)而致使ROR和ROR的表達(dá)受阻，最終導(dǎo)致TH17細(xì)胞的極化減少。PPAR拮

30、抗劑抵消這種作用，這表明PPAR活化能有可能通過(guò)IL-6的反應(yīng)的負(fù)調(diào)節(jié)機(jī)制來(lái)直接抑制T H 17細(xì)胞的發(fā)育。通常認(rèn)為,通過(guò)與RORt基因啟動(dòng)子上穩(wěn)定維甲酸和甲狀腺激素受體(SMRT;也稱為NCOR2)的輔阻遏物抑制因子的結(jié)合， PPAR結(jié)扎術(shù)已表現(xiàn)出積極抑制TH17細(xì)胞分化的作用。這表明,膳食脂肪以及脂氧合酶途徑產(chǎn)生的脂質(zhì)代謝產(chǎn)物的的類型和數(shù)量，影響腸道免疫內(nèi)穩(wěn)態(tài)。最近提到大圍繞在腸道的內(nèi)臟脂肪組織中的T Reg細(xì)胞種群，可抑制IL- 6的響應(yīng)能力和阻止RORt 通過(guò)PPAR基因轉(zhuǎn)錄。內(nèi)臟脂肪組織T Reg細(xì)胞影響脂肪組織的炎癥狀態(tài)，并且PPAR是一個(gè)協(xié)調(diào)其聚集、表型和功能的關(guān)鍵分子。目前,沒(méi)

31、有報(bào)告稱T Reg細(xì)胞種群存在于腸道，但似乎，內(nèi)臟脂肪組織T Reg細(xì)胞受膳食脂質(zhì)影響。4. 脂肪和肝X受體動(dòng)物性食品除了含有脂肪酸外還含有膽固醇。膽固醇是細(xì)胞膜的重要組成成分。膽固醇的代謝產(chǎn)物在集成營(yíng)養(yǎng)吸收、肝臟脂類代謝、腸道內(nèi)穩(wěn)態(tài)中起著重要作用，如羥固醇、膽汁(被分泌到上部胃腸道),分別能激活核受體LXR and FXR。但是我們對(duì)其在淋巴生物學(xué)中作用的是限的. 被多種類型免疫細(xì)胞表達(dá)的 LXR和 FXR, , 和RXRs可通過(guò)異源二聚化形成功能轉(zhuǎn)錄因子。FXR 在腸和肝臟中高度表達(dá)，通過(guò)使多種促炎介質(zhì)在先天免疫細(xì)胞中的相對(duì)規(guī)律表達(dá)來(lái)作用于調(diào)整腸道免疫。LXR在巨噬細(xì)胞回應(yīng)細(xì)菌感染時(shí)起作用

32、，其配體可以抑制例如IL-6 的促炎因子的產(chǎn)生。此外，LXR也參與凋亡細(xì)胞的清除和免疫耐受平衡的過(guò)程。LXRs可以抑制淋巴細(xì)胞增殖和通過(guò)LXR與目標(biāo)基因ATP-binding G1基因結(jié)合的途徑來(lái)改變細(xì)胞固醇含量從而降低T細(xì)胞克隆擴(kuò)張。因此,LXR的缺失表達(dá)增加了淋巴細(xì)胞分裂增殖優(yōu)勢(shì),導(dǎo)致穩(wěn)態(tài)的增強(qiáng)和被動(dòng)免疫應(yīng)答。此外,LXR通過(guò)阻止AHR-induced IL-17的生成來(lái)負(fù)調(diào)節(jié)T H 17細(xì)胞分化。因此,在天然的CD4 + T細(xì)胞中超表達(dá)的LXR抑制T H 17細(xì)胞譜系分化,而不完整的LXR促進(jìn)T H 17細(xì)胞分化。這種抑制的機(jī)制被認(rèn)為涉及固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白，固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白是由下游

33、靶基因編碼的LXR和直接與AHR競(jìng)爭(zhēng)TH17細(xì)胞中的E-box元素啟動(dòng)子，并且與AHR的結(jié)合位點(diǎn)重復(fù)。LXR-和PPAR-通過(guò)調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)的膽固醇水平和細(xì)胞分化之間直接的信號(hào)傳導(dǎo)來(lái)抑制TH17細(xì)胞的分化。這表明一些可能從膳食脂肪代謝生成膽固醇可以抑制T細(xì)胞的分化成T H 17細(xì)胞,這與一些來(lái)源至今尚未確認(rèn)的膽固醇（例如視黃酸相關(guān)的孤兒受體和t）的信號(hào)形成對(duì)比。LXRs可以通過(guò)改變蜂窩通過(guò)LXR與目標(biāo)基因ATP結(jié)合盒系G1基因（ABCG1）的結(jié)合途徑來(lái)改變細(xì)胞固醇的含量進(jìn)而抑制淋巴細(xì)胞增殖和減少的T細(xì)胞克隆擴(kuò)增。因此，LXR的缺失表達(dá)的增強(qiáng)了淋巴細(xì)胞分裂增殖的優(yōu)勢(shì)，導(dǎo)致體內(nèi)平衡增強(qiáng)和抗原被動(dòng)應(yīng)答。

34、此外，LXR通過(guò)防止AHR誘導(dǎo)的IL-17生產(chǎn)來(lái)負(fù)調(diào)控TH17細(xì)胞的分化。因此,在天然的CD4 + T細(xì)胞中高度表達(dá)的LXR抑制了T H 17細(xì)胞譜系的分化,而不完整的LXR則促進(jìn)T H 17細(xì)胞的分化。一般認(rèn)為這種抑制的機(jī)制涉及固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白，固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白是由下游靶基因編碼的LXR和直接與AHR競(jìng)爭(zhēng)TH17細(xì)胞中的E-box元素啟動(dòng)子，并且與AHR的結(jié)合位點(diǎn)重復(fù)。LXR-和PPAR-通過(guò)調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)的膽固醇水平和細(xì)胞分化之間直接的信號(hào)傳導(dǎo)來(lái)抑制TH17細(xì)胞的分化。與一些至今尚未確認(rèn)來(lái)源的膽固醇（例如視黃酸相關(guān)的孤兒受體和t）的信號(hào)形成對(duì)比的是，一些可能從膳食脂肪代謝生成膽固醇可以

35、抑制T細(xì)胞的分化成T H 17細(xì)胞。5.飲食產(chǎn)品和疾病均衡的飲食保持腸道粘膜內(nèi)處于穩(wěn)定水平。缺乏維生素、植物化學(xué)物質(zhì)和不飽和脂肪酸可能導(dǎo)致體內(nèi)免疫平衡失調(diào),從而導(dǎo)致炎癥和病理發(fā)生。一個(gè)典型的例子是缺乏AHR的動(dòng)物或那些日常飲食中缺乏蔬菜的，對(duì)免疫力產(chǎn)生影響和阻礙的IELs 的生成。首先,IELs參與小腸上皮細(xì)胞運(yùn)轉(zhuǎn),從而防止腸道絨毛受到機(jī)械性損害或者微生物損害。其次,IELs 是平衡體內(nèi)微生物的重要介質(zhì)，它們可以通過(guò)顆粒酶和穿孔蛋白直接溶解靶細(xì)胞,并能分泌抗菌因子（如REG3）來(lái)應(yīng)對(duì)進(jìn)入腸道上皮細(xì)胞的微生物。此外,AHR是直接參IL - 22 RORt + ilc和TH17細(xì)胞的生成的。事實(shí)上

36、， AhR的配體，如il 22 dim增強(qiáng)腸道分泌的作用，例如增加的reg3基因的表達(dá)來(lái)響應(yīng)的細(xì)菌感染。最后，和AHR配體作用機(jī)制相同的飲食習(xí)慣，能通過(guò)激活il 22生產(chǎn)Th17細(xì)胞，影響Th17細(xì)胞和Treg細(xì)胞之間的平衡的狀態(tài)。 AHR的作用也可能擴(kuò)展到其他的Th細(xì)胞亞群，TH17細(xì)胞可以轉(zhuǎn)換為類似于真正的Th1細(xì)胞的TH1 的狀態(tài)，但它們同時(shí)保持Th17細(xì)胞的一些原始特性，包括ahr42的表達(dá)?？傊?，這些數(shù)據(jù)提供了低水果和低蔬菜攝入的飲食將導(dǎo)致炎癥紊亂，而高蔬菜的攝入可能對(duì)其有保護(hù)作用的證據(jù)。膳食化合物在炎癥性疾病的發(fā)病機(jī)制并不僅僅限在腸道炎癥上，事實(shí)上，PPARs和AHR也參與各種代謝途徑的調(diào)控和能量平衡。在幾種疾病的治療上同樣具有潛在的作用，包括自身免疫性疾病，哮喘，癌癥和肥胖。研究證明維生素A和D，AHR配體和脂質(zhì)能活化的PPAR和LXR都能參與自身免疫性疾。例如，自身免疫性疾病的病人的1,25（OH）2D3的含量水平較低，但它如何影響組織特異性和與其他核受體相互作用仍然是未知的，