單倍體造血干細胞移植進展-最新資料

1、單倍體造血干細胞移植進展造血干細胞移植( Hematopoietic stem celltransplantation, HSCT是臨床上治療血液病的重要手段之一。單倍體造血干細胞移植指在高分辨配型下， 供受者間編碼 HLAA、 B、C、DR DQ幾個位點的等位基因中至少有五個位點相合，且 有五個相合的HLA基因位點位于同一條DNA單鏈上，這樣的造血 干細胞移植方式稱為單倍體造血干細胞移植( Haploidentical Hematopoietic stem cell transplantation， haplo-HSCT)。根據(jù)孟德爾遺傳定律，父母與子女之間HLA單倍體相合的概率為 100%

2、，同胞間單倍體相合的概率為50%。這一結(jié)果遠高于 20%的非血緣相關(guān)全相合(Matched unrelated donor， MUD供者的概 率及 10%的同胞全相合( HLA-identical sibling donor )概率 1 ， 2 。非血緣相關(guān)全相合造血干細胞移植配型耗時長，平均約 需36月，使得部分患者在等待供者過程中疾病復(fù)發(fā)36而喪失最佳救治時機。臍血造血干細胞移植因其造血干細胞數(shù)量 少、花費高而受限于成人造血干細胞移植 7 。因此，單倍體造 血干細胞移植以其供者來源廣泛，供者依從性強，耗時短 8 等 特點優(yōu)于其他類型造血干細胞移植， 成為目前最具有潛力、 最適 應(yīng)社會現(xiàn)狀的

3、移植方式。 本文主要綜述單倍體造血干細胞移植治 療血液病的進展。1 單倍體造血干細胞移植供者選擇符合單倍體造血干細胞移植供者條件的包括患者父母、 子女 甚至部分同胞等，如何在其中選擇最優(yōu)供者仍是目前研究熱點。人們發(fā)現(xiàn)，在單倍體相合基礎(chǔ)上，供受者間HLA不相合位點數(shù)與 移植相關(guān)死亡率、 急慢性移植物抗宿主病發(fā)生率、 生存率之間無 直接聯(lián)系9，10。而Wang Y等通過對1256例接受單倍體造血 干細胞移植的患者進行隨訪研究，發(fā)現(xiàn)男性、年齡小于 30 歲的 供者有著更低的移植相關(guān)死亡率及更高的生存率。 從移植物抗宿 主病發(fā)生率角度，子女低于同胞；年輕的同胞、兄弟低于父親及 年長的姐妹；父親低于母親

4、，尤其是當(dāng)供者為男性時，這一差距 更加明顯；非母系遺傳抗原( Nonmaternal inherited antigen ， NMIA不合同胞低于父親、母親及非父系遺傳抗原( Non paternallyinherited antigen ，NIPA)同胞11。即在面對眾多潛在供者時，我們應(yīng)該考慮的是供者的性別、年齡、供受者間 親緣關(guān)系等，而非供受者間 HLA不相合位點數(shù)。2 移植前預(yù)處理的探索 干細胞采集前予以重組人粒細胞集落刺激因子( recombinant human Granulocyte Colony StimulatingFactor , rhG-CSF) 510卩g/ (kg?d

5、) 12行供者造血干細胞動 員不僅能增加供者外周血造血干細胞數(shù)量， 還能誘導(dǎo)供者 T 細胞 免疫耐受并促使供者體內(nèi) Th1細胞向Th2細胞極化，改變Th1/Th2 細胞比例， 從而抑制移植物抗宿主病的發(fā)生 13 。與外周血造血 干細胞相比，經(jīng)G-CSF動員后的骨髓干細胞中 T細胞有著更高的免疫耐受、更易由Th1向Th2極化，其T細胞亞群、單核細胞、 樹突狀細胞亞群數(shù)量低于外周血造血干細胞 14。Hua ng XJ等 研究發(fā)現(xiàn)， 不同比例的骨髓造血干細胞與外周血造血干細胞混合 后其T細胞的免疫耐受及 Th1向Th2極化的特性得以維持15。 Dao-pei Lu 等通過對 158 例同胞全相合及

6、135 例不全相合 / 單倍 體造血干細胞移植進行隨訪研究發(fā)現(xiàn)， 兩組患者經(jīng)骨髓聯(lián)合外周 造血干細胞移植后急慢性移植物抗宿主病發(fā)生率、 復(fù)發(fā)率、 移植 相關(guān)死亡率、無病生存率、總生存率之間無明顯差異（P0.05）16 。因此， 骨髓聯(lián)合外周血造血干細胞移植作為同胞不全相合 / 單倍體造血干細胞移植技術(shù)體系的一部分被廣泛采用。隨著移 植技術(shù)的改進，新的研究發(fā)現(xiàn)在親緣不全相合造血干細胞移植 中，外周血造血干細胞移植與骨髓造血干細胞移植在患者復(fù)發(fā) 率、移植相關(guān)死亡率、 無病生存率、 總生存率之間結(jié)果相當(dāng) 17 。 與骨髓造血干細胞移植相比， 外周血造血干細胞移植有著對供者 損傷小、供者更易接受、采集

7、干細胞操作更方便等優(yōu)點，但究竟 外周血造血干細胞移植能否取代骨髓聯(lián)合外周血造血干細胞移 植還需進一步研究。單倍體造血干細胞移植受者預(yù)處理期間需采用含強免疫抑 制劑的預(yù)處理方案，例如阿糖胞苷 +白消安 +環(huán)磷酰胺 +甲基環(huán)己 亞硝胺11以促進干細胞植入。預(yù)處理期間輸注ATG能夠抑制患 者體內(nèi)T淋巴細胞反應(yīng)，這不僅能夠促進受者造血功能重建， 還 能預(yù)防早期重度急性移植物抗宿主?。?acute Graft-versus-host disease , aGVHD 18。由于 ATG的抗 T 淋巴細胞 效應(yīng)持續(xù)時間僅為1015d，故在移植前輸注 ATG不僅能減少 aGVHD勺發(fā)生，還不增加疾病復(fù)發(fā)率。X

8、ing-Hua Chen等通過對聯(lián)合ATG的單倍體造血干細胞移植與同胞全相合造血干細胞移 植的療效分析得知，單倍體造血干細胞移植聯(lián)合使用 ATG治療血 液病其安全性及療效與同胞全相合造血干細胞移植結(jié)果相當(dāng)1 。3 移植物抗宿主病的探討急性移植物抗宿主病的發(fā)生主要由于干細胞植入后早期， 由 于前期感染、 放化療、 預(yù)處理等因素使受者細胞釋放大量炎癥因 子所形成細胞因子風(fēng)暴使供者 T細胞致敏，從而發(fā)生的針對受者 細胞的細胞毒反應(yīng)19 , CD8+T細胞為其主要效應(yīng)細胞20。 cGVH主要由胸腺損傷導(dǎo)致CD4+T細胞負(fù)性選擇作用缺陷、Th2 分泌細胞因子失衡、T及B淋巴細胞失調(diào)21等因素造成，CD4

9、+T 及B淋巴細胞在其中起主要作用22。aGVHD勺診斷主要依據(jù)發(fā) 病時間、 受累器官相應(yīng)癥狀及嚴(yán)重程度程度， 必要時可行受累器 官活檢以協(xié)助診斷 23 。但這種基于臨床表現(xiàn)的診斷方式不利于 aGVHD勺早期診斷及治療。鑒于 aGVHD勺細胞因子風(fēng)暴理論，目 前一系列關(guān)于細胞因子與 aGVH相關(guān)性的研究正在進行。葉芳等 研究發(fā)現(xiàn)，SIL-2R、IFN- 丫、TGF-B 1因子與aGVHD勺早期發(fā)生 密切相關(guān)，可作為預(yù)測異基因造血干細胞移植術(shù)后早期aGVH發(fā)生的指標(biāo)24。其他如 IL-2、IL-18、IL-4、TNFR1 HGF等均于allo-HSCT后aGVHD勺發(fā)生密切相關(guān)，但多因子組合診斷

10、的敏感性及特異性均高于任一單因子診斷25 , 26。aGVHD勺治療首選 糖皮質(zhì)激素，二線治療包括 ATG甲氨喋呤、霉酚酸酯、噴司他 丁、西羅莫司、靜脈用丙種球蛋白、間充質(zhì)干細胞，另外還包括 CD3 CD7 CD25 CD52 IL-2R、IL-1、TNF-a 相關(guān)單克隆抗體 25 ， 27 等。4 移植后疾病復(fù)發(fā)的防治異基因造血干細胞移植根治惡性血液病的機制不僅包括預(yù) 處理時大劑量化療清除體內(nèi)惡性腫瘤細胞， 還包括移植后的移植 物抗白血病效應(yīng)(Graft-versus -leukemia , GVI)對殘留腫瘤 細胞的清除。GVL與 GVHD原理類似，均為供者 T淋巴細胞對宿 主細胞的攻擊，

11、因此，在增強 GVL效應(yīng)的同時，往往伴隨著嚴(yán)植 物抗宿主病的發(fā)生， 但兩者之間并非正相關(guān) 28 。供者淋巴細胞 輸注( Donor lymphocyte infusion ， DLI )作為一種過繼免疫療 法能增強受者體內(nèi)GVL效應(yīng)，從而達到預(yù)防或治療白血病復(fù)發(fā)的 作用，其安全性及療效已被證實 29 。如何在 DLI 過程中增強其 GVL效應(yīng)的同時控制GVHD勺發(fā)生已成為目前研究重點。這些措 施包括， 以小劑量供者淋巴細胞輸注起始， 逐漸增加 DLI 淋巴細 胞數(shù)量；去除CD8+T細胞的DLI30 , 31;采用G-CSF動員的供 者外周血淋巴細胞聯(lián)合輸注后短療程的甲氨喋呤聯(lián)合環(huán)孢素 A 免疫抑制治療32;輸入與受者KIR受體不匹配的NK細胞33 等，這些措施均能在控制 GVHDg生的基礎(chǔ)上降低患者疾病復(fù)發(fā) 的概率，從而達到使GVHDf GVL效應(yīng)分離的目的。另外EmmanuelZorn等研究發(fā)還現(xiàn)，CD4+CD25+FOXP3+ Treg同樣能單獨抑制GVH頃達到使GVHDf GVL效應(yīng)分離的目的34，這一效應(yīng)在與 IL-2 聯(lián)用時將得以擴增。5 結(jié)語 隨著移植技術(shù)體系的完善，在目前的造血干細胞移植體系 下，單倍體