產(chǎn)品注冊(cè)進(jìn)度安排

1、實(shí)用標(biāo)準(zhǔn)文案產(chǎn)品注冊(cè)進(jìn)度安排一、擬注冊(cè)產(chǎn)品名稱根據(jù)產(chǎn)品的市場(chǎng)量及同行相應(yīng)產(chǎn)品的注冊(cè)情況以及成本量擬定前三批注冊(cè) 產(chǎn)品名稱： 第一批項(xiàng)目：1 .人乳頭瘤病毒（HPV 23型（18種高危型5種低危型）2 .沙眼衣原體（CT）第二批項(xiàng)目：1 .解月尿月尿原體（UU2 .淋球菌（NG3 .結(jié)核分枝桿菌 第三批項(xiàng)目： 1.手足口?。ㄈ兀?2.流感病毒（兩重）4 .乙肝病毒（定量）二、研發(fā)內(nèi)容（根據(jù)注冊(cè)要求）1 .核酸提取核酸提取可配套注冊(cè)或不注冊(cè)，但需合理選擇RN初離/純化試劑，并提供詳細(xì)的驗(yàn)證資料。2 .最低檢測(cè)限2.1 最低檢測(cè)限的確定建議使用培養(yǎng)后病毒原液的梯度稀釋液進(jìn)行最低檢測(cè)限確定，每個(gè)梯度

2、的病毒稀釋液重復(fù)35份，每份進(jìn)彳T不少于20次的重復(fù)檢測(cè)，將具有 90%- 95%W生檢出率的病毒水平作為最低檢測(cè)限。通過另制備至少5份最低檢測(cè)限濃度水平的病毒稀釋液對(duì)90%- 95%勺檢出率進(jìn)行確認(rèn)。建議采用半數(shù)組織培養(yǎng)感染量（50% tissue cultureinfectious dose, TCID50）、空斑形成單位（plaque forming units , PFU 法或 copies/ml 的方式進(jìn)行病毒濃度確認(rèn)，并采用上述方式作為病毒濃度的表示方式。在進(jìn)行最低檢測(cè)限的確認(rèn)時(shí)，參與研究的病毒應(yīng)至少包括不同來源的兩個(gè)具有代表性的病毒株的系列稀 釋梯度。2.2 最低檢測(cè)限的驗(yàn)證申報(bào)

3、試劑應(yīng)在最低檢測(cè)限或接近最低檢測(cè)限的病毒濃度對(duì)每種常見待測(cè)流感病毒亞型具有時(shí)間和區(qū)域特征性的至少3個(gè)病毒株進(jìn)行驗(yàn)證。3 .分析特異性3.1 交叉反應(yīng)用于病毒核酸檢測(cè)試劑交叉反應(yīng)驗(yàn)證的病原體種類主要考慮以下幾方面可能性：核酸序列具有同源性、 易引起相同或相似的臨床癥狀、采樣部位正常寄生或易并發(fā)的其他微生物。建議在病毒和細(xì)菌感染的醫(yī)學(xué)相關(guān)水平進(jìn)行交叉反應(yīng)的驗(yàn)證。通常，細(xì)菌感染的水平為106 cfu/ml 或更高，病毒為 105 pfu/ml或更高。首先，應(yīng)在病毒不同型別和亞型間進(jìn)行交叉反應(yīng)驗(yàn)證；其次，采用其他的病原微生物進(jìn)行驗(yàn)證。申請(qǐng)人應(yīng)提供所有用于交叉反應(yīng)驗(yàn)證的病毒和細(xì)菌的來源、種屬/型別和濃度

4、確認(rèn)等試驗(yàn)資料。3.2 干擾物質(zhì)潛在的干擾物質(zhì)主要包括：與樣本有相關(guān)性的物質(zhì)，如流感病毒的常見干擾物質(zhì)：血液、鼻分泌物或粘液、用于緩解鼻塞和咽部充血、鼻腔干燥、刺激、哮喘和過敏癥狀 的藥物。使用醫(yī)學(xué)相關(guān)水平的干擾物濃度進(jìn)行驗(yàn)證，另外，建議申請(qǐng)人在每種干擾物質(zhì)的潛在最大濃度(“最差條件”)條件下進(jìn)行評(píng)價(jià)。申請(qǐng)人應(yīng)采用每種病毒亞型的至少兩種病毒株對(duì)樣本中物質(zhì)的潛在抑制影響進(jìn)行評(píng)估，建議在每種流感病毒的檢測(cè)臨界值水平對(duì)每種干擾物質(zhì)的干擾影響進(jìn)行檢測(cè)。4 .精密度(1)對(duì)可能影響檢測(cè)精密度的主要變量進(jìn)行驗(yàn)證，除申報(bào)試劑(包括提取組分和RT-PCR1分)本身的影響外，還應(yīng)對(duì)PCR分析儀、操作者、地點(diǎn)等要

5、素進(jìn)行相關(guān)的驗(yàn)證。(2)合理的精密度評(píng)價(jià)周期，例如：為期至少 20天的連續(xù)檢測(cè)，每天至少由2人完成不少于2次的完整檢測(cè)，從而對(duì)批內(nèi)/批間、日內(nèi)/日間以及不同操作者之間的精 密度進(jìn)行綜合評(píng)價(jià)。如有條件，申請(qǐng)人應(yīng)選擇不同的實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行重復(fù)實(shí)驗(yàn)以對(duì)室間精密 度進(jìn)行評(píng)價(jià)。(3)用于精密度評(píng)價(jià)的質(zhì)控品應(yīng)至少包括3個(gè)水平：陰性質(zhì)控品：待測(cè)物濃度低于最低檢測(cè)限或?yàn)榱銤舛?，陰性檢出率應(yīng)為100%(n>20)。臨界陽性質(zhì)控品：待測(cè)物濃度略高于試劑盒的最低檢測(cè)限，陽性檢出率應(yīng)高于95%(n>20)。陽性質(zhì)控品：待測(cè)物濃度呈中度到強(qiáng)陽性，陽性檢出率為100%& CVC 10%n>20) o5

6、 .陽性/陰性參考品如申報(bào)產(chǎn)品有相應(yīng)的國(guó)家參考品，則企業(yè)內(nèi)部陽性/陰性參考品應(yīng)參考國(guó)家參考品的項(xiàng)目設(shè)置。在不低于國(guó)家參考品要求的前提下，申請(qǐng)人可以結(jié)合實(shí)際情況設(shè)置合理的企業(yè)內(nèi)部陽性/陰性參考品。對(duì)于沒有國(guó)家參考品的產(chǎn)品，申請(qǐng)人應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品性能驗(yàn)證 的實(shí)際情況自行設(shè)定企業(yè)內(nèi)部參考品，陽性參考品應(yīng)著重考慮病毒型別、亞型及滴度要求，陰性參考品則主要涉及對(duì)分析特異性(交叉反應(yīng))的驗(yàn)證情況。申請(qǐng)人應(yīng)對(duì)內(nèi)部陽性/陰性參考品的來源、型別鑒定、病毒滴度等信息進(jìn)行精確的 實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證，并提交詳細(xì)的驗(yàn)證資料。6 .適用機(jī)型對(duì)于適用多個(gè)機(jī)型的產(chǎn)品，應(yīng)提供如產(chǎn)品說明書 【適用機(jī)型】項(xiàng)中所列的所有型號(hào)儀器的性能評(píng)估資料。7

7、.參考值(參考范圍)確定參考值確定資料主要是指 Ct值的確認(rèn)資料，建議申請(qǐng)人采用受試者工作特征 (ROC 曲線的方式對(duì)申報(bào)產(chǎn)品用于結(jié)果判斷的臨界值予以確認(rèn)。8 .穩(wěn)定性研究(1)穩(wěn)定性研究資料主要涉及兩部分內(nèi)容，申報(bào)試劑的穩(wěn)定性和適用樣本的穩(wěn)定性研究。前者主要包括實(shí)時(shí)穩(wěn)定性(有效期)、運(yùn)輸穩(wěn)定性、開瓶穩(wěn)定性及凍融次數(shù)限制等研究，申請(qǐng)人可根據(jù)實(shí)際需要選擇合理的穩(wěn)定性研究方案。穩(wěn)定性研究資料應(yīng)包括研究方法的確定依據(jù)、具體的實(shí)施方案、詳細(xì)的研究數(shù)據(jù)以及結(jié)論。 對(duì)于實(shí)時(shí)穩(wěn)定性研究， 應(yīng)提供至少三批樣品在實(shí)際儲(chǔ)存條件下保存至成品有效期后的研究資料。(2)考慮到病毒RNA>易被降解的特性， 企業(yè)也應(yīng)

8、對(duì)樣本穩(wěn)定性進(jìn)行研究，主要包括冷藏和冷凍兩種條件下的有效期驗(yàn)證，可以在合理的溫度范圍內(nèi)選擇35個(gè)溫度點(diǎn)(應(yīng)至少包括范圍的上限和下限溫度)，每間隔一定的時(shí)間段即對(duì)儲(chǔ)存樣本進(jìn)行全性能的分析驗(yàn)證，從而確認(rèn)不同類型樣本的效期穩(wěn)定性。在對(duì)樣本進(jìn)行效期穩(wěn)定性的評(píng)價(jià)時(shí)，精彩文檔同時(shí)應(yīng)對(duì)推薦使用的采樣拭子、樣本保存液及保存容器進(jìn)行合理驗(yàn)證。適于冷凍保存的樣本還應(yīng)對(duì)凍融次數(shù)進(jìn)行評(píng)價(jià)。（3）加速破壞試驗(yàn)研究資料9.臨床試驗(yàn)研究9.1 研究方法對(duì)于已有同類產(chǎn)品上市的試劑的臨床研究，選擇境內(nèi)已批準(zhǔn)上市、 臨床普遍認(rèn)為質(zhì)量較好的同類產(chǎn)品作為參比試劑，采用擬申報(bào)產(chǎn)品（以下稱考核試劑） 與之進(jìn)行對(duì)比試驗(yàn)研究，證明本品與已上

9、市產(chǎn)品等效或優(yōu)于已上市產(chǎn)品。另外，申請(qǐng)人還應(yīng)選擇一定數(shù)量的新鮮采集樣本進(jìn)行考核試劑與流感病毒檢測(cè)的“金標(biāo)準(zhǔn)”方法一病毒分離培養(yǎng)鑒 定方法的比較研究，每種樣本類型不少于 30例經(jīng)病毒分離培養(yǎng)方法確定為陽性的樣本。對(duì)于無法選擇參比試劑的新型流感病毒核酸檢測(cè)試劑，其臨床研究應(yīng)選擇病毒分離培養(yǎng)鑒定和/或病毒核酸序列測(cè)定方法作為參比方法，總例數(shù)不少于500例。用于核酸序列測(cè)定的引物序列應(yīng)不同于考核試劑中用于檢測(cè)目的基因的引物序列。9.2 臨床研究單位的選擇考慮到病毒不同病毒株的區(qū)域性特征較強(qiáng)，故建議申請(qǐng)人在國(guó)內(nèi)不同區(qū)域選擇臨床單位，盡量使各單位的臨床樣本有一定的區(qū)域代表性；臨床研究單位應(yīng)具有呼吸道疾患診

10、療和分子生物學(xué)方法檢測(cè)的優(yōu)勢(shì)，實(shí)驗(yàn)操作人員應(yīng)有足夠的時(shí)間熟悉檢測(cè)系統(tǒng)的各環(huán)節(jié)（儀器、試劑、質(zhì)控及操作程序等），熟悉評(píng)價(jià)方案。在整個(gè)實(shí)驗(yàn)中，考核試劑和參比方法都應(yīng)處于有效的質(zhì)量控制下，最大限度保證試驗(yàn)數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性及可重復(fù)性。9.3 臨床試驗(yàn)方案臨床試驗(yàn)實(shí)施前，研究人員應(yīng)從流行病學(xué)、統(tǒng)計(jì)學(xué)、臨床醫(yī)學(xué)、檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)等多方面考慮，設(shè)計(jì)科學(xué)合理的臨床研究方案。各臨床研究機(jī)構(gòu)的方案設(shè)置應(yīng)基本一致，且保證在整個(gè)臨床試驗(yàn)過程中遵循預(yù)定的方案實(shí)施，不可隨意改動(dòng)。整個(gè)試驗(yàn)過程應(yīng)在臨床研究機(jī)構(gòu)的實(shí)驗(yàn)室內(nèi)并由本實(shí)驗(yàn)室的技術(shù)人員操作完成，申報(bào)單位的技術(shù)人員除進(jìn)行必要的技術(shù)指導(dǎo)外，不得隨意干涉實(shí)驗(yàn)進(jìn)程，尤其是數(shù)據(jù)收集過程。試

11、驗(yàn)方案中應(yīng)確定嚴(yán)格的病例納入/排除標(biāo)準(zhǔn)，任何已經(jīng)入選的病例再被排除出臨床研究都應(yīng)記錄在案并明確說明原因。在試驗(yàn)操作過程中和判定試驗(yàn)結(jié)果時(shí)應(yīng)采用盲法以保證試驗(yàn)結(jié)果的客觀性。 各研究單位選用的參比試劑及所用機(jī)型應(yīng)完全一致，以便進(jìn)行合理的統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。另外，考核試劑的樣本類型不應(yīng)超越參比試劑對(duì)樣本類型的檢測(cè) 要求，如果選擇了參比試劑適用樣本類型以外的樣本，則應(yīng)選擇病毒分離培養(yǎng)鑒定或其他合理方法對(duì)額外的樣本類型進(jìn)行驗(yàn)證。9.4 病例選擇及樣本類型臨床試驗(yàn)應(yīng)選擇具有癥狀 /體征或相似癥狀的人群作為研究對(duì)象。申請(qǐng)人在建立病例納入標(biāo)準(zhǔn)時(shí)，應(yīng)考慮到各年齡段人群的差異， 盡量覆蓋各個(gè)年齡段人群。 在進(jìn)行結(jié)果統(tǒng)計(jì)分

12、析時(shí)，除總體病例數(shù)的要求外，建議對(duì)各年齡段人群分層進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析。9.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析對(duì)臨床試驗(yàn)結(jié)果的統(tǒng)計(jì)應(yīng)選擇合適的統(tǒng)計(jì)方法，如檢測(cè)結(jié)果一致性分析、受試者工作特征（ROC曲線分析、陰性/陽性符合率等。對(duì)于本類產(chǎn)品對(duì)比實(shí)驗(yàn)的等效性研究，常選擇交叉四格表的形式總結(jié)兩種試劑的定性檢測(cè)結(jié)果，對(duì)定性結(jié)果進(jìn)行四格表卡方或kappa檢驗(yàn)以驗(yàn)證兩種試劑定性結(jié)果的一致性，統(tǒng)計(jì)分析應(yīng)可以證明兩種方法的檢測(cè)結(jié)果無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。 在臨床研究方案中應(yīng)明確統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)假設(shè)，即評(píng)價(jià)考核試劑與參比試劑是否等效的標(biāo)準(zhǔn)。9.6 結(jié)果差異樣本的驗(yàn)證在數(shù)據(jù)收集過程中，對(duì)于兩種試劑檢測(cè)結(jié)果不一致的樣本， 應(yīng)采用“金標(biāo)準(zhǔn)”方法或臨床上普

13、遍認(rèn)為質(zhì)量較好的第三種同類試劑進(jìn)行復(fù)核，同時(shí)結(jié)合患者的臨床病情對(duì)差異原因及可能結(jié)果進(jìn)行分析。、預(yù)算與計(jì)劃時(shí)間每個(gè)產(chǎn)品研發(fā)注冊(cè)的平均費(fèi)用與時(shí)間概算表階段名稱明細(xì)預(yù)算（萬元）時(shí)間（月）研發(fā)階段研發(fā)階段前期設(shè)計(jì)、制備、試用及優(yōu)化改進(jìn)11內(nèi)部驗(yàn)證（先生產(chǎn)1批進(jìn)行性能研究）討論內(nèi)部驗(yàn)證方案1.5 （僅包括試劑和塑料耗材）3QS 及企業(yè)標(biāo)準(zhǔn)品的標(biāo)定確定陽性對(duì)照的濃度最低檢出限特異性準(zhǔn)確度線性范圍批內(nèi)精密度原材料質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)臨床樣本測(cè)定，確定參考值完成說明書內(nèi)部驗(yàn)證文檔整理及完成說明書、標(biāo)準(zhǔn)草案、 生產(chǎn)工藝及反應(yīng)體系研究資料、參考值正式分析性能評(píng)估靈敏度4.512開瓶穩(wěn)定性反復(fù)凍融穩(wěn)定性特異性干擾物質(zhì)交叉污染準(zhǔn)確度線性范圍批內(nèi)、批間精密度模擬運(yùn)輸穩(wěn)定性文件整理、完成分析性能評(píng)估資料1年穩(wěn)定性測(cè)試、完成穩(wěn)定性研究報(bào)告檢驗(yàn)階段注冊(cè)檢驗(yàn)根據(jù)企業(yè)標(biāo)準(zhǔn)檢驗(yàn)2.52臨床研究根據(jù)臨