CagA與慢性胃炎癥狀及病理的相關(guān)性研究

1、CagA與慢性胃炎癥狀及病理的相關(guān)性研究【摘要】 探討CagA與慢性胃炎臨床癥狀及胃黏膜病理變化之間的關(guān)系。方法 58例慢性胃炎患者，測(cè)定血清CagA抗體，胃鏡下取胃黏膜病理學(xué)檢查和慢性胃炎臨床癥狀發(fā)生率及評(píng)分，并進(jìn)行相關(guān)性分析。結(jié)果 58例患者中51例CagA陽(yáng)性，7例陰性，CagA陽(yáng)性組胃竇黏膜輕度炎癥11例（21.57），中重度炎癥40例（78.43）；CagA陰性組胃竇黏膜輕度炎癥5例（71.43），中重度炎癥2例（28.57），兩組胃黏膜病理改變之間，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（25.37，P0.05），CagA陽(yáng)性組腹痛評(píng)分1.39±1.11，CagA陰性組0.57±0.

2、98，兩者腹痛之間的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t1.86，P0.05)。結(jié)論 CagA陽(yáng)性患者的慢性胃炎胃黏膜病理改變及臨床癥狀更重。 【關(guān)鍵詞】 幽門螺桿菌；細(xì)胞毒素相關(guān)蛋白；炎癥；消化不良；腸上皮化生 The relationship between clinical symptoms and gastric mucosal pathologic change of chronic gastritis and cagA FANG Jie,DAI Ning. Gastroenterology Department, The First Hospital of Hangzhou, Hangzhou 3

3、10006熏 眼演 To evaluate the relationship between symptoms and gastric mucosal pathologic change of chronic gastritis patients and CagA. Methods Fifty eight chronic gastritis patients were in roll, serum CagA antibody, gastric mucosal pathologic change under gastroendoscopy and clinical symptoms scorin

4、g were obtained. Result Fifty one patients were CagA positive, 7 were negative. In CagA positive group ,11 got slight inflammation of gastric mucosa(21.57) and 40 got severe inflammation(78.43); in CagA negative group, 5 got slight inflammation of gastric mucosa(71.43) and 2 got severe inflammation(

5、28.57),（25.37， P0.05). In CagA positive group epigastric pain scoring was 1.39±1.11, and in CagA negative group it was 0.57±0.98, (t=1.86，P0.05). Conclusion CagA positive patients have severe gastric mucosal injury and clinical symptoms. 眼 演 H.pylori；cytotoxin associated gene；inflammation；

6、dyspepsia；intestinal metaplasia 患者58例。其中男性36例，女性22例，年齡2476歲，平均（43.2±9.2）歲。慢性胃炎胃鏡診斷標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)第九屆世界胃腸病大會(huì)的悉尼標(biāo)準(zhǔn)2。入選標(biāo)準(zhǔn)：所有病例經(jīng)快速尿素酶試驗(yàn)和病理檢查均提示Hp感染；排除嚴(yán)重心、肝、腎功能不全；非孕婦、腫瘤患者；排除4周內(nèi)使用過(guò)影響Hp的藥物，如質(zhì)子泵抑制劑、H2受體拮抗劑、抗生素、鉍劑、非甾體類消炎藥等。 1.2研究方法 1.2.1胃鏡取材均以O(shè)lmypus胃鏡（由日本Olmypus公司生產(chǎn)，型號(hào)：XQ260，批號(hào)：2421718）。行胃鏡檢查，距幽門前35cm處鉗取胃竇組織2塊分別

7、用于快速尿素酶試驗(yàn)及用于組織病理學(xué)檢查。 1.2.2血清CagA抗體檢測(cè)抽取患者空腹靜脈血2ml，放置待血塊自然收縮，剝離后對(duì)標(biāo)本離心10min（速率6 0008 000rpm），取上清液，置于20冰箱中保存。由深圳欣康基因數(shù)碼科技有限公司試劑盒測(cè)定。 1.2.3病理檢查胃竇黏膜活檢標(biāo)本置于10甲醛溶液中固定，常規(guī)石蠟包埋切片，由專業(yè)病理科醫(yī)師閱讀。慢性胃炎組織學(xué)分類標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)悉尼系統(tǒng)及2000年國(guó)內(nèi)慢性胃炎研討會(huì)共識(shí)標(biāo)準(zhǔn)，觀察黏膜炎癥程度、有無(wú)萎縮、有無(wú)腸上皮化生。炎癥程度標(biāo)準(zhǔn)：輕度：慢性炎癥細(xì)胞較少并局限于黏膜淺層，不超過(guò)黏膜層的1/3；中度：慢性炎癥細(xì)胞較密集，超過(guò)黏膜層的1/3，達(dá)到2/

8、3；重度：慢性炎癥細(xì)胞密集，占據(jù)黏膜全層。 1.2.4癥狀評(píng)分所有入選患者經(jīng)過(guò)詳細(xì)地詢問病史，完成一份上消化道癥狀問卷調(diào)查表，本次研究從中選取了4種慢性胃炎患者最常見的癥狀（上腹部飽脹感、上腹不適、上腹痛、噯氣）來(lái)分別進(jìn)行癥狀評(píng)價(jià)。癥狀分級(jí)：0級(jí)：無(wú)自覺癥狀；1級(jí)：癥狀輕微，需經(jīng)提醒才想起有癥狀或偶發(fā)，發(fā)作頻率13次/周；2級(jí)：自覺有癥狀，發(fā)作頻率47次/周，輕度影響日常生活和工作；3級(jí)：發(fā)作頻繁，7次/周，明顯影響正常生活和工作。評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)：0級(jí)0分；1級(jí)1分；2級(jí)2分；3級(jí)3分。所有患者經(jīng)評(píng)定后得出癥狀評(píng)分。 1.2.5統(tǒng)計(jì)學(xué)方法計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示。計(jì)數(shù)資料采用2檢驗(yàn)

9、；計(jì)量資料采用t檢驗(yàn)對(duì)結(jié)果進(jìn)行比較。設(shè)P0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。 2結(jié)果 2.158例患者中血清CagA抗體陽(yáng)性51例（87.93），陰性7例（12.07）。 2.2血清CagA抗體與胃黏膜病理改變的關(guān)系58例患者中，51例血清CagA抗體陽(yáng)性患者胃竇黏膜輕度炎癥11例（21.57），中重度炎癥40例（78.43），7例血清CagA抗體陰性患者胃竇黏膜輕度炎癥5例（71.43），中重度炎癥2例（28.57），兩者胃黏膜病理改變之間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（25.37， P0.05）。 58例患者中發(fā)現(xiàn)腸上皮化生19例，其中51例血清CagA抗體陽(yáng)性患者中發(fā)現(xiàn)腸上皮化生16例（31.37），無(wú)腸上皮

10、化生35例（68.63），7例血清CagA抗體陰性患者中發(fā)現(xiàn)腸上皮化生2例（28.57），無(wú)腸上皮化生5例（71.43），兩組腸上皮化生之間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（20.08，P0.05）。 2.3血清CagA抗體與臨床癥狀的關(guān)系見表1、表2 由表1、2可見，兩組間四種癥狀發(fā)生率的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（2分別=0.08、0.03、2.35、0.01，P均0.05），而血清CagA抗體陽(yáng)性患者的上腹痛的評(píng)分顯著高于血清CagA抗體陰性患者（t=1.86，P0.05），而其他三種癥狀評(píng)分兩組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=0.22、0.07、1.08，P均>0.05）。 所有患者至少存在其中一項(xiàng)消化不

11、良癥狀，各癥狀的發(fā)生率分別為上腹部飽脹感74.13，上腹不適67.24，上腹痛 62.07，噯氣51.72。 3討論 Hp是1983年由澳大利亞學(xué)者Warren和Warshall首先從胃黏膜活檢組織中分離出來(lái)的一種微需氧、革蘭陰性螺旋形細(xì)菌，與多種胃黏膜疾病密切相關(guān)。人類感染Hp后表現(xiàn)出的臨床癥狀及病理結(jié)果有很大差別，產(chǎn)生這一現(xiàn)象的原因仍未完全明確。目前存在于部分Hp中的cagA及其表達(dá)產(chǎn)物CagA蛋白引起廣大學(xué)者重視，認(rèn)為其與較嚴(yán)重的胃腸損害有關(guān)。CagA是從空泡毒素陽(yáng)性的Hp培養(yǎng)上清液中分離出的分子量為120×103140×103u的多肽，由位于cagA致病島的cagA

12、基因編碼，它存在于所有具有空泡毒素活性的Hp菌株中，雖不直接介導(dǎo)毒素活性，但與空泡毒素的表達(dá)密切相關(guān)，因此稱之為細(xì)胞毒素相關(guān)蛋白。它是位于細(xì)胞表面的親水性免疫顯性蛋白，血清學(xué)檢測(cè)約60的Hp含有此蛋白。國(guó)內(nèi)文獻(xiàn)報(bào)道CagA的檢出率為55.297.23。本次研究58例Hp相關(guān)性慢性胃炎患者中，CagA陽(yáng)性率為87.9，與文獻(xiàn)報(bào)道相符。本次研究發(fā)現(xiàn)血清CagA抗體陽(yáng)性患者胃竇黏膜病理改變較CagA抗體陰性患者更重，兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P0.05），這提示CagA與慢性胃炎的嚴(yán)重程度相關(guān)，進(jìn)一步證實(shí)CagA是引起慢性胃炎的重要致病因子，與文獻(xiàn)報(bào)道相符4。 而本次研究同時(shí)發(fā)現(xiàn)血清CagA抗體陽(yáng)性患者

13、和陰性患者腸上皮化生發(fā)生率無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P0.05），提示CagA陽(yáng)性菌株的感染與黏膜慢性炎癥所致的腸上皮化生無(wú)關(guān)，這與國(guó)內(nèi)某些報(bào)道一致。雖然cagA基因陽(yáng)性的菌株會(huì)增加胃黏膜的炎癥損傷，但其并非Hp感染致病的單一因素及致胃黏膜腸上皮化生的特異性因子。有文獻(xiàn)報(bào)道，胃黏膜腸上皮化生與cagA基因的關(guān)系可能不大，而可能與VacA基因的表達(dá)有關(guān)，其具體原因機(jī)制尚不清楚，有待于進(jìn)一步探討研究5。 各種消化不良癥狀是慢性胃炎的主要臨床表現(xiàn)，是患者就診的主要原因及制定治療方案的重要指標(biāo)，因此必須予以關(guān)注。本次研究選取了發(fā)生率最高的四種癥狀，上腹部飽脹感、上腹不適、上腹痛、噯氣作為評(píng)價(jià)指標(biāo)。根據(jù)大宗病例調(diào)查

14、，這四種癥狀的發(fā)生率均在50以上，比較有普遍意義，也是最為患者所關(guān)注的癥狀，具有臨床價(jià)值6。本次研究的結(jié)果顯示，所有患者至少存在其中一項(xiàng)癥狀，各癥狀的發(fā)生率和全國(guó)多中心調(diào)研結(jié)果基本相符。本次研究結(jié)果顯示：兩組患者中上述四種癥狀的發(fā)生率均沒有顯著差異。但血清CagA抗體陽(yáng)性患者的腹痛評(píng)分顯著高于血清CagA抗體陰性患者（P<0.05），而其他三種癥狀評(píng)分兩組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均>0.05）。消化不良癥狀的發(fā)生主要和胃動(dòng)力、內(nèi)臟高敏感有關(guān)，部分可能和炎癥程度有關(guān)。目前國(guó)內(nèi)對(duì)于Hp感染與消化不良癥狀之間的關(guān)系以及清除Hp能否改善消化不良癥狀并不明確7，國(guó)內(nèi)外這方面的研

15、究很多，但是由于樣本量、研究者、使用藥物、隨訪時(shí)間等很多因素的差異，結(jié)論多有矛盾之處。有研究發(fā)現(xiàn)Hp感染影響胃動(dòng)力而造成癥狀，清除Hp能顯著改善臨床癥狀，而且和單純使用胃動(dòng)力藥物相比，癥狀的復(fù)發(fā)率顯著降低。相反的觀點(diǎn)則認(rèn)為Hp與消化不良癥狀無(wú)關(guān)，清除Hp對(duì)于改善癥狀也沒有幫助，而且即使在發(fā)現(xiàn)Hp與消化不良癥狀有關(guān)的研究中，與Hp感染相關(guān)的癥狀譜也不盡相同，因此對(duì)于有消化不良癥狀的非潰瘍性Hp感染患者是否需要抗Hp治療意見不一。但是清除Hp能使胃黏膜病理變化改善甚至消失卻是一致公認(rèn)的觀點(diǎn)。近年來(lái)對(duì)于Hp毒力因子的了解不斷深入，各種毒力因子表達(dá)的差異性導(dǎo)致不同菌株Hp的致病力不同也逐漸為人們了解。

16、CagA是Hp最重要的致病因子之一，國(guó)內(nèi)目前較少有關(guān)于中國(guó)Hp菌株CagA與消化不良癥狀之間關(guān)系的研究，而對(duì)國(guó)外人群的研究發(fā)現(xiàn)，CagA陽(yáng)性Hp感染引起的消化不良癥狀發(fā)生率和嚴(yán)重程度顯著高于CagA陰性者8。本次研究的研究發(fā)現(xiàn)，盡管兩組消化不良單個(gè)癥狀的發(fā)生率沒有顯著差異，但是CagA陽(yáng)性組的腹痛評(píng)分卻顯著高于CagA陰性組，這和國(guó)外的研究結(jié)果比較一致，而且與本次研究中兩組胃黏膜炎癥程度的差異也符合，提示以CagA為代表的Hp毒力因子是造成Hp感染者出現(xiàn)消化不良癥狀的因素之一，而針對(duì)毒力不同的Hp感染應(yīng)該采取不同的治療策略。但是CagA并非Hp唯一的毒力因子，而且本次研究研究的樣本量較少，多數(shù)

17、患者的病理變化為中重度炎癥，有待于將來(lái)擴(kuò)大研究的樣本量，增加其他主要毒力因子如細(xì)胞空泡毒素（vaculating cgtotoxin）VacA、粘附素等的檢測(cè)，更進(jìn)一步了解Hp毒力因子與消化不良癥狀譜之間的關(guān)系，為臨床診治提供依據(jù)。【參考文獻(xiàn)】 Peek RM, Crabtree JE. Helicobacter infection and gastric neoplasiaJ. J Pathol, 2006,208（2）:233-248.2 Nagy GS, Doe WF. Working party report to the world cong-resses of gastroente

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