驗證總計劃指南 中文版GMP知識

1、驗證總計劃指南 中文版GMP知識1驗證總計劃指南中文版GMP知識12010年04月30日星期五16：09驗證總計劃指南中文版2.導言PIC/S和EU GMP指導原則的附錄15中對確認(Qualification)和驗證(Validation)的基本原則及應用進行了闡述。本文件包含了藥物生產(chǎn)過中與設備確認和工藝驗證相關的如下這四個方面的建議：驗證方案安裝和操作確認非無菌工藝驗證清洗驗證本文件中的建議確定了上述這四個方面的基本原則。2.1本文件的目的2.1.1這些建議性文件的主題涉及的是那些審計人員和制藥企業(yè)都認為需要對現(xiàn)行PIC/S GMP指導原則進行補充的領域。2.1.2本文件的目的在于給GM

2、P審計人員提供一個指導文件，可用于培訓和審計的準備工作。2.2范圍2.2.1每個建議文件中所確定的原則既適用于原料藥，也適用于制劑。2.2.2在公布時，本文件反映了當前的技術水平。但并不能因此而成為技術革新和追求卓越的一種障礙。2.2.3本文件中的建議并不強制制藥企業(yè)執(zhí)行。然而，制藥企業(yè)應當要適當考慮這些建議。2.2.4需要注意的是本文件并未包括會影響GMP的計算機系統(tǒng)方面的補充要求。2.3確認和驗證的目的確認和驗證的目的在于建立和提供如下這些方面的書面證據(jù)：2.3.1廠房，設施，設備和工序是根據(jù)GMP要求進行設計的。這通常就是設計確認(DQ,Design Qualification).2.3

3、.2廠房，設施，設備和工序是根據(jù)GMP要求進行建造或安裝的。這就是安裝確認(IQ,Installation Qualification).2.3.3廠房，設施，設備和工序是根據(jù)其設計標準進行操作的。這就是操作確認(OQ,Operational Qualification).2.3.4一特定工藝能夠持續(xù)地生產(chǎn)出符合已定質(zhì)量標準和質(zhì)量屬性的產(chǎn)品。這就是工藝驗證(PV,Process Validation)。也被稱為性能確認(PQ,Performacne Qualification)2.4術語2.4.1本文件中所用到的術語，若現(xiàn)行PIC/S GMP指導文件中沒有對其進行解釋，則在本文件的結尾處會有其

4、解釋。2.4.2有必要對術語的可替換性進行說明，特別是那些國際認可的術語。"驗證(Validation)"經(jīng)常會包括設備確認(equipment qualification),安裝確認和操作確證，以及工藝驗證。然而，在本文件中，這些術語是不能互換的。2.5何時進行確認和驗證2.5.1廠房，設施，設備或工序的可能會直接或間接影響到產(chǎn)品質(zhì)量的方方面面及其重要變更都應當要進行確認和驗證。2.5.2設備確認(Equipment qualification)并不是一個新概念。很多供應商經(jīng)常會進行設備核查(Equipment check)以確認其功能是否能符合已定標準，這樣的設備核查既

5、有在安裝前進行的，也有在安裝后進行的。2.5.3類似的，產(chǎn)品和工藝的開發(fā)(Development),放大(Scale-up)和進行生產(chǎn)(Transfer into production)也不是一個新概念。盡管術語會變化，甚至不同的用戶有不同的術語，但驗證的基本概念是不變的。2.5.4然而，在過去，一般來說，無論是設備供應商還是制藥企業(yè)都沒有對確認和驗證工作的書面記錄給予足夠的重視。因此，公司經(jīng)常不能向?qū)徲嬋藛T提供書面材料說明其何時和如何進行了這些確認和驗證工作。2.5.5不可能很明確地確定何時需對哪些具體的方面進行確認和驗證，因為生產(chǎn)操作和設施在規(guī)模和復雜性上都有很大的不同。2.5.6 GMP

6、要求每個制藥企業(yè)都要確定需要進行哪些確認和驗證工作以證明其對特定操作的關鍵方面進行了控制。人們對藥物生產(chǎn)的理解還沒有到達要確定一個操作中哪些方面是關鍵的這個程序，這要成為一個基本常識還需要很長一段時間。2.5.7在驗證方案中，公司應當要清楚地說明確認和驗證項目中的關鍵因素。2.5.8應當要以高標準來嚴格要求工作安排的制定。2.5.9公司在進行確認和驗證項目時，是需要相當多的資源的，特別是時間，資金和人員方面的。2.5.10有很多種方面來進行確認和驗證。每個公司會有其首選的一套方法，審計人員會根據(jù)其自身的特點來考慮。2.5.11確認和驗證工作會牽涉到供應商，合作者以及顧問的專業(yè)知識。在這種情況下

7、，合同提供者有責任確保根據(jù)所需的質(zhì)量要求進行了項目控制和文件化。2.5.12確認和驗證工作并不是一次性工作，比如說，新的生產(chǎn)操作的啟動。在第一次執(zhí)行之后，還應當要有后續(xù)工作。2.6變更控制2.6.1公司有義務對藥品生產(chǎn)中所用到的廠房，設施，設備，物料和工藝的變更進行控制，并確保對所涉及系統(tǒng)進行后續(xù)驗證。2.6.2在相關公司文件中要對此義務進行說明。比如說，質(zhì)量手冊，質(zhì)量方針文件呀驗證方案。作為公司質(zhì)量管理系統(tǒng)的一部分，公司應當要正式建立變更控制程序。2.7確認和驗證的職責2.7.1制藥企業(yè)中確認和驗證的職責是方面的?，F(xiàn)行PIC/S GMP指導文件中說，通常來說生產(chǎn)部門和質(zhì)量部門是有責任的。&q

8、uot;確保適當?shù)尿炞C工作得已完成。"2.7.2 GMP指導文件中明確指明了生產(chǎn)部門和質(zhì)量部門的責任，實際上，通常驗證項目也會涉及到其它部門，比如說，工程部，研發(fā)部以及合作者。2.7.3制藥企業(yè)有責任確定其內(nèi)部人員和外部合作者在確認或驗證項目中各自的責任。這應當要成為驗證項目的一部分。然而，公司的QA(Quality Assurance function)通常要起到對整個確認和驗證的進程進行監(jiān)控的關鍵作用。2.7.4建議公司對驗證計劃進行積極地協(xié)調(diào)和管理。為達到這個目的，驗證團隊經(jīng)常要明確各個團隊成員的責任。公司的最高管理層應當要理解，進行確認和驗證項目是需要人力，時間和資金的，因達

9、要為工作的開展提供必要的資源。3.確認和驗證之間的關系設計確認-安裝確認-操作確認-工藝驗證(性能確認)-變更控制4.驗證方案4.1.基本原則4.1.1通常驗證需要對工藝中的各個工序進行細致的準備的和安排。此外，應當要根據(jù)正式批準的標準工作程序和管理程序來開展所有的工作。此外，驗證還有如下特征：多學科方法：驗證具有一個獨特的特征那就是驗證工作需要各方面專家的合作，比如藥劑人員，工藝人員，計量人員，分析人員，生物技術人員，工程人員及QA驗證專家等。嚴格的時間期限：一般來說，驗證工作需要有嚴格的時間安排。通常這些研究是在將新的工藝帶進常規(guī)操作之前的最后一個階段進行的。成本：驗證研究是成本很高的，因

10、為它們需要時間，專業(yè)人員和昂貴的技術。4.1.2上述這些因素需要有一個經(jīng)過組織的結構化的方法，驗證方案(Validation Master Plan,VMP)中應當要對此進行足夠詳細地描述。4.2目的4.2.1驗證方案(VMP)應當要對整個驗證操作，組織結構，內(nèi)容和計劃進行全面安排。驗證方案(VMP)的核心是所有驗證項目的列表和時間安排。4.2.2驗證方案(VMP)有助于管理層：-知道驗證項目所涉及到的時間，人員和資金，以及去-理解驗證的必要性。驗證方案(VMP)也有助于驗證團隊的所有成員：-知道他們各自的任務和職責。驗證方案(VMP)也有助于GMP審計人員：-理解公司進行驗證的方法和進行所有

11、驗證活動所建立的組織。驗證方案(VMP)也有助于驗證團隊的所有成員：-知道他們各自的任務和職責。驗證方案(VMP)也有助于GMP審計人員：-理解公司進行驗證的方法和進行所有驗證活動所建立的組織。4.3定義4.3.1驗證方案(VMP)是對公司的整個體系，及用于建立性能充分性的方法進行綜述的文件。4.4范圍4.4.1驗證方案(VMP)應當要包括所有和技術操作相關的驗證活動，所有和公司內(nèi)產(chǎn)品和過程控制相關的驗證活動。它還包括關鍵生產(chǎn)設備的控制設備的確認。4.4.2它包括：前瞻性驗證，現(xiàn)行驗證，回顧性驗證以及再驗證。4.4.3如果是一些大型項目，比如說建造新的廠房等，最好的辦法往往是單獨編寫一份驗證方

12、案(VMP)。(在這種情況下，驗證方案(VMP)應當是整個項目管理的一部分。4.5格式和內(nèi)容4.5.1驗證方案(VMP)是個概述性文件，因此它應當要簡潔明了。驗證方案(VMP)不需要重復在其它地方已有的文件，只需參考這些文件即可，比如方針文件，標準操作規(guī)程(SOP)和驗證具體方案/報告等。驗證方案(VMP)應當要經(jīng)過管理部門批準。4.5.2一個驗證方案(VMP)應當要包括如下這幾方面的資料。導言4.5.2.1公司的驗證方針，驗證方案(VMP)所包含的所有操作的概述，地點和時間安排(包括先后順序)。所有驗證活動的組織結構4.5.2.1如下工作的人員職責-驗證方案(VMP)-每個驗證項目的具體方案

13、-驗證工作-報告和文件的編寫和控制-驗證過程中每個階段的具體驗證方案的批準-引用和評審的跟蹤系統(tǒng)-驗證所需的培訓。工廠/工藝/產(chǎn)品描述4.5.2.3提供其它文件的引用號。應當要包括是否要包括驗證的理由說明，驗證方法和驗證程度的理由說明注：驗證的基本原則是對工藝，系統(tǒng)等進行挑戰(zhàn)。對于所有還未到達"最壞情況"的情形都要進行理由說明。為了對"最壞情況"進行驗證，可以考慮對產(chǎn)品/工藝進行分組。當"最壞情況"不能被模擬時，則應當要確定所做分組的理由。特殊工藝考慮4.5.2.4在該標題下，要簡要說明那些工廠和工藝等的特殊性質(zhì)和要求，它們對生產(chǎn)出符

14、合質(zhì)量的產(chǎn)品是至關重要的，或者是需要額外注意的。需驗證產(chǎn)品/工藝/系統(tǒng)的列表4.5.2.5驗證計劃(VMP)中所包含的所有驗證活動都應當要以矩陣的形式進行概述和編排。這樣的矩陣應當要提供一個概述，并包括如下內(nèi)容：驗證計劃(VMP)中所包含的所有項目，這些項目對驗證所需的程序進行了描述"也就是IQ，OQ，和/或PQ"。它也應當要包括那些用于確定工藝和系統(tǒng)的驗證狀態(tài)所用的分析技術的驗證。驗證方法，也就是前瞻性驗證，回顧性驗證和現(xiàn)行驗證。再驗證活動實際狀態(tài)和將來的安排。關鍵合格標準4.5.2.6上述項目的關鍵合格標準的綜述。文件格式4.5.2.7應當要對方案和報告所用的格式進行描

15、述或參引。所需的標準操作規(guī)程(SOP)4.5.2.8列出所有相關的SOP規(guī)劃和時間安排4.5.2.9驗證安排(VMP)中應當要對完成整個驗證所需的人員(包括所需的培訓)，設備和其它特殊要求進行估計。整個項目的時間安排，及子項目的詳細規(guī)劃。這個時間安排可以包括在上述的矩陣中(4.5.2.5)。驗證安排需要進行定期更新。變更控制4.5.2.10公司應當承諾要對物料，設備，設備或工藝(包括分析技術)的重大變更進行控制。5.1原則藥品生產(chǎn)過程中所用到設備的安裝確認和操作確認的建議5.1.1安裝確認和操作確認通過適當?shù)男阅軠y試和相關的文件與記錄確保設備和輔助系統(tǒng)或子系統(tǒng)得到了正確地應用且將來的所有操作都

16、是可靠的，都會在規(guī)定或指定的操作范圍內(nèi)。5.1.2這些建議概述了所有藥品生產(chǎn)(包括原料藥API)過程中所用到的系統(tǒng)，或子系統(tǒng)(設備)包括支持系統(tǒng)的安裝確認和操作確認的基本原則和基本要求。這些建議涵蓋了新系統(tǒng)，更新系統(tǒng)或子系統(tǒng)的安裝和操作。5.1.3確認的詳細程度和范圍在很多方面是和所涉及設備的復雜性及設備能影響藥品質(zhì)量的關鍵屬性息息相關的。然而，無論是設備的簡單零件或是一個高壓鍋的安裝和操作都應當要遵從這些基本原則。5.1.4基本原則如下：(a)設備的安裝應當要符合安裝設計(Installation Plan),需根據(jù)供應商的要求或其它特定要求進行正確地安裝。(b)草擬校驗，維護和清洗要求的程

17、序，并對其進行審閱，最終批準作為正式的標準操作規(guī)程(SOP)，成為公司SOP系統(tǒng)的一部分。(c)確立正確的操作要求，并要進行檢測確保設備在正常情況下和"最壞情況"下都能得到正確地運行。(d)對于新的設備，應當要確立操作者培訓要求，并形成文件。5.1.5在實施驗證的每個階段，都需要對具體方案，文件，程序，設備，質(zhì)量標準，檢測結果的合格標準進行審閱，復核和批準。希望在生產(chǎn)過程中所涉及到的主要部門比如工程部，研發(fā)部，生產(chǎn)部，QC和QA的人員，經(jīng)過驗證委員會或QA的批準后，能積極地參與到驗證中來。5.2安裝確認(IQ)-概述5.2.1安裝確認是在工藝驗證前所必需要完成的工作。它通常

18、是由工程部門來實施完成的。需根據(jù)工程設計圖，管路圖和在項目規(guī)劃階段開發(fā)的工廠功能標準來進行設備，管路，服務和儀器的安裝與核查。安裝確認(IQ)應當要包括所有系統(tǒng)元件，管路和儀表的標識及所有安裝好的設備符合既定要求的書面記錄。5.2.2確定每個已安裝設備的維護要求，并形成文件。收集和比較供應商的操作的工作手冊，維護和清洗要求，并對這些工作形成文件。這些都是一個合格的安裝確認所必要的文件。5.3安裝確認-必備項設備的安裝5.3.1無論是單個設備的安裝，還是一組設備的安裝，都應當要符合確定的規(guī)劃。這個規(guī)劃是根據(jù)一系列的設計階段的進展而發(fā)展起來，并最終確定的。這個規(guī)劃通常會被寫成設備標準，工廠功能標準

19、和管路和設備圖。在設計階段，應當要有有效的變更管理程序。對原有的設計標準進行了任一更改，都應進行記錄，并要對設備標準，工廠功能標準及管路和設備圖做相應的更新。5.3.2在設計階段的后期，應當要標明進行必要的校驗所需的車間和設備。校準要求5.3.3(a)確認已根據(jù)合適的國家標準對校準設備進行了校準。(b)對操作確認(OQ)階段所用到的計量裝置進行校準。(c)對和已安裝的設備有關的計量裝置進行校準。(d)將來設備使用過程中所用到的計量裝置的校準要求需要確定。供應商的核查5.3.4對于復雜的或是大件的設備，制藥企業(yè)可能會選擇去供應商的組裝車間對設備進行發(fā)貨前的核查，但發(fā)貨前的核查并不能代替安裝確認。

20、然而，這個階段所用的核查和整理的文件可能會和在安裝確認(IQ)階段所做的一些核查是一樣，因此，在可能適當減少一些安裝確認的核查工作。用戶的核查5.3.5安裝確認(IQ)需要根據(jù)設備供應商的質(zhì)量標準的用戶采購標準對所用的已安裝設備進行正式系統(tǒng)的核查。在安裝確認時，所有的設備，儀表和維修設備都應當要有標識號，并核查已安裝的設備(或工廠)是安照現(xiàn)行已批準的設備圖進行安裝的。5.3.6要有文件說明確認了已安裝設備與工廠功能標準和工藝流程圖之間的一致性。安裝確認(IQ)5.3.7在安裝確認階段，公司應當要將安裝設備的預防性維護要求整理成文件。在這個階段，應當要將新設備和預防性維護要求添加到制藥企業(yè)的預防

21、性維護計劃中去。應當要根據(jù)設備供應商規(guī)格和操作規(guī)程草擬設備的清洗要求，包括消毒要求。經(jīng)過操作確認(OQ)的觀察和性能確認(PQ)階段的的確認之后，應將草擬的設備清洗要求正式確定。5.4操作確認(OQ)-概述5.4.1操作確認是項調(diào)整技術功能的工作，通常被稱之為試運行(commissioning)。進行設備或系統(tǒng)操作的關鍵變量的研究，確定系統(tǒng)或子系統(tǒng)操作的關鍵性質(zhì)。所用的檢測設備在使用前都應進行標識和校驗。批準和執(zhí)行檢測方法，并對檢測結果進收集和評估。5.4.2在這個階段，確保所有操作的檢測結果符合預定的合格標準是很重要的。5.4.3在操作確認階段，期望生產(chǎn)廠家能草擬出設備和維護計劃，清洗活動，

22、維護要求和校驗計劃的標準操作規(guī)程。5.4.4應當要有切實可行的變更控制程序在運行，涵蓋整個項目的所有過過程，從預規(guī)劃階段到最終的工藝驗證合格。5.5操作確認(OQ)-必備項5.5.1應當按照已批準的方案進行操作確認。在操作確認階段應當要確認設備或工廠的關鍵變量。操作確認計劃應當要確定這些內(nèi)容：需對關鍵變量進行哪些研究，這些研究的先后順序，要用到的測量設備，所要符合的合格標準。關鍵變量的研究應當要包括細節(jié)和檢測及設備是如何工作的。5.5.2如果可行的話，在進行操作確認時應當要采用模擬產(chǎn)品。關鍵變量的研究應當要包括一系列條件，包括操作的上下限和環(huán)境，通常被稱之為"最壞情況"條件

23、。這些條件不能總是導致產(chǎn)品不合格或工藝失敗。5.5.3成功完成操作確認之后應當可以確定設備的操作規(guī)程和操作者指南。這些資料是對操作者進行培訓的的基礎，使操作者能成功的操作設備。5.5.4安裝階段所起草的清洗程序，在成功完成操作確認之后，也定當?shù)靡源_定，成為正式的SOP。如果可行的話，這些SOP都應當?shù)玫津炞C，作為性能確認(PQ)的階段的一部分工作。5.5.5在成功完成安裝確認和操作確認工作之后，設備就可以準許正式進入下一個階段的驗證工作中去了(工藝驗證)。在準許之前，應當要完成校準，清洗，預防性維護和操作者培訓要求。準許時應當要有安裝確認和操作確認的書面批準件。5.6再確認5.6.1只有根據(jù)變

24、更控制程序?qū)⒁M行的變更進行了合格的評審和批準之后，才能進行設備的改進和重新擺放。評審程序應當要考慮設備的再確認。對于細小變更或?qū)ψ罱K產(chǎn)品或過程中產(chǎn)品質(zhì)量沒有直接影響的變更，應當通過預防性維護程序的文件體系進行處理。5.7已有(使用中)設備的確認5.7.1當不可能對已有設備進行具體的安確認的話，也應當要有資料支持和確證操作參數(shù)和設備關鍵變量的限度范圍。此外，應當要書面的設備校準，清洗，預防性維護，操作規(guī)程和操作者培訓程序，并要有相應的SOP。6.非無菌工藝驗證6.1基本原則工藝驗證是確保工藝(在指定的設計參數(shù)范圍內(nèi))有能力持續(xù)地，可靠地生產(chǎn)出符合所需質(zhì)量的產(chǎn)品(僅供參考，不當之處，還請原諒，

25、敬請指正)的一種方法，也是書面證明性資料的一種方法。這些建議中所概述的的要求和基本原則適用于非無菌劑型的生產(chǎn)和包裝。包括新工藝的初驗證，更新工藝的后續(xù)驗證和再驗證。6.2基本要求6.2.1任一生產(chǎn)工藝或包裝工藝都會涉及一系列可能會影響產(chǎn)品質(zhì)量的因素。在產(chǎn)品的開發(fā)階段確定這些因素會有助于工藝優(yōu)化研究。在完成了開發(fā)和優(yōu)化之后，工藝驗證提供了結構化的方式對那些會影響最終產(chǎn)品質(zhì)量的因素進行了系統(tǒng)評估。6.2.2通常希望在商業(yè)批生產(chǎn)之前就完成工藝驗證(前瞻性驗證)。如果不能實現(xiàn)的話，則需要對在日常生產(chǎn)中對工藝進行驗證(現(xiàn)行驗證)。已經(jīng)生產(chǎn)了一定時間的工藝也是需要驗證的。(回顧性驗證)6.2.3從理論上說

26、，任一工藝只需進行一次驗證。但實際上工藝很難保持不變。比如說，組分發(fā)生了變化(原輔料和包裝材料)，設備發(fā)生了更改，工藝環(huán)境不能保持和初驗證時的一樣。所以定期進行重驗證是必要的。6.2.4需明確確定公司的工藝驗證策略和方法。6.3回顧性驗證6.3.1在產(chǎn)品開發(fā)階段需將生產(chǎn)工藝需將各個步驟分開。對于每個步驟，都應當要更據(jù)實際經(jīng)驗和理論來確定可能會影響最終產(chǎn)品質(zhì)量的關鍵因素和參數(shù)。6.3.2需設計一系列的實驗來確定這些因素的的關鍵性。在這個過程中，需要生產(chǎn)人員，QC/QA，工程人員參與進來，有時候還需要開發(fā)部門人員的參與。這些實驗可能需要對某個因素進行挑戰(zhàn)，以確定工藝的耐用性。這種挑戰(zhàn)通常被稱之為&

27、quot;最壞情況"運行。使用處于質(zhì)量標準合格邊緣的起始物質(zhì)會指示出工藝持續(xù)生產(chǎn)出合格產(chǎn)品的能力。6.3.3每個實驗都應當完全按照已批準的具體方案進行安排，并整理成文件。這個文件應當包括如下元素：(a)工藝描述，(b)設備簡述，(c)所用設備(包括測量/記錄設備)的詳細描述，并要標明校驗狀態(tài)。(d)要監(jiān)控的變量，(e)取樣-何處，何時，如何和多少，(f)需監(jiān)控的性能指標/屬性，及其檢測方法，(g)合格標準，(h)時間安排，(i)人員責任，(j)記錄方法和結果評估的詳述，包括統(tǒng)計分析。6.3.4所有的設備，生產(chǎn)環(huán)境和分析方法都應當要經(jīng)過充分的驗證,安裝確認/操作確認。所有參與驗證工作的

28、人員都要得到適當?shù)呐嘤?。實際上，操作確認是可以采用實際產(chǎn)品批次的。這項工作也符合前瞻性驗證的要求。但是這種驗證方法不能被認為是標準規(guī)范。6.3.5只有在確定了關鍵工藝參數(shù)，設備設置，原料質(zhì)量標準和環(huán)境參數(shù)之后，才可以準備批主文件(Master Batch Documentation)。6.3.6應當要用這個指定的生產(chǎn)工藝生產(chǎn)了好幾批最終產(chǎn)品。理論上，工藝運行的次數(shù)和觀察應當要足以建立變量的正常范圍和趨勢，并提供足夠的資料用于評估。一般認為根據(jù)最終批準的參數(shù)進行生產(chǎn)的三個連續(xù)批號，能有合格的質(zhì)量的話，就可以形成一個適當?shù)墓に囼炞C。實際上，這可能會需要相當?shù)臅r間來積累這些數(shù)據(jù)。6.3.7最好是批量

29、要和正常生產(chǎn)的批量大小要一致。有時候會遇到起始物質(zhì)短缺的情況，這種情況下，在方案設計中應當要考慮批量減少的影響。一旦開始了正常生產(chǎn)，所有假設的正確性都應當要得到闡述。6.3.8在批生產(chǎn)過程中，每個階段都應當要進行足夠的檢測。對最終產(chǎn)品和包裝也要進行全面的檢測。6.3.9被驗證的批次，其相關的文件應當要很充分。在驗證報告中應當要包括如下內(nèi)容：(a)工藝描述-批文件/包裝文件，包括關鍵步驟的詳細描述，(b)概述從過程控制和最終檢測中所獲得的檢測結果，需包括不合格的。當原始數(shù)據(jù)沒有包括在其中時，應該要有其參引號，并標明其保管在何處。(c)對于所用做的方案之外的工作和偏差都應當記錄在案，并對其進行解釋

30、。(d)對結果進行比較，并和期望值進行比較。(e)在完成了整改工作或重做工作之后，驗證負責人應當要對驗證工作給出一個合格/不合格的正式結論。6.3.10在完成了評審的基礎上，需對日常生產(chǎn)中所需的過程控制和監(jiān)控程序給出建議。這些會作為批生產(chǎn)或包裝記錄的一部分，或者寫成標準操作規(guī)程(SOP)。還要說明限度，頻次，及一旦出現(xiàn)了超出限度的情況，所要采取的措施。6.3.11如果驗證批是要銷售的話，則其生產(chǎn)的條件要完全符合GMP和制劑上市許可(如果可行的話)要求。在制劑上市許可中會標明所用的車間，該制劑上市許可將允許某一特定劑型的生產(chǎn)。如果合適的話，這些批次在放行之前需經(jīng)過有資格人員的正式確認6.4現(xiàn)行驗

31、證6.4.1在有些情況下，在開始正常生產(chǎn)之前，不能完成驗證項目。在這些情況下，是會事先知道這些制劑是要銷售的。這些情況往往是工藝邊轉讓給第三方合同生產(chǎn)者/裝配者。6.4.2此外，有很多情況下，在正常生產(chǎn)中對工藝進行驗證也是合適的。這些情況有，比如說，先前已驗證制劑的劑量發(fā)生了改變，片劑形狀發(fā)生了改變。6.4.3在這些情況下，重要的是所用的車間和設備在這之前要已經(jīng)驗證過且要由已授權人員給出要進行現(xiàn)行驗證的決定。6.4.4在文件方面的要求是和前瞻性驗證的要求是一樣的，在方案中需指明過程控制檢測項目和制劑的檢測項目。在產(chǎn)品銷售之前，需審閱批準完整的方案和報告。6.5回顧性驗證6.5.1在許多公司，日

32、常生產(chǎn)的很多工藝都沒有進行過正式的工藝驗證。6.5.2對這些工藝進行驗證是可能的，通過歷史資料提供必要的書面證據(jù)說明所用的工藝是可靠的。該類驗證所涉及的步驟包括制訂方案，實驗結果審評報告，給出結論和建議。6.5.3這類驗證只適用于完善的工藝，若最近對產(chǎn)品的組成，操作程序或設備進行了更改，則該類驗證就不適用了。6.5.4這類驗證所需的資料來源包括，批文件，工藝控制流程，維護日志，人員變更記錄，工藝容量研究，制劑資料，還包括趨勢卡和穩(wěn)定性研究結果。6.6重驗證6.6.1重驗證提供了證據(jù)說明工藝和/或工藝環(huán)境的變化，無論是有意的或是無意的，都不會對工藝特點和產(chǎn)品質(zhì)量產(chǎn)生負面影響。6.6.2重驗證的的兩大類型：(a)當發(fā)生了已知變更時進行重驗證(包括將工藝轉讓給另一個公司，或從一個生產(chǎn)地點移到另一個生產(chǎn)地點)，(b)在一定的時間間隔