替考拉寧臨床應(yīng)用劑量中國(guó)專家共識(shí)

1、替考拉寧臨床應(yīng)用劑量中國(guó)專家共識(shí)（第二稿）1 前言從20世紀(jì)80年代以來(lái)革蘭氏陽(yáng)性球菌在醫(yī)院感染病原體中的比例顯著上升，重新成為醫(yī)院感染中最重要的病原體。目前出現(xiàn)醫(yī)院革蘭氏陽(yáng)性球菌感染主要是甲氧西林耐藥葡萄球菌(MRSA)以及腸球菌，而且在這些革蘭氏陽(yáng)性球菌中已經(jīng)或正在出現(xiàn)對(duì)萬(wàn)古霉素耐藥的嚴(yán)重狀況。 MRSA從60年代出現(xiàn)起迅速發(fā)展并持續(xù)至今，成為目前最重要的醫(yī)院感染病原體之一，在大型教學(xué)醫(yī)院MRSA占全部金黃色葡萄球菌感染的60 80。1 從2002年起，社區(qū)獲得性MRSA的發(fā)病率正在快速增長(zhǎng)，15年隨訪監(jiān)測(cè)結(jié)果顯示社區(qū)獲得性MRSA的起源與同一社區(qū)分離出的醫(yī)院感染MRSA菌株無(wú)關(guān)。2替考拉

2、寧是糖肽類抗菌藥物，被廣泛用于治療耐藥G+菌感染，包括肺炎、膿毒血癥、心內(nèi)膜炎、皮膚和軟組織感染以及導(dǎo)管相關(guān)感染等，并且對(duì)耐甲氧西林葡萄球菌（MRSA）感染與現(xiàn)有糖肽類其他藥物同樣有效，組織穿透率改善，而腎毒性顯著為低。由于替考拉寧的有效血藥濃度與臨床療效密切相關(guān)，因此合適的劑量方案有助于達(dá)到治療相關(guān)血藥濃度從而顯現(xiàn)替考拉寧的療效。為進(jìn)一步規(guī)范和突出替考拉寧在不同人群中合適劑量，來(lái)自感染科，呼吸科，腎內(nèi)科、血液科，ICU，微生物學(xué)方面的專家，共同起草討論替考拉寧臨床應(yīng)用劑量中國(guó)專家共識(shí)，以供各位臨床同仁參考。2 替考拉寧在臨床應(yīng)用中的現(xiàn)狀概況2.1替考拉寧的藥物特點(diǎn)、藥物敏感性以及臨床常用范圍

3、替考拉寧口服不吸收，肌注后的生物利用度為94%，蛋白結(jié)合率為90%-95%，絕大部分以原型經(jīng)腎臟排出。靜脈注射后其血清濃度為雙相分布，快速分布期的半衰期為0.3小時(shí)，延長(zhǎng)分布期的半衰期約為3小時(shí)，隨后緩慢被排出，其最終清除半衰期大約為150小時(shí)。替考拉寧組織穿透性能好，尤其是皮膚和骨，在腎、支氣管、肺和腎上腺也能達(dá)到很高的濃度，它可以進(jìn)入白細(xì)胞內(nèi)，不進(jìn)入紅細(xì)胞、腦脊液和脂肪。3EUCAST2011年抗菌藥物敏感性試驗(yàn)專家共識(shí)中指出：替考拉寧對(duì)多種G+菌敏感，其中主要包括科氏葡萄球菌、金黃色葡萄球菌、其他凝固酶陰性金黃色葡萄球菌、鏈球菌、腸球菌、棒狀桿菌、單核細(xì)胞增生李斯特氏菌、多枝梭狀芽胞桿菌

4、。4對(duì)臨床分離出金黃色葡萄球菌，替考拉寧體外最小抑菌濃度（MIC）為1mg/l，MIC50為1mg/l，MIC90為2mg/l。5CLSI 2010年最新數(shù)據(jù)顯示6，替考拉寧對(duì)MRSA藥物敏感性折點(diǎn)為8mg/L。目前臨床工作中，替考拉寧主要適用于呼吸道感染、泌尿道感染，導(dǎo)管相關(guān)感染、心內(nèi)膜炎、腹膜炎、膿毒血癥、中性粒細(xì)胞減少伴發(fā)熱、骨和關(guān)節(jié)感染、皮膚軟組織感染等考慮G+菌感染的疾病。在矯形手術(shù)具有革蘭陽(yáng)性菌感染的高危因素時(shí)，也可作預(yù)防術(shù)后感染應(yīng)用。7、82.2替考拉寧處方資料推薦劑量以及目前臨床常用劑量方案替考拉寧藥品說(shuō)明書(shū)推薦使用方法為：中-重度耐藥G+菌感染，起始負(fù)荷劑量方案是6mg/kg

5、 q12h*3次iv，維持劑量方案為3-6mg/kg qd iv，腎功能不全患者起始負(fù)荷劑量方案不變，維持劑量根據(jù)腎功能受損的程度按常規(guī)劑量，每隔一天或者每三天一次。某些臨床情況，如嚴(yán)重?zé)齻腥净蚪鹌暇膬?nèi)膜炎病人，替考拉寧維持量可能需要達(dá)到12mg/kg。矯形手術(shù)預(yù)防感染方案為麻醉誘導(dǎo)期單劑量靜脈注射6mg/kg。7目前臨床實(shí)際應(yīng)用中，普遍存在缺乏起始負(fù)荷劑量方案或者起始負(fù)荷劑量偏低的現(xiàn)象，因此，使得替考拉寧血藥濃度達(dá)不到理想的有效濃度，從而評(píng)估臨床療效時(shí)影響最終結(jié)果。2.3對(duì)臨床適用的替考拉寧劑量的探索和思考在替考拉寧的應(yīng)用過(guò)程中，早期給予足夠負(fù)荷劑量對(duì)于其抗感染療效具有舉足輕重的影響。谷

6、濃度達(dá)到一定藥物的最小有效濃度時(shí)，臨床有效率、治愈率會(huì)提高，為此，臨床現(xiàn)行的維持劑量用藥方案對(duì)臨床療效可能存在一定的限制。下面，就替考拉寧起始負(fù)荷劑量+維持劑量用藥方案進(jìn)一步探討，為優(yōu)化用藥方案提供參考。3.替考拉寧起始負(fù)荷劑量+維持劑量用藥方案的重要性3.1谷濃度是替考拉寧劑量方案的重要參數(shù)藥代動(dòng)力學(xué)/藥效學(xué)參數(shù)指標(biāo)通常用于反映了各種抗菌藥物的抗菌行為。喹諾酮類和氨基糖甙類藥物表現(xiàn)為濃度依賴型殺菌模式，峰濃度/最小抑菌濃度（MIC）和濃度-時(shí)間曲線下面積（AUC）/MIC是評(píng)價(jià)這兩類藥物臨床療效的重要指標(biāo)9。與之不同，糖肽類藥物的殺菌曲線為相對(duì)緩慢的時(shí)間依賴型，當(dāng)藥物濃度超過(guò)MIC 4-5倍

7、時(shí)，殺菌率趨于飽和，并且細(xì)胞壁上的活性配體與內(nèi)酰胺類藥物相似9。動(dòng)物研究表明，糖肽類藥物的抗菌作用更大程度上依賴于給藥間隔內(nèi)藥物濃度超過(guò)MIC的時(shí)間（T>MIC）10，即與抗菌療效密切相關(guān)的最重要參數(shù)是谷濃度而不是峰濃度。3.2替考拉寧起始負(fù)荷劑量的重要性和臨床意義替考拉寧具有血漿蛋白結(jié)合率較高,游離濃度低的特點(diǎn), 起始負(fù)荷劑量（6mg/kg q12h×3次）能使多數(shù)患者達(dá)到治療相關(guān)谷濃度(10mg/L)，較高的負(fù)荷劑量（12mg/kg q12h×3次）可以縮短達(dá)到平穩(wěn)谷濃度的時(shí)間，避免延誤治療。對(duì)于某些患者，如新生兒和兒童G+菌感染,膿毒血癥，骨和關(guān)節(jié)感染，感染性心

8、內(nèi)膜炎等，高負(fù)荷劑量則是必須的。3. 2.1 6mg/kg q12h×3次的起始負(fù)荷劑量有助于多數(shù)患者達(dá)到有效谷濃度Pea F等對(duì)202例疑似或確診MRSA感染的重癥患者進(jìn)行回顧性分析，研究發(fā)現(xiàn)，起始負(fù)荷劑量（平均劑量5.84 mg/kg q12h×3次）治療的患者治療后第2，3，4天的谷濃度分別為6.47mg/L，10.80mg/L和11.22mg/L，明顯高于維持劑量（平均劑量4.67mg/kg qd）治療的患者（第2天, 4.24mg/L, P=0.001；第3天, 6.11mg/L，P<0.001；第4天，8.66mg/L, P=0.022）。同時(shí)多因素分析顯

9、示，僅劑量/體重與第2天和第3天谷濃度密切相關(guān)11。對(duì)于多數(shù)患者，替考拉寧標(biāo)準(zhǔn)劑量方案（起始負(fù)荷劑量6mg/kg q12h×3次 iv，維持劑量6mg/kg qd iv）能達(dá)到有效血藥濃度(10mg/L) 12。普遍認(rèn)為，替考拉寧谷濃度> 10mg/L適用于絕大多數(shù)嚴(yán)重感染，而對(duì)于感染性心內(nèi)膜炎和骨或假體感染，谷濃度應(yīng)達(dá)到15-20mg/L11。3. 2.2 較高的起始負(fù)荷劑量(12mg/kg q12h×3次)有利于縮短達(dá)到平穩(wěn)態(tài)谷濃度的時(shí)間Wang JT等對(duì)替考拉寧兩種起始負(fù)荷劑量治療多藥耐藥G+菌感染的療效進(jìn)行比較。入選患者分為2組，A組12例，替考拉寧劑量方案為

10、6mg/kg q12h×3次，接著6mg/kg qd；B組11例，替考拉寧劑量方案為12mg/kg q12h×3次，接著6mg/kg qd。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，治療后第2天和第3天，高負(fù)荷劑量組（12mg/kg）患者達(dá)到理想谷濃度的比例為90%和100%，而低負(fù)荷劑量組（6mg/kg）僅18.2%和16.7%（P<0.001）13。 www.*.cn急性白血病患者化療后易發(fā)生中性粒細(xì)胞減少性發(fā)熱，Pea F等進(jìn)行了一項(xiàng)前瞻性藥代動(dòng)力學(xué)研究用于確定替考拉寧對(duì)此類患者合適的劑量方案，以早期達(dá)到治療相關(guān)谷濃度（給藥后24h谷濃度>10mg/L和48h谷濃度>20

11、mg/L）。33例因化療引起中性粒細(xì)胞減少性發(fā)熱患者（腎功能均正常），分為2組，一組（11例）給予標(biāo)準(zhǔn)劑量方案的替考拉寧（400mg q12h×3次，接著400mg qd），另一組（22例）接受高負(fù)荷劑量方案（800mg+400mg q12h d1，600mg+ 400mg q12h d2，接著400mg q12h）。結(jié)果表明，標(biāo)準(zhǔn)劑量組僅45%患者在治療后120h谷濃度10mg/L，無(wú)一例患者谷濃度20mg/L。而高負(fù)荷劑量組，平均谷濃度在給藥后24h超過(guò)10mg/L，治療后72h，45%（10/22）患者谷濃度20mg/L。無(wú)一例患者出現(xiàn)明顯腎功能損害14。較高的替考拉寧起始負(fù)荷

12、劑量(12mg/kg q12h×3次)有利于縮短達(dá)到平穩(wěn)態(tài)谷濃度的時(shí)間3. 2.3個(gè)體化的起始負(fù)荷劑量能夠提高達(dá)到理想谷濃度的患者比例Niwa T等對(duì)替考拉寧個(gè)體化起始負(fù)荷劑量方案的藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，70例患者被納入研究。其中33例患者根據(jù)年齡，體重和藥物體內(nèi)清除率（CLcr），運(yùn)用TEICTEM 2.0軟件計(jì)算個(gè)體化的起始負(fù)荷劑量，33例患者給予標(biāo)準(zhǔn)負(fù)荷劑量方案（替考拉寧 200mg或400mg q12h d1，接著200mg qd），4例患者沒(méi)有給予負(fù)荷劑量。結(jié)果顯示，與標(biāo)準(zhǔn)起始負(fù)荷劑量方案相比，采用個(gè)體化起始負(fù)荷劑量方案治療的患者達(dá)到有效谷濃度的比例更高（88% vs 3

13、3%，P<0.001）。同時(shí)，治療后第3天，個(gè)體化負(fù)荷劑量組平均谷濃度達(dá)到13.1±3.1mg/L,高于標(biāo)準(zhǔn)負(fù)荷劑量組（9.2±3.8mg/L，P<0.001)。因而，個(gè)體化的起始負(fù)荷劑量有助于患者迅速達(dá)到理想谷濃度15。3. 2.4 起始負(fù)荷劑量方案同樣適用于特殊患者，如新生兒、兒童和血液透析患者。對(duì)于新生兒和兒童，必須給予較高的起始負(fù)荷劑量（根據(jù)體重計(jì)算）以確保維持有效的治療濃度。Sunakawa K等對(duì)替考拉寧治療新生兒和兒童MRSA膿毒血癥的藥代動(dòng)力學(xué)，療效及安全性進(jìn)行評(píng)估。研究共納入17例患者（9名新生兒和8名兒童），兒童患者的給藥方案為負(fù)荷劑量10m

14、g/kg q12h×3次，接著10mg/kg qd，新生兒患者的劑量方案為負(fù)荷劑量16mg/kg，接著8mg/kg qd。研究顯示，治療后第3，4，7天，新生兒平均谷濃度分別為15.2，14.7和17.8mg/kg，兒童平均谷濃度分別達(dá)到12.5，12.2和13.1 ug/ml16。 www.*.cnWolter K等對(duì)替考拉寧在血液透析患者中的藥代動(dòng)力學(xué)和劑量方案進(jìn)行研究，9例慢性血透患者和7例因急性腎衰竭而持續(xù)靜脈-靜脈血透患者（CVVHD），給予800mg起始負(fù)荷劑量，接著根據(jù)谷濃度調(diào)整維持劑量（400mg）的給藥間隔。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，治療后第5天，長(zhǎng)期血透患者的谷濃度達(dá)到

15、7.1mg/L。因此建議，對(duì)于長(zhǎng)期血透患者和CVVHD患者，替考拉寧起始負(fù)荷劑量也應(yīng)達(dá)到800mg17。4 替考拉寧抗感染治療的臨床應(yīng)用4.1 肺部感染耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）是引起醫(yī)院獲得性和社區(qū)相關(guān)性感染的重要原因，自1961年首次發(fā)現(xiàn)MRSA以來(lái)，其分離率不斷增加，據(jù)2010年中國(guó)CHINET細(xì)菌耐藥性監(jiān)測(cè)報(bào)告，我國(guó)10省市14家教學(xué)醫(yī)院臨床分離出的4452株金黃色葡萄球菌中MRSA比例高達(dá)51.7%。呼吸系統(tǒng)MRSA感染主要有社區(qū)相關(guān)MRSA肺炎和醫(yī)院相關(guān)MRSA肺炎，后者包括呼吸機(jī)相關(guān)肺炎（VAP）。MRSA是醫(yī)院獲得性肺炎的常見(jiàn)致病菌，抗菌治療不充分和不及時(shí)導(dǎo)致這類感染

16、死亡率增加。Sato M等對(duì)替考拉寧治療MRSA相關(guān)肺炎的劑量和療效進(jìn)行研究。研究共納入48例確診為MRSA相關(guān)肺炎的患者，替考拉寧劑量方案為200或400mg bid d1，接著200或400mg qd。結(jié)果顯示，45.8%患者經(jīng)替考拉寧治療后獲得治愈，29.2%患者獲得改善，平均谷濃度分別為7.9±4.7ug/ml和8.2±4.7ug/ml，第1-3天平均劑量則分別為359.4mg和337.8mg；而預(yù)后不良的患者平均谷濃度僅6.5±3.0ug/ml，第1-3天平均劑量?jī)H297mg13?？梢?jiàn)，替考拉寧第1-3天平均劑量266.7mg（第1天400mg負(fù)荷劑量，

17、第2，3天200mg維持劑量）顯然不能達(dá)到有效治療谷濃度，而第1-3天平均劑量533.3mg（第1天800mg負(fù)荷劑量，第2，3天400mg維持劑量）能確保MRSA相關(guān)肺炎患者谷濃度10mg/L，且預(yù)后更佳18。Cepeda JA等進(jìn)行了一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、多中心臨床研究，用于比較利奈唑胺和替考拉寧治療嚴(yán)重G+菌感染的療效。其中50例下呼吸道感染或肺部感染患者被納入研究，替考拉寧劑量方案為400mg q12h×3次，接著400mg qd，利奈唑胺為600mg q12h。研究發(fā)現(xiàn)，替考拉寧起始負(fù)荷劑量方案治療下呼吸道感染或肺部感染臨床有效率和細(xì)菌清除率分別為82.8%（24/29）和68.

18、2%（15/22），與利奈唑胺相似（P=1.00和P=0.44）19。 www.*.cn此外，Mimoz O等進(jìn)行了一項(xiàng)前瞻性藥代動(dòng)力學(xué)研究，對(duì)高負(fù)荷劑量替考拉寧（12mg/kg）在呼吸機(jī)相關(guān)肺炎患者體內(nèi)的血藥濃度和肺泡上皮液濃度進(jìn)行研究。13例經(jīng)機(jī)械通氣治療的醫(yī)院獲得性肺炎患者給予替考拉寧12mg/kg iv，q12h，d1-2，接著12mg/kg iv qd。研究發(fā)現(xiàn)，給藥后第4-6天，替考拉寧血液中總藥物谷濃度為15.9 ug/ml，游離藥物谷濃度為3.7ug/ml，肺泡上皮液中藥物濃度為4.9ug/ml?？梢?jiàn)，對(duì)于呼吸機(jī)相關(guān)肺炎的重癥患者，高負(fù)荷劑量替考拉寧是必須的，有利于確

19、保達(dá)到治療相關(guān)谷濃度20。推薦劑量方案:替考拉寧6-12mg/kg（相當(dāng)于400-800mg） q12h×3次，接著6-12mg/kg qd，療程7-14天; 對(duì)于呼吸機(jī)相關(guān)性感染以及其他嚴(yán)重肺部感染, 建議負(fù)荷劑量為12mg/kg (相當(dāng)于800mg ) q12h×3次4.2中性粒細(xì)胞減少性發(fā)熱按照美國(guó)NCCN治療指南 ，任何中性粒細(xì)胞減少患者(外周血中性粒細(xì)胞絕對(duì)值<10 X 10 9/L)，單次口腔溫度383 或體溫380 持續(xù)>1 h，稱為中性粒細(xì)胞減少性發(fā)熱。 中性粒細(xì)胞減少期間出現(xiàn)的發(fā)熱可能是嚴(yán)重潛在性感染存在的唯一征象，很多病例中炎癥反應(yīng)常不明顯，

20、這類患者極易發(fā)生危及生命的細(xì)菌性感染，需要及時(shí)廣譜抗感染治療。由于感染發(fā)展迅速，早期診斷和治療尤其重要，糖肽類藥物是針對(duì)革蘭氏陽(yáng)性病原菌的抗菌治療藥物之一。一項(xiàng)前瞻性研究用于確定替考拉寧治療中性粒細(xì)胞減少性發(fā)熱的療效。15個(gè)月的觀察期內(nèi)，共納入76例中性粒細(xì)胞減少伴菌血癥患者，發(fā)熱次數(shù)超過(guò)265次，其中G+菌所致菌血癥為60%。所有患者均隨機(jī)和經(jīng)驗(yàn)性的給予哌拉西林（100mg/kg q8h）+阿米卡星（7.5mg/kg q12h）±替考拉寧（10mg/kg q12h×5次，接著10mg/kg q24h）治療。G+菌所致菌血癥治療中，替考拉寧作為一線治療藥物退熱更快，且治療成

21、功率更高（P<0.01）。17例對(duì)哌拉西林+阿米卡星初始治療無(wú)效的患者，加用替考拉寧二線治療后，亦獲得可喜療效，有效率達(dá)70%（12/17）。沒(méi)有觀察到膿毒性休克或成人呼吸窘迫癥，2例后期死亡患者（死因?yàn)槟摱狙Y）都沒(méi)有接受替考拉寧初始治療21。此外，在韓國(guó)進(jìn)行的一項(xiàng)研究，對(duì)不同劑量方案替考拉寧在中性粒細(xì)胞減少性發(fā)熱患者體內(nèi)的PK/PD進(jìn)行分析。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，替考拉寧（400mg q12h×3次，接著400mg qd）劑量方案，給藥后第1-3天，平均谷濃度>10mg/L的患者比例僅36.2%，47%和55.4%，遠(yuǎn)低于80%的達(dá)標(biāo)率。而替考拉寧（800mg q12h×

22、;3次，接著400mg qd）的劑量方案，給藥后第1-3天，谷濃度達(dá)標(biāo)率分別為90.2%，92.8%和86.1%。因此，替考拉寧（400mg q12h×3次，接著400mg qd）劑量方案不足以有效治療金葡菌感染所致中性粒細(xì)胞減少性發(fā)熱22。推薦劑量方案：替考拉寧6-12 mg/kg（相當(dāng)于800mg） q12h×3次，接著6-12mg/kg qd，療程7-14天4.3 菌血癥和細(xì)菌性心內(nèi)膜炎感染性心內(nèi)膜炎通常是細(xì)菌感染所致，不僅影響人體內(nèi)自身瓣膜，越來(lái)越多的病例顯示，還發(fā)生于心血管內(nèi)植入物，如人工瓣膜和起搏器電極。雖然診斷和治療水平取得巨大進(jìn)步，但感染性心內(nèi)膜炎的發(fā)病率居

23、高不下，并且死亡率達(dá)到20-30%18。一旦明確診斷，糖肽類藥物是感染性心內(nèi)膜炎標(biāo)準(zhǔn)治療藥物23。Cepeda JA等用于比較利奈唑胺和替考拉寧治療嚴(yán)重G+菌感染的療效，研究包括59例G+菌所致菌血癥患者。替考拉寧劑量方案為400mg q12h×3次，接著400mg qd，利奈唑胺為600mg q12h。結(jié)果顯示，替考拉寧組臨床有效率和細(xì)菌清除率高達(dá)81.3%（26/32）和63%（17/27），與利奈唑胺相似（P=1.00和P=0.34）19。Wilson ARP等對(duì)101例經(jīng)替考拉寧治療的心內(nèi)膜炎患者進(jìn)行療效分析，其中58例為自體瓣膜感染，46例為人工瓣膜感染。替考拉寧主要?jiǎng)┝糠?/p>

24、案為400mg q12h×3次，接著400mg qd，平均療程28天，合并使用的其他抗菌藥物為吉他米星或利福平。主要致病菌為鏈球菌，金葡菌和表皮葡萄球菌。治療前80例患者存在發(fā)熱，79%患者平均在治療后第2天退熱。50%患者因替考拉寧治療有效而避免手術(shù)，總生存率為75%。多數(shù)不良反應(yīng)溫和，腎功能損害僅見(jiàn)于5例患者24。推薦劑量方案：替考拉寧6-12mg/kg（相當(dāng)于800mg） q12h×3次，接著6-12mg/kg qd，療程4-6周4.4 皮膚和軟組織感染 www.*.cn皮膚及軟組織感染包括毛囊炎、癤、癰、淋巴管炎、急性蜂窩織炎、燒傷創(chuàng)面感染、手術(shù)后切口感染

25、及褥瘡感染等。毛囊炎、癤、癰及創(chuàng)面感染的最常見(jiàn)病原菌為金葡菌，其中MRSA是引起皮膚軟組織感染的常見(jiàn)病原體，臨床用藥中需包括對(duì)抗這些耐藥株的成分。一項(xiàng)大規(guī)模流行病學(xué)調(diào)查數(shù)據(jù)顯示，住院患者中皮膚和軟組織感染發(fā)生率和死亡率分別為7.7%和2.7%，其中9.1%感染患者需要ICU重癥監(jiān)護(hù)治療25。Lang E等進(jìn)行了一項(xiàng)開(kāi)放性、多中心研究，用于評(píng)估替考拉寧治療皮膚和軟組織感染的療效。共納入64例因皮膚和軟組織感染需住院治療的患者（80%患者狀態(tài)欠佳或存在其他并發(fā)癥），替考拉寧給藥方式為靜脈注射和/或肌肉注射，87.1%患者起始負(fù)荷劑量為400mg d1，74.6%患者維持劑量為200mg qd。共分

26、離58株致病菌，其中金葡菌41株，凝固酶陰性葡萄球菌6株，鏈球菌11株。替考拉寧治療后總有效率96.8%（60/62），細(xì)菌清除率78.7%（37/47）。不良反應(yīng)僅見(jiàn)于4例，3例為過(guò)敏反應(yīng)，1例為局部反應(yīng)和轉(zhuǎn)氨酶升高26。因此，替考拉寧治療皮膚和軟組織感染是安全有效的26。推薦劑量方案：替考拉寧3-6mg/kg（相當(dāng)于200-400mg） q12h×3次，接著3-6mg/kg qd，療程7-14天4.5 骨和關(guān)節(jié)感染骨與關(guān)節(jié)感染是指病原菌侵入骨組織或關(guān)節(jié)造成的感染,可分為非特異性感染和特異性感染。非特異性感染主要有急、慢性化膿性骨髓炎、化膿性關(guān)節(jié)炎以及與植入物相關(guān)的感染,即人工關(guān)節(jié)

27、感染和內(nèi)固定植入物的感染;特異性感染主要是指結(jié)核感染。病原菌侵入的途徑包括血行感染、鄰近部位感染蔓延以及直接種植。骨和關(guān)節(jié)感染通常需要較長(zhǎng)時(shí)間的抗菌治療，療程一般為4-6周，發(fā)病早期需要住院治療。雖然金葡菌是急性感染的常見(jiàn)致病菌，但多藥耐藥的凝固酶陰性葡萄球菌則是假體感染最常見(jiàn)的病原菌。LeFrock J等對(duì)342例經(jīng)替考拉寧治療的G+菌感染所致骨髓炎或化膿性關(guān)節(jié)炎患者進(jìn)行療效和安全性評(píng)估。替考拉寧劑量方案為6-12mg/kg q12h×3，接著6-12mg/kg qd，連續(xù)治療4-6周。220例患者納入最終評(píng)估，結(jié)果顯示，急性骨髓炎，慢性骨髓炎和化膿性關(guān)節(jié)炎患者中臨床治愈率分別為9

28、0%，88.6%和82.4%。平均治療劑量6mg/kg的患者，治療后第1周的谷濃度為10mg/L，而平均治療劑量為12mg/kg的患者，谷濃度達(dá)到20mg/L。34.8%患者出現(xiàn)藥物相關(guān)不良反應(yīng)，59例患者中斷治療。發(fā)熱，寒顫和皮疹是最常見(jiàn)的不良反應(yīng)，但多數(shù)輕微27。美國(guó)骨和關(guān)節(jié)協(xié)作組對(duì)替考拉寧治療骨和關(guān)節(jié)感染的療效進(jìn)行研究，替考拉寧給藥方式為起始負(fù)荷劑量12mg/kg q12h×3次，維持劑量為骨髓炎患者6mg/kg qd iv或im，化膿性關(guān)節(jié)炎患者12mg/kg qd iv或im。從骨髓中分離的致病菌主要為金葡菌和凝固酶陰性金葡菌等球菌屬，關(guān)節(jié)液中分離的病原菌為金葡菌和表皮葡萄

29、球菌。替考拉寧治療后總有效率達(dá)91.8%（90/98），37例急性骨髓炎患者在治療末獲得治愈/改善，隨后的6個(gè)月隨訪期中治愈率高達(dá)90%，30例慢性骨髓炎患者在治療末被治愈/改善，隨后的6個(gè)月隨訪期中治愈率達(dá)到88%，所有化膿性關(guān)節(jié)炎患者均治愈，隨后1個(gè)月隨訪觀察中沒(méi)有發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)或治療失敗。不良反應(yīng)輕微，且多數(shù)病例未中斷治療28。推薦劑量方案：替考拉寧12mg/kg（相當(dāng)于800mg） q12h×3次，接著6-12mg/kg qd，療程4-6周4.6預(yù)防術(shù)后感染感染是全關(guān)節(jié)置換術(shù)的主要問(wèn)題，常伴隨著嚴(yán)重并發(fā)癥，并且因再次手術(shù)而增加醫(yī)療費(fèi)用。圍手術(shù)期預(yù)防性應(yīng)用抗菌藥物能有效避免術(shù)后傷口感

30、染。Nehrer S等對(duì)替考拉寧預(yù)防髖關(guān)節(jié)置換術(shù)術(shù)后感染進(jìn)行研究，111例患者于手術(shù)前單次靜脈注射10mg/kg替考拉寧，術(shù)后隨訪14個(gè)月，沒(méi)有發(fā)現(xiàn)假肢深部感染。2例患者出現(xiàn)淺表傷口感染，分離獲得的致病菌為表皮葡萄球菌，銅綠假單胞菌和腸桿菌，無(wú)一例患者需要再次手術(shù)。手術(shù)期間替考拉寧血藥濃度均達(dá)到治療范圍，其中骨松質(zhì)中平均藥物濃度為6.2mg/kg，骨皮質(zhì)中平均藥物濃度為7.1mg/kg，均超過(guò)MRSA最小抑菌濃度29。Periti P等對(duì)替考拉寧預(yù)防骨科手術(shù)G+菌感染進(jìn)行回顧性分析，研究共包括4個(gè)臨床對(duì)照研究，共2233例患者進(jìn)入療效評(píng)估。替考拉寧給藥方式為400mg 麻醉誘導(dǎo)期靜脈推注，結(jié)果

31、發(fā)現(xiàn)，經(jīng)替考拉寧治療的患者，術(shù)后早期傷口感染率為1.1%，隨訪期感染率為0.2%，藥物相關(guān)不良反應(yīng)為1.0%。因此，對(duì)于存在G+菌感染風(fēng)險(xiǎn)的骨科手術(shù)患者，替考拉寧預(yù)防性使用是恰當(dāng)?shù)倪x擇30。 www.*.cn隨著越來(lái)越多的金葡菌和表皮葡萄球菌對(duì)頭孢類和其它抗菌藥物產(chǎn)生耐藥，糖肽類抗菌藥物被用于預(yù)防心胸手術(shù)術(shù)后感染。一項(xiàng)多中心，雙盲，隨機(jī)臨床研究對(duì)替考拉寧和頭孢唑啉預(yù)防心胸手術(shù)術(shù)后感染的療效進(jìn)行評(píng)估，替考拉寧給藥方案為15mg/kg圍手術(shù)期單次靜脈注射，術(shù)后30天和6個(gè)月，替考拉寧組胸骨深部感染率分別為2.04%和2.37%31。推薦劑量方案：替考拉寧12mg/kg（相當(dāng)于800mg）

32、麻醉誘導(dǎo)期單劑量靜脈注射4.7特殊人群的應(yīng)用4.71兒童和新生兒G+菌感染感染是新生兒并發(fā)癥和死亡的常見(jiàn)原因。Fanos V等對(duì)若干個(gè)替考拉寧治療新生兒G+菌感染的臨床研究進(jìn)行回顧性分析，173名新生兒經(jīng)替考拉寧（10-20mg/kg/d起始負(fù)荷劑量，接著8-10mg/kg維持劑量 iv或im）治療后臨床有效率和細(xì)菌學(xué)有效率分別達(dá)到80-100%和83-100%。不良反應(yīng)少見(jiàn)32。Debbaq R等對(duì)替考拉寧治療兒童嚴(yán)重G+菌感染進(jìn)行回顧性分析，166例確診或疑是G+菌感染兒童納入最終評(píng)估，金葡菌和凝固酶陰性葡萄球菌是主要致病菌。骨關(guān)節(jié)炎和導(dǎo)管相關(guān)感染是主要感染源。替考拉寧治療后治愈/改善率達(dá)

33、到93%，平均治療時(shí)間為10天，不良反應(yīng)發(fā)生率為6%33。推薦劑量方案：新生兒 替考拉寧16mg/kg d1，接著8mg/kg qd，兒童 替考拉寧10mg/kg q12h×3次，接著10mg/kg qd，療程7-14天。4.72老年G+菌感染MRSA是老年患者重癥感染的常見(jiàn)致病菌，并且持續(xù)MRSA相關(guān)菌血癥將導(dǎo)致高死亡率。Lin SH等比較萬(wàn)古霉素和替考拉寧治療老年患者持續(xù)MRSA相關(guān)菌血癥的療效。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，替考拉寧治療后MRSA相關(guān)死亡率和30天死亡率分別為28.6%和50%，與萬(wàn)古霉素相似34。 www.*.cnRosina R等對(duì)替考拉寧在老年伴輕度腎功能不全患者體

34、內(nèi)的谷濃度曲線進(jìn)行分析，最終9例患者藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)納入研究。替考拉寧劑量方案為6mg/kg d1，接著3mg/kg qd，給藥后14天，谷濃度才達(dá)到9.4mg/L；而替考拉寧劑量方案為6mg/kg d1-4，接著3mg/kg qd，給藥后3天，谷濃度即達(dá)到穩(wěn)態(tài)?？梢?jiàn)，為達(dá)到有效治療濃度，老年患者無(wú)須調(diào)整起始負(fù)荷劑量，可根據(jù)肌酐清除率調(diào)整維持劑量35。推薦劑量方案：替考拉寧6-12mg/kg（相當(dāng)于400-800mg） q12h×3次，接著6-12mg/kg qd，療程7-14天4.73腎功能不全患者，需要根據(jù)患者的肌酐清除率來(lái)調(diào)整維持劑量Falcoz C等對(duì)替考拉寧在腎功能不全患者體

35、內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。21例受試者分為3組，1組腎功能正常的健康志愿者（7例），2組中度腎功能不全患者（6例，CLcr 48-64 ml/min/1.73m2），3組嚴(yán)重腎功能不全患者（6例，5-22 ml/min/1.73m2），所有入選研究的患者均無(wú)感染。替考拉寧3 mg/kg iv后，連續(xù)120h監(jiān)測(cè)藥物在血液和尿液中的分布，結(jié)果顯示，腎功能受損并不改變替考拉寧的血藥濃度模型或藥物體內(nèi)分布，但腎臟清除率顯著降低（1-3組分別為9.3，3.2，0.6ml/h/kg），尿液中原型排出的藥物比例顯著降低（1-3組分別為50%，21%，5%），而藥物半衰期延長(zhǎng)（1-3組分別為62h，96h和

36、111h）。因此建議，對(duì)于中度和重度腎功能不全的感染患者，6mg/kg qd的維持劑量給藥間隔應(yīng)調(diào)整為qod或q3d36。為了確定替考拉寧在長(zhǎng)期血液透析患者中合適的劑量方案，Papaioannou MG等在7名患者血透結(jié)束后，分別靜脈注射5mg/kg和10mg/kg替考拉寧。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，接受5mg/kg劑量的患者Cmax和AUC低于10mg/kg患者，但是平均藥物半衰期，平均藥物清除率和藥物分布容積兩者相似。替考拉寧在透析液中幾乎未檢出。給予5mg/kg替考拉寧，谷濃度高于10mg/L時(shí)間持續(xù)24h，而給予10mg/kg，谷濃度高于10mg/L時(shí)間持續(xù)48h，因此建議對(duì)于治療長(zhǎng)期血液透析患者G+

37、菌感染，應(yīng)給予10mg/kg替考拉寧，給藥間隔為qod或q3d37。5 替考拉寧推薦劑量匯總4適應(yīng)癥起始負(fù)荷劑量方案*維持劑量方案*中-重度耐藥G+菌感染成人或腎功能正常的老年患者輕度腎功能不全患者嚴(yán)重腎功能不全或透析治療患者新生兒2個(gè)月以上兒童6-12mg/kg q12h×3次iv6-12mg/kg q12h×3次iv6-12mg/kg q12h×3次iv16mg/kg iv10mg/kg q12h×3次iv6-12mg/kg qd iv6-12mg/kg q48h iv6-12mg/kg q72h iv8mg/kg qd iv10mg/kg qd i

38、v預(yù)防術(shù)后感染骨科或血管手術(shù)心胸手術(shù)6-12mg/kg iv12mg/kg iv400mg和800mg標(biāo)準(zhǔn)劑量分別相當(dāng)于6mg/kg及12mg/kg平均劑量，如病人體重超過(guò)85kg建議用相同治療方案按公斤/體重給藥 中度耐藥G+菌感染，如皮膚和軟組織感染，泌尿系統(tǒng)感染，呼吸道感染等；重度耐藥G+菌感染，如骨和關(guān)節(jié)感染，膿毒血癥，心內(nèi)膜炎等 輕度腎功能不全：Ccr 10-50 ml/min，嚴(yán)重腎功能不全或透析治療患者：Ccr <10ml/min6 總結(jié)替考拉寧的谷濃度與臨床療效密切相關(guān)，起始負(fù)荷劑量方案能確保達(dá)到治療相關(guān)谷濃度。對(duì)于多數(shù)患者，替考拉寧起始負(fù)荷劑量方案 (6 mg/kg q

39、12h×3次，接著6 mg/kg qd) 能達(dá)到有效治療谷濃度 (10mg/L)。較高的負(fù)荷劑量(12 mg/kg q12h×3次) 對(duì)某些患者是必須的，如VAP，中性粒細(xì)胞減少性發(fā)熱，骨和關(guān)節(jié)感染等，可避免延誤治療。 藥物清除率會(huì)因腎功能受損而減少，因此給予起始負(fù)荷劑量后，應(yīng)根據(jù)腎功能受損的程度調(diào)整維持劑量給藥間隔，如qod或q3d。此外，圍手術(shù)期單次靜脈注射12mg/kg替考拉寧對(duì)預(yù)防骨科手術(shù)或心胸手術(shù)術(shù)后感染是合適的選擇。在應(yīng)用替考拉寧時(shí)，無(wú)須為了避免不良反應(yīng)而監(jiān)測(cè)血藥濃度，但對(duì)于某些療效欠佳的患者，檢測(cè)血藥濃度可以提高臨床有效率。參考文獻(xiàn)1何禮賢，耐藥革蘭氏陽(yáng)性球菌

40、的醫(yī)院流行病學(xué)及感染控制，國(guó)外醫(yī)藥抗生素分冊(cè) 2003；24(3):103-72Crum NF, Lee RU, Thornton SA et al, Fifteen-Year Study of the Changing Epidemiology of Methicillin-Resistant Staphylococcus aureus. The American Journal of Medicine 2006;119:943-9513耐甲氧西林金黃色葡萄球菌感染防治專家共識(shí)，中華實(shí)驗(yàn)和臨床感染病雜志 2011;5(3):66-724Leclercq R, Canton R，Brown D

41、. F. J，et al. EUCAST expert rules in antimicrobial susceptibility testing, Clin Microbiol Infect 2013; 19: 1411605Tascini C,Flammini S,Leonildi A,et al. Comparison of teicoplanin and vancomycin in vitro activity on clinical isolates of Staphylococcus aureus. J Chemother2012 A;24(4):187-90.6 Clinical

42、 and Laboratory Standards Institute. Performance Standards for Antimicrobial Susceptibility Testing 2010 M100-S20 Vol 30 No.1 P667替考拉寧說(shuō)明書(shū)8何禮賢，潘玨，陳世耀等，替考拉寧治療革蘭陽(yáng)性球菌感染的臨床研究，中華內(nèi)科雜志2005;44(5):337-3419 Hyatt JM, McKinnon PS, Zimmer GS et al. The importance of pharmacokinetic/ pharmacodynamic surrogate mar

43、kers to outcome. Focus on antibacterialagents. Clin Pharmacokinet. 1995 Feb;28 (2): 143-60.10 Chambers HF, Kennedy S. Effects of dosage, peak and trough concentrations in serum, protein binding, and bactericidal rate on efficacy of teicoplanin in a rabbit model of endocarditis. Antimicrob Agents Che

44、mother 1990; 34: 510-4.11 Pea F, Brollo L, Viale P et al. Teicoplanin therapeutic drug monitoring in critically ill patients: a retrospective study emphasizing the importance of a loading dose. J Antimicrob Chemother. 2003 Apr; 51(4): 941-5.12 Wilson AP. Clinical pharmacokinetics of teicoplanin. Cli

45、n Pharmacokinet. 2000 Sep; 39 (3): 167-83.13 Wang JT, Liao HI, Wu Lin FL et al. Loading dose required to achieve rapidtherapeutic teicoplanin trough plasma concentration in patients with ultidrug- resistant gram-positive infections. Basic Clin Pharmacol Toxicol. 2012 May;110 (5): 416-20.14 Pea F, Vi

46、ale P, Candoni A et al. Teicoplanin in patients with acute leukaemia and febrile neutropenia: a special population benefiting from higher dosages. ClinPharmacokinet. 2004;43(6):405-15. www.*.cn15 Niwa T, Imanishi Y, Ohmori T et al. Significance of individual adjustment of initial loading dosage

47、 of teicoplanin based on population pharmacokinetics. Int J Antimicrob Agents. 2010 May;35 (5): 507-10. Epub 2010 Feb 24.16 Sunakawa K, Nonoyama M, Fujii R et al. Pharmacokinetic and clinical studies on teicoplanin for sepsis by methicillin-cephem resistant Staphylococcus aureus in the pediatric and

48、 neonate field. Jpn J Antibiot. 2002 Oct; 55 (5): 656-77.17 Wolter K, Claus M, Wagner K, et al. Teicoplanin pharmacokinetics and dosage recommendations in chronic hemodialysis patients and in patients undergoing continuous veno-venous hemodialysis. Clin Nephrol 1994; 42: 389-97.18 Sato M, Chida K, S

49、uda T et al. Recommended initial loading dose of teicoplanin, established by therapeutic drug monitoring, and outcome in terms of optimal trough level. J Infect Chemother. 2006 Aug;12(4):185-9.19 Cepeda JA, Whitehouse T, Cooper B et al. Linezolid versus teicoplanin in the treatment of Gram-positive

50、infections in the critically ill: a randomized, double-blind, multicentre study. J Anti Chem (2004) 53,345-355.20 Mimoz O, Rolland D, Marchand S et al. Steady-state trough serum and epithelial lining fluid concentrations of teicoplanin 12 mg/kg per day in patients with ventilator- associated pneumon

51、ia. Intensive Care Med (2006)32: 775-779.21 Micozzi A, Venditti M, Amadori S et al. Teicoplanin in the treatment of gram- positive bacteraemia in neutropenic patients. Br J Haematol.1990 Dec; 76 Suppl 2: 19-23.22 Ahn BJ, Yim DS, Lee DG et al. Teicoplanin Dosing Strategy for Treatment of Staphylococc

52、us aureus in Korean Patients with Neutropenic Fever. Yonsei Med J (2011) 52(4):616-623.23 Westphal N, Plicht B, Naber C. Infective endocarditisprophylaxis,diagnostic criteria, and treatment. Dtsch Arztebl Int. 2009 Jul;106(28-29):481-9; quiz 490. Epub 2009 Jul 13.Review.24 Wilson AP, Gaya H. Treatme

53、nt of endocarditis with teicoplanin: a retrospective analysis of 104 cases. J Antimicrob Chemother. 1996 Sep; 38 (3): 507-21.25 Shen JN, Lu Chin-Li. Skin and soft tissue infections in hospitalized and critically ill patients: a nationwide population-based study. BMC Infect Dis. 2010; 10: 151.www.*.cn26 Lang E, Foldes M, Marghescu S. Teicoplanin in the treatment of skin and soft tissue infections: results of a multicentre study. Infection. 1991 May-Jun; 19(3): 190-4.27 LeFrock J, Ristuccia A. Teicoplanin in the treatment of bone and joi