慢性乙肝病毒感染的免疫調(diào)節(jié)治療及其預(yù)防綜述

1、慢性乙肝病毒感染的免疫調(diào)節(jié)治療及其預(yù)防綜述    【摘要】目的 探討乙肝的免疫療和預(yù)防。 慢性乙型肝炎病毒感染是最常見傳染病之一,尤其在中國每年約有100萬人死于乙型肝炎病毒(HBV)感染相關(guān)病。乙肝病毒復(fù)制快變異快，和身體細(xì)胞關(guān)系密切，甚至有可能跟細(xì)胞的DNA 結(jié)合在一起，終生相伴，普通針對病毒的藥物很難不傷害到細(xì)胞，這些都是治療病毒時面臨的很大的困難。直到現(xiàn)在，國內(nèi)外還沒有根治乙肝的有效方法。研究表明，母嬰傳播是乙肝重要的傳播途徑 【關(guān)鍵詞】乙型肝炎病毒感染治療免疫調(diào)節(jié) 預(yù)防 （一）慢性乙肝病毒感染的免疫調(diào)節(jié)治療 慢性乙型肝炎病毒感染是最常見傳染病之

2、一,尤其在中國每年約有100萬人死于乙型肝炎病毒(HBV)感染相關(guān)病。2005年末中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會、感染病學(xué)分會制定慢性乙型肝炎防治指南(以下簡稱指南)突出指出對慢性乙型肝炎病毒感染的抗病毒治療的重要性,臨床醫(yī)生需要依據(jù)此根據(jù)患者的具體情況指定合理的診療方案,在此我們遵循此指南并強調(diào)應(yīng)注重對慢性乙肝病毒感染的免疫調(diào)節(jié)治療,從三個方面論述。 1HBV感染后的人體自然特點 HBV感染人體后所處的狀態(tài)、變化以及引起的不同程度的系列疾病直接是患者的免疫系統(tǒng)(多狀態(tài))和HBV(多方面)之間搏弈的結(jié)果,有時還受許多因素的影響。有資料1顯示一般分4種情況:如果感染的病毒數(shù)量少,宿主免疫反應(yīng)適宜,側(cè)僅為急

3、性輕型自限性肝炎,大多數(shù)為沒有癥狀的亞臨床感染;如果感染的病毒數(shù)量較多,宿主的免疫反應(yīng)也適宜,則為有癥狀的急性肝炎,絕大多數(shù)也能完全恢復(fù);如果感染的病毒數(shù)量很多,或者宿主的免疫反應(yīng)很強,則可能為急性重癥肝炎,多數(shù)預(yù)后不佳;如果宿主的免疫反應(yīng)較弱,不能有效地清除感染的病毒,則可能成為慢性HBV攜帶者2。眾所周知事實在圍產(chǎn)期和嬰幼兒時期母嬰非特異抵抗力均低易受HBV感染,所感染的嬰幼兒宿主的免疫反應(yīng)本身較弱,且受喂養(yǎng)等多因素的影響感染的HBV大多(高達(dá)90% )變成慢性HBV攜帶者,在我國的HBV總感染率中,由該期發(fā)展而來的占很大比例;而青少年和成人免疫反應(yīng)一般適宜的感染后這一比例僅約5% 10%

4、。發(fā)生在以上資料之前就有資料顯示HBV感染的自然史一般可分為3個期3:免疫耐受期;免疫清除期;非活動或低(非)復(fù)制期。免疫耐受期的特點,HBV復(fù)制活躍,血清乙肝病毒表面抗原(HBsAg)和乙肝病毒e抗原(HBeAg)陽性,HBV DNA滴度較高(105拷貝/ml),血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)水平正常,肝組織學(xué)無明顯異常。免疫清除期表現(xiàn)為血清HBV DNA滴度105拷貝/m,l但一般低于免疫耐受期,血清ALT/天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)持續(xù)或間歇升高,肝組織學(xué)有壞死炎癥等表現(xiàn)。非活動或低(非)復(fù)制期表現(xiàn)為血清HBeAg陰性,抗-HBeAg陽性,HBV DNA測不到(聚合酶鏈反應(yīng)法)或低于檢

5、測下限,血清ALT/AST水平正常,肝組織學(xué)無明顯炎癥。慢性HBV感染受許多因素的影響會發(fā)展為代償期和失代償期肝硬化,其次原發(fā)性肝癌(HCC)。有資料報道4,慢性乙型肝炎患者中,肝硬化失代償?shù)哪昊疾÷始s3%, 5年累計患病率約16%;慢性乙型肝炎、代償期和失代償期肝硬化的5年病死率分別為0% 2%,14% 20%和70% 86%。另一文獻(xiàn)報道5對HBsAg陰性的慢性乙型肝炎患者進(jìn)行平均9年(1. 018. 4年)隨訪,進(jìn)展為肝硬化和HCC的發(fā)生率分別為23%和4. 4%這些是嚴(yán)重影響我國人民生命HBV慢性感染的結(jié)局;發(fā)生肝硬化的高危因素包括病毒載量高、HBeAg持續(xù)陽性、ALT水平高或反復(fù)波動

6、、嗜酒、合并丙型肝炎病毒(HCV)、丁型肝炎病毒(HDV)或人免疫缺陷病毒(HIV)感染等6;肝硬化患者發(fā)生HCC的高危因素有男性、年齡、嗜酒、黃曲霉素、合并HCV或HDV HIV感染、持續(xù)的肝臟炎癥、持續(xù)HBeAg陽性及HBV DNA持續(xù)高水平(105拷貝/ml)等5。 2HBV感染后的免疫特點 HBV在肝細(xì)胞內(nèi)復(fù)制和表達(dá)病毒產(chǎn)物,病毒抗原表達(dá)于肝細(xì)胞表面或釋放入血,可以監(jiān)測響應(yīng)的抗體和或抗原出現(xiàn)。抗原呈遞細(xì)胞(APC)攝取、加工響應(yīng)的抗原后,分別以主要組織相容 性抗原復(fù)合物(MHC)類分子可交叉抗原呈遞(外源性抗原通過MHC類分子途徑被呈遞)途徑激活T細(xì)胞,引發(fā)抗HBV特異性免疫應(yīng)答。機體

7、的抗HBV特異性免疫系統(tǒng)主要包括自然殺傷細(xì)胞(NK細(xì)胞)、APC、抗原特異性細(xì)胞毒性T細(xì)胞(CTL)、輔助性T細(xì)胞(Th細(xì)胞)和參與免疫應(yīng)答的細(xì)胞所釋放的許多抗體、細(xì)胞因子等。其中抗原特異性CTL應(yīng)答機制在抗HBV免疫中所發(fā)揮的作用最為重要。 2. 1抗原特異性CTL免疫應(yīng)答特點抗原特異性CTL應(yīng)答機制包括細(xì)胞毒性作用以及分泌細(xì)胞因子發(fā)揮非細(xì)胞毒性殺病毒作用,后者為機體有效清除HBV感染的主要機制;同時亦造成肝臟炎癥,并且可能是肝纖維化和肝硬化的誘因7。耗竭黑猩猩模型的外周CD8+T細(xì)胞,感染時間顯著延長,血清HBV DNA陰轉(zhuǎn)延長至第14周;第28周仍可檢測出乙型肝炎核心抗原(HB-cAg)

8、;ALT反復(fù)波動,仍于HBcAg被清除前達(dá)到峰值。以干擾素(IFN)和腫瘤壞死因子(TNF)抗體阻斷IFN和TNF的作用后,CTL的殺病毒作用大大減弱,提示細(xì)胞殺傷作用對病毒清除無顯著影響,而抗原特異性CTL所分泌的細(xì)胞因子有殺病毒作用8。 2. 2抗原特異性Th細(xì)胞應(yīng)答Th細(xì)胞主要輔助激活CD8+T細(xì)胞,促進(jìn)其增殖、分化為CTL,并可輔助B細(xì)胞活化產(chǎn)生特異性抗體。同樣的上述實驗發(fā)現(xiàn)耗竭黑猩猩模型的CD4+T細(xì)胞對病毒清除無顯著影響。 2. 3CD4+CD25+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Treg)Treg抑制T細(xì)胞活化和增殖,發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用,避免機體產(chǎn)生過度免疫應(yīng)答引起重癥肝炎。Treg活化后引起:膜表

9、面細(xì)胞溶解性T細(xì)胞機關(guān)抗原(CTLA)-4表達(dá)增加,抑制靶細(xì)胞表面白細(xì)胞介素-2受體( IL-2R)鏈表達(dá),抑制靶細(xì)胞增殖;分泌IL-10和轉(zhuǎn)化生長因子(TGF-),發(fā)揮免疫抑制作用;下調(diào)APC表面CD80/CD86、MHC-I類分子等表達(dá),抑制其抗原呈遞作用。急性乙型肝炎(AHB)患者Treg比例于感染恢復(fù)期一過性升高,痊愈后迅速降至正常水平;慢性乙型肝炎(CHB)患者外周血Treg比例升高,與血清病毒載量呈正相關(guān)。同樣的上述實驗發(fā)現(xiàn)耗竭黑猩猩模型的外周血單核細(xì)胞(PBMC)中的Treg后,培養(yǎng)所獲CD8+CTL數(shù)量和功能明顯上升。 2. 4樹突狀細(xì)胞(DC)DC是功能最強大的APC,具有強

10、大的抗原處理能力,高表達(dá)MHC分子,抗原呈遞效率高,少量抗原和少量DC即足以激活T細(xì)胞;DC還可調(diào)節(jié)CD4+ThO細(xì)胞分化。慢性HBV感染者存在DC功能異常,主要表現(xiàn)為混合淋巴細(xì)胞反應(yīng)能力低下,產(chǎn)IL-12能力低下,CD80、CD86等共刺激因子和人白細(xì)胞抗原(HLA)-類分子表達(dá)下降。因此,DC是機體免疫應(yīng)答主要的啟動者,在免疫應(yīng)答的誘導(dǎo)中發(fā)揮關(guān)鍵作用。成熟的DC高表達(dá)MHC分子和共刺激分子,是激活初始T細(xì)胞最重要的APC。而在靜息狀態(tài)下,未成熟的DC在向淋巴組織遷移的過程中如遇致耐原且抗原劑量大,可誘導(dǎo)抗原特異性T細(xì)胞產(chǎn)生耐受。如機體免疫系統(tǒng)尚未成熟,多見于嬰兒和新生兒,則顯然易發(fā)生耐受。

11、 2. 5IFN的作用IFN具有直接抑制病毒和免疫調(diào)節(jié)作用, IFN可激活蛋白激酶,后者使起始因子2發(fā)生磷酸化而失活,從而抑制病毒蛋白肽鏈合成;還可激活2, -5, -寡核苷酸酶,催化三磷酸腺苷(ATP)生成2, 5, -A,后者進(jìn)一步活化核酸內(nèi)切酶,降解病毒mRNA。IFN可誘生MxA蛋白,后者具有三磷鳥苷(GTP)酶活性可在轉(zhuǎn)錄后水平調(diào)節(jié)、抑制病毒的RNA的核質(zhì)轉(zhuǎn)運,發(fā)揮抗病毒的作用。 總之,慢性HBV感染者的抗原特異性T細(xì)胞應(yīng)答低下, DC功能低下,共刺激分子表達(dá)低下, DC與T細(xì)胞相互作用功能障礙,DC不能有效激活T細(xì)胞,多種輔助和調(diào)節(jié)等等細(xì)胞功能異常。多方面導(dǎo)致慢性HBV感染者免疫功

12、能低下,這可能與病毒高度復(fù)制和表達(dá)相關(guān),針對HBV的免疫應(yīng)答低下是病毒持續(xù)存在、感染慢性化的主要原因,而宿主免疫應(yīng)答不足受多種因素影響,對慢性HBV感染者的免疫調(diào)節(jié)重建宿主免疫功能是抗病毒治療有力輔助措施。 3合理地人為干預(yù)慢性HBV感染 目前意見比較一致為抗病毒的同時重視免疫調(diào)節(jié)治療。 3. 1抗病毒的核苷(酸)類似物最初用于臨床的拉米夫定有強的直接抑制HBV復(fù)制的作用,近期療效較好,但其基本沒有免疫調(diào)節(jié)的后續(xù)效應(yīng)和引起基因突變率增加,可能干擾慢性HBV感染的內(nèi)在規(guī)律,使得HBV更加更加難治。因其基本無免疫調(diào)節(jié)作用,故不能完全解決HBV感染問題;同時隨著治療時間的延長,HBV的基因新的3-硫

13、胞苷(3TC)可增強抗HBV特異性免疫應(yīng)答,使HBV DNA載量迅速下降;HBeAg/HBcAg特異性T細(xì)胞增殖能力明顯加強(CD8+T細(xì)胞稍遲于CD4+T細(xì)胞);血清HBeAg濃度迅速下降,最低值時正為T細(xì)胞應(yīng)答最強時;T細(xì)胞增強的應(yīng)答不能持久,于治療第56個月開始減退。3TC治療有助于機體重建抗HBV免疫應(yīng)答但持續(xù)時間短,需要在3TC治療的同時及早輔以其他免疫療法,維持抗原特異性T細(xì)胞應(yīng)答?？共《局委熆梢种撇《緩?fù)制和表達(dá),降低病毒血病和抗原血病,減輕病毒對宿主免疫系統(tǒng)的壓力,幫助宿主打破耐受,重建抗HBV特異性免疫應(yīng)答。然而抗病毒治療增強免疫應(yīng)答的時間不能持久,故停藥后病毒反彈機會大。我國

14、食品藥品監(jiān)督管理局(SFDA)已批準(zhǔn)的這類藥物有拉米夫定、阿德福韋酯、恩替卡韋(后二者主要用于需要長期用藥的和已發(fā)生拉米夫定耐藥者)9。 3. 2IFN類對IFN應(yīng)答者血清HBV DNA載量下降、HBeAg血清轉(zhuǎn)換,伴HBcAg特異性Th細(xì)胞功能增強;Th細(xì)胞功能增強伴血清HBeAg-IgM滴度明顯升高;增強的Th細(xì)胞功能于HBeAg血清轉(zhuǎn)換后迅速減退。不應(yīng)答者血清HBV DNA載量和HBeAg濃度不下降,HBcAg特異性Th細(xì)胞功能低下?，F(xiàn)由普通干擾素已發(fā)展到干擾素許多亞型(如亞型)、聚乙二醇化干擾素等等;聚乙二醇化干擾素現(xiàn)被時尚推崇。 3.3免疫調(diào)節(jié)治療目前該類種種繁多,包括如病毒疫苗、抗

15、原抗體復(fù)合物、分枝桿菌等微生物制劑;動物胸腺提取物、轉(zhuǎn)移因子、免疫核糖核酸等生化制劑;植物多糖類制劑; IFN-、IL-2、IL-12、胸腺五肽等基因工程制劑和左旋咪唑等化學(xué)合成制劑,后者近年尚有外用涂布劑10?？共《局委熆梢种撇《緩?fù)制和表達(dá),降低病毒血病和抗原血病,減輕病毒對宿主免疫系統(tǒng)的壓力,幫助宿主打破耐受,重建抗HBV特異性免疫應(yīng)答。然而抗病毒治療增強免疫應(yīng)答的時間不能持久,故停藥后病毒反彈機會大6?？梢赃@樣認(rèn)為,是宿主的免疫反應(yīng)決定了HBV感染狀態(tài)的建立與否和肝內(nèi)病變的發(fā)生發(fā)展,調(diào)節(jié)宿主的免疫反應(yīng)可能改變慢性HBV感染者的自然演變規(guī)律。免疫調(diào)節(jié)治療開始越早,對宿主越有利,尤其是對處于

16、免疫耐受高復(fù)制期的無癥狀攜帶者、免疫應(yīng)答低復(fù)制期的弱應(yīng)答者更有意義。同時,免疫調(diào)節(jié)治療對防止急性HBV感染后向慢性轉(zhuǎn)化、慢性HBV感染者繼發(fā)癌變也很有價值。由于慢性HBV感染時間很長,因此不可能在短期內(nèi)解決HBV感染問題,免疫調(diào)節(jié)治療也應(yīng)相應(yīng)堅持較長時間。實際上,免疫調(diào)節(jié)治療的效果在短期內(nèi)常常是不明顯的;而過強或過激的免疫調(diào)節(jié)治療可能使肝內(nèi)病變加重。如何把握免疫調(diào)節(jié)治療的劑量和刺激強度是值得臨床醫(yī)生探索的問題。 3. 4聯(lián)合治療為主目前因許多臨床試驗結(jié)果認(rèn)為FN聯(lián)合核苷(酸)類的療效并不優(yōu)于單藥治療11,故不推薦抗病毒的兩類藥聯(lián)合治療以成為共識。時尚聯(lián)合治療為任一類與調(diào)節(jié)免疫聯(lián)合治療,指南上也

17、推薦,但需要進(jìn)一步證實。目前慢性乙肝病毒感染的總體療效還不盡人意,新的抗病毒的藥物研制困難、發(fā)展相對緩慢,而免疫調(diào)節(jié)治療卻迅速,已有各種新藥物、多種新手段在試驗中,相信經(jīng)過廣大肝病工作者的努力,一定會找到適合于不同慢性HBV感染者使用、療效確切、使用方便、副作用小、作用時間長、刺激強度適中、價格適宜、便于較長時間治療等特點的優(yōu)良免疫調(diào)節(jié)治療藥物和方法。 （二）慢性乙肝病毒感染的預(yù)防 我國是各種肝病高發(fā) 的 國家。目前, 許多肝病還無法徹底治愈, 而肝病患者一旦發(fā)展到肝硬化、 肝癌的地步, 其病情更是難以控制。因此肝病的預(yù)防工作顯得尤為重要。 那么, 人們應(yīng)如何針對各種肝病的特點進(jìn)行有效 的預(yù)防

18、呢? 12 1.要接種肝炎疫苗: 由于臨床上尚無根治乙肝的藥物, 所以進(jìn)行疫苗接種是降低乙肝病毒攜帶率、 減少乙肝危害的根本性措施。目前, 已經(jīng)正式投入使用的肝炎疫苗有甲型肝炎疫苗和乙肝疫苗。 我國于2002 年就將乙肝疫苗的接種納入了兒童計劃免疫的范疇之中。 新生兒在出生 24 小時、1 個月及 6 個月時應(yīng)各注射一次乙肝疫苗, 這樣即可使其獲得對乙肝的免疫力, 免受乙肝病毒的感染。 成年人若注射乙肝疫苗同樣也可以阻斷乙肝的感染。 丁肝病毒作為一種有缺陷病毒, 必須有乙肝病毒的協(xié)助才能進(jìn)行傳播, 所以預(yù)防了乙肝也就等于預(yù)防了丁肝。我國現(xiàn)有的肝硬化、 肝癌患者幾乎都是由慢性乙肝發(fā)展而來的, 只

19、要能夠阻斷乙肝的發(fā)生, 肝硬化、肝癌患者的數(shù)量就會銳減。因此, 注射乙肝疫苗可同時預(yù)防以上四種疾病。丙肝和戊肝的疫苗目前也正在研制之中。 2.要慎用血液制品: 乙肝和丙肝主要是通過血液傳播的?，F(xiàn)在的丙肝患者幾乎全部是因為輸入了被丙肝病毒污染的血液或血制品而致病的, 所以人們應(yīng)盡量避免使用血液制品 ( 如凝血因子、 白蛋白、 球蛋白等) 或輸血。在注射藥物時, 一定要使用一次性的注射器。在使用各種醫(yī)療器械時, 必須進(jìn)行嚴(yán)格的消毒處理。另外, 如必須使用血液制品或輸血時, 則一定要保證所使用的血液及血制品是清潔無污染的。 3.要少飲酒: 控制飲酒是預(yù)防酒精性肝病的關(guān)鍵。在一天內(nèi)飲用白酒不可超過 2

20、 兩, 飲用啤酒不可超過兩瓶。 研究認(rèn)為, 酒精不是人體所需要的營養(yǎng)物質(zhì), 人們即使少量地飲酒, 也會對身體產(chǎn)生毒性。雖然每天少量地飲酒可以降低老年人患冠心病的風(fēng)險, 但也會增加飲酒者罹患約 60多種疾病的幾率, 如神經(jīng)精神性疾病、 肝硬化和多種腫瘤等。 人們在一次大量地飲酒后有可能發(fā)生急性酒精中毒, 其肝臟可能會出現(xiàn)大面積的肝細(xì)胞壞死, 甚至可危及其生命。如果人們每天飲酒的酒精含量超過 40 克,連續(xù)飲酒 5 年, 則很可能會患上酒精性肝病。長期過量飲酒的人, 其肝臟對脂肪酸的代謝會發(fā)生障礙而形成脂肪肝。75%90%的慢性嗜酒者都患有脂肪肝。 4.要改善膳食結(jié)構(gòu)和進(jìn)行身體鍛煉: 近年來, 脂

21、肪肝患者明顯增多。該病常與肥胖癥、 高血壓、 糖尿病共存。脂肪肝會引起肝細(xì)胞的再生障礙和壞死, 進(jìn)而可形成肝纖維化、 肝硬化。為此, 人們應(yīng)積極預(yù)防脂肪肝的發(fā)生: 應(yīng)控制脂 肪的攝入。要少吃動物脂肪和油炸食品。 應(yīng)控制糖的攝入。 過多的糖在人體內(nèi)也能轉(zhuǎn)變成脂肪。應(yīng)增加優(yōu)質(zhì)蛋白質(zhì)的攝入, 如可以多喝奶, 多吃大豆、 魚類等。應(yīng)增加膳食纖維的攝入, 如可以多吃芹菜、 韭菜、 豆芽等。應(yīng)限制飲酒。應(yīng)積極參加身體鍛煉。人們可根據(jù)自身的情況經(jīng)常參加慢跑、 快走、 騎自行車、 游泳等運動。運動可以消耗掉人體內(nèi)多余的脂肪。已經(jīng)患了脂肪肝的患者, 通過調(diào)整飲食結(jié)構(gòu)、堅持參加鍛煉等措施可使其肝臟中的脂肪逐漸消退

22、, 肝功能也可逐漸恢復(fù)正常。 5.不要濫用藥物: 目前藥物性肝炎的發(fā)病率已經(jīng)升至我國各類肝病發(fā)病率的第五位。無論西藥或中藥, 若使用不當(dāng)都會導(dǎo)致用藥者發(fā)生藥物性肝炎。絕大部分西藥, 包括最常用的解熱鎮(zhèn)痛藥、 抗生素、 降糖藥等都存在肝毒性, 大量或長期地使用這些藥物都有可能引起藥物性肝炎。中藥中也不乏能引起肝損害的藥物,如川楝子、 貫眾、 蒼耳子、 五倍子、雄黃、 朱砂等。 因此患者在使用中藥時, 也必須有醫(yī)生的指導(dǎo)。 需要注意的是, 近年來人們在臨床實踐中發(fā)現(xiàn), 一些過去人們認(rèn)為對肝臟無明顯影響的藥物和一些新推出的藥物也可導(dǎo)致藥物性肝炎, 因此人們對這些藥物也要提高警惕。 6.要保持飲食清潔

23、、 講究個人衛(wèi)生: 甲肝與戊肝主要經(jīng)消化道進(jìn)行傳播, 因此, 人們應(yīng)注意飲食衛(wèi)生, 勤洗手、 不喝生水、 不吃生食、 保持餐具的清潔。 尤其是人們在生食水產(chǎn)類食物時更易感染甲肝或戊肝。若干年前上海地區(qū)就曾發(fā)生過數(shù)十萬人因進(jìn)食未經(jīng)煮熟的毛蚶而染上甲肝的事件。一些能影響人肝臟的寄生蟲病,如血吸蟲病、 肝吸蟲病等, 多是通過飲食使人發(fā)病的。 參考文獻(xiàn) 1ChisariFV, FerrariC. HepatitisB virus immunopathogenesisJ. An-nu Rev Immuno,l 1995, 13: 29-60. 2江圣勇.應(yīng)重視慢性乙肝病毒感染的免疫調(diào)節(jié)治療J.現(xiàn)代實用醫(yī)

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