2004年度研究生《循證醫(yī)學(xué)WORKSHOP》論文

1、2004 年度研究生循證醫(yī)學(xué)WORKSHOP論文從循證醫(yī)學(xué)的角度看銀屑病外用藥物治療摘要 銀屑病是一種慢性炎癥性，增生性皮膚疾病。其中多數(shù)患者皮損面積少于體表面積的百分之五，局部治療通常十分有效。隨著循證醫(yī)學(xué)的發(fā)展，一大批多中心，大規(guī)模，雙盲，對照，隨機(jī)，設(shè)計(jì)嚴(yán)密的臨床研究為銀屑病外用治療藥物提供了令人信服的有力證據(jù)。本文綜述了一些常用的外用藥物及臨床試驗(yàn)證據(jù)。關(guān)鍵字循癥醫(yī)學(xué)銀屑病外用藥物銀屑病是一種常見的慢性炎癥性，增生性皮膚疾病，臨床癥狀反復(fù)發(fā)作。目前認(rèn)為銀屑病是以皮損部位T 淋巴細(xì)胞異常增殖，角質(zhì)形成細(xì)胞分化異常，血管增殖為其病理特點(diǎn)的一種疾病。 具統(tǒng)計(jì)， 銀屑病患者絕大多數(shù)皮損面積平均

2、不到體表面積的百分之五，故外用藥物治療效果顯著。 近年來， 隨著我國醫(yī)學(xué)逐漸向國際接軌，循證醫(yī)學(xué)概念的引入，使得該病的治療進(jìn)入了一個(gè)新的階段，一些多中心、大規(guī)模、雙盲、對照、隨機(jī)、設(shè)計(jì)嚴(yán)密的臨床研究提供了令人信服的有力證據(jù)，給予銀屑病外用藥物治療以新的局面。銀屑病的外用藥物主要有以下幾種：一 維生素 D3 類似物鈣泊三醇（ Calcipotriol/Calcipotriene）, 是維生素D3 活性代謝產(chǎn)物的類似物。 1987 年由丹麥利昂（ Leo）制藥公司合成，具有抑制角質(zhì)形成細(xì)胞增殖及誘導(dǎo)其分化的作用。 1988 年 K.ragballe等首次應(yīng)用鈣泊三醇霜?jiǎng)?7 例尋常型銀屑病患者進(jìn)

3、行自身雙盲對照。 患者一側(cè)外用賦形劑作比較，另一測分別用0.001 ， 0.0033的鈣泊三醇霜?jiǎng)蝗諆纱瓮馔科p處。經(jīng)6 周治療，治療側(cè)呈現(xiàn)與劑量相關(guān)的滿意療效。繼之，1989 年，K.ragballe等又用不同濃度的鈣泊三醇軟膏對50 例慢性斑塊型銀屑病患者進(jìn)行類似的療效觀察，再次表明，治療側(cè)比安慰劑側(cè)療效顯著。最近，美國在10 個(gè)醫(yī)療中心對277 例患者進(jìn)行臨床評定?；颊唠S機(jī)分為兩組，分別應(yīng)用 0.005 鈣泊三醇軟膏及賦形劑。每周 120g 軟膏，一日兩次。 8 周治療后， 治療組 70患者獲得 75的皮疹消退； 而對照組僅19有效。 國內(nèi)涂平等用0.005 鈣泊三醇軟膏對76 例斑

4、塊型尋常型銀屑病患者進(jìn)行為期6 周的治療，也取得了良好的療效， 顯效率為 54.1 。有效率為 93.3 。常見副作用除皮損及皮損周圍輕度刺激癥狀外，無明顯實(shí)驗(yàn)室差異。鈣泊三醇軟膏的長期應(yīng)用也進(jìn)行了評估。167 例慢性斑塊型銀屑病經(jīng)長達(dá)一年的膏外用， 平均 PASI( 銀屑病皮損面積及嚴(yán)重指數(shù)) 記分從療前 8.10 下降到 2.71 。平均血鈣量無改變。 26的患者皮疹完全消退。上述結(jié)果顯示： 鈣泊三醇軟膏短期和長期應(yīng)用均有顯著療效。K.ragballe等分別對 345 例及 409 例慢性銀屑病患者進(jìn)行0.005 鈣泊三醇軟膏及0.1 米松戊酸酯軟膏的療效比較。6 周治療結(jié)果顯示，兩者均有

5、明顯療效，但鈣泊三醇略勝于 米松戊酸酯。 Berth-Jones等將鈣泊三醇與蒽林進(jìn)行比較，一組外用0.005 鈣泊三醇軟膏，一日兩次；另一組使用能耐受的最高濃度的蒽林霜（從0.1 2.0 ），每日一次，每次30 分鐘，治療 8 周。鈣泊三醇組PASI 記分從 9.4 下降到3.4 ，蒽林組從9.0 下降到 4.7 ，兩組有顯著性差異，而且鈣泊三醇的可接受性明顯優(yōu)于蒽林。綜上所述，鈣泊三醇軟膏治療輕中度銀屑病具有良好的療效，安全性及難受性。二維 A 酸類維 A 酸是維生素 A 的衍生物，近年來維 A 酸 (RA) 受體研究的進(jìn)展對其藥理作用的分子機(jī)制做了深入闡述， 同時(shí)也為開發(fā)新藥指出了方向。

6、 第三代多芳香維甲酸他扎羅汀是受體選擇性維 A 酸。他扎羅汀（tazarotene， AGN190168）是第一個(gè)由受體選擇研制的新一代RA 藥，他扎羅汀的藥物動(dòng)力學(xué)確保了它系統(tǒng)性副作用很小，第一，透皮膚吸收受到限制，只有不足6的藥物可被吸收進(jìn)入血液；第二，他扎羅汀迅速代謝為他扎羅汀酸和其它代謝物，這些代謝物都是非親脂性的； 第三，他扎羅汀和它的代謝物可以在血中被迅速的滅活而由尿液和糞便排除體外。 這三個(gè)藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)確保了他扎羅汀治療后其代謝物血漿水平類似于血漿內(nèi)源性維 A 酸的水平， 從而將它的致畸率降到最低。有限范圍的應(yīng)用也確保了其副作用只是局部而非系統(tǒng)的。他扎羅汀不具有接觸致敏性，光毒

7、性，光敏變態(tài)反應(yīng)性，誘突變性和致癌性。有關(guān)的臨床觀察研究明確了局部涂用此藥治療銀屑病的安全性和效應(yīng)。Marks 總結(jié)了多份臨床觀察結(jié)果。I 期研究用來建立作用機(jī)理和一般臨床療效及毒理概況，包括刺激作用，接觸敏感作用，光毒性，光變應(yīng)性和皮膚吸收等。觀察方法包括雙盲，安慰劑對照，隨機(jī)和開放等。藥物濃度為0.01 ， 0.05 和 0.1 凝膠，每日涂12 次共4， 6，8 周。結(jié)果顯示：他扎羅汀用來治療銀屑病尤其是對輕度到中度斑塊型損害是一重大進(jìn)展。 它對銀屑病發(fā)病的三個(gè)致病因素都有作用，可迅速緩解癥狀和體癥，促進(jìn)損害的消退和愈合。Weinstein 等對 324 例輕到中度斑塊型銀屑病進(jìn)行隨機(jī)，

8、雙盲治療觀察。 每日涂用0.05 或 0.1 凝膠并用安慰劑作對照，涂藥 12 周，隨訪 12 周。 318 例有效，絕大多數(shù)在用藥第一周即見效，第 12 周時(shí)皆顯峰效，包括肘，膝等嚴(yán)重頑固性損害均有改善。Sefton 等用 0.05 ， 0.1 凝膠每日外涂一次治療348 例銀屑病并與0.05 膚輕松霜每日涂兩次對照，共觀察12 周后評價(jià)。治療期損害發(fā)生明顯進(jìn)步（P 0.05 ），在治療第一周即起效。他扎羅汀在停藥后維持療效較好，尤其對肘，膝部的頑固性損害。北京醫(yī)科大學(xué)韓鋼文等人采用多中心，隨機(jī)開放，有效藥物對照， 平行試驗(yàn)方法， 0.05 他扎羅汀凝膠局部外用每日一次，.005 鈣泊三醇軟

9、膏每日兩次外用，療程例共 208 例，其中他扎羅汀組105 例，臨床療效評價(jià)98 例，安全性評價(jià)103 例。入選鈣泊三醇軟膏組103 例，臨床療效評價(jià)101 例，安全性評價(jià) 101 例。結(jié)果： 他扎羅汀凝膠組總有效率為 76.5 ，鈣泊三醇軟膏組總有效率為77.2 ，他扎羅汀凝膠治療斑塊型銀屑病總的療效于鈣泊三醇軟膏相似組（P 大于 0.05 ），結(jié)論：他扎羅汀凝膠治療尋常型斑塊型銀屑病安全有效。他扎羅汀最大的副作用是局部刺激，約30使用他扎羅汀的患者會(huì)出現(xiàn)此反應(yīng)，其中尤以使用 0.1 凝膠制劑者為多，霜?jiǎng)┐碳ば月孕?。他扎羅汀與皮質(zhì)類固醇聯(lián)合治療可以減輕刺激， 同時(shí)皮質(zhì)類固醇起效迅速，而他扎羅

10、汀又能減輕皮質(zhì)類固醇引起的皮膚萎縮，到更為滿意的療效。三 免疫生物學(xué)制劑（一）甲氨碟呤（MTX）1951 年用甲氨碟呤（ aminopterin ）治療關(guān)節(jié)炎時(shí)，發(fā)現(xiàn)其患者的銀屑病損害得到明顯的改善。此后MTX 代替了氨碟呤，治療銀屑病獲良效。1971 年美國 FDA 批準(zhǔn) MTX 可治療嚴(yán)重的銀屑病?，F(xiàn)已經(jīng)證明，MTX 明顯抑制增殖的淋巴樣細(xì)胞，特別是激活的T 淋巴細(xì)胞，而對表皮細(xì)胞作用微弱。低劑量的MTX 在表皮內(nèi)尚能減少 OKT6 陽性的樹突狀細(xì)胞，多形核白細(xì)胞的趨化性以及C5a 誘導(dǎo)的皮膚炎癥作用。甲氨碟呤外用治療銀屑病即可達(dá)到治療目的，又可減少口服帶來的肝損傷。1 MTX 凝膠每日一

11、次治療尋常型銀屑病，治療8 周后， 27的患者癥狀明顯改善，只在應(yīng)用局部有輕至中度不良反應(yīng)，無臨床血液學(xué)和臨床試驗(yàn)參數(shù)的改變， 296 例觀察對象中僅2 例血漿中可測到MTX,MTX 的透皮吸收足以達(dá)到治療量，但又不引起系統(tǒng)毒性。Weinstein 等采用含氮酮的MTX(0.1,0.5至 1%)對 42 例斑塊型銀屑病進(jìn)行雙盲對照觀察，每日兩次外用6 周， 0.1 MTX 組有 64， 0.5 MTX 組有 59， 1MTX 組有 56患者取得 50或以上的改善。對照組僅有25改善，推測此劑是局部作用而非系統(tǒng)作用。盡管目前治療銀屑病的藥物已有不少新近展，MTX 對嚴(yán)重的銀屑病仍有重要的應(yīng)用價(jià)值

12、。過去夸大了他的不良反應(yīng)。如能謹(jǐn)慎用藥，MTX 還是安全的。（二）抗體治療銀屑病有明顯的免疫學(xué)異常，包括免疫細(xì)胞活化，異常免疫表形表達(dá)，細(xì)胞因子釋放和免疫球蛋白異常等。針對這些免疫學(xué)異常，利用特異性抗體進(jìn)行中和，封閉或免疫調(diào)節(jié)已成為一條有希望得治療策略。特別是近年隨著基因工程抗體技術(shù)得飛速發(fā)展，抗體治療從試驗(yàn)研究逐漸向臨床應(yīng)用過渡，在銀屑病的治療中展示出良好的前景。根據(jù)銀屑病免疫學(xué)異常的不同環(huán)節(jié)可以制定出各種各樣有針對性的抗體治療策略，有很多分子或結(jié)構(gòu)被用來作為抗體治療的靶抗原， 如：抗 CD4 抗體 ,抗 CD25 抗體 , 抗 TNF- 抗體 ,抗體 ,IL-12 抗體 , 抗 CD6 抗

13、體等等。在銀屑病的發(fā)病機(jī)制中IL-8既能趨化中性粒細(xì)胞和T 細(xì)胞向表皮游走移行，又具有刺激角質(zhì)形成細(xì)胞活化增殖的作用。中國協(xié)和醫(yī)大林麟等采用加拿大公司研制的抗人白介素8 單克隆抗體乳膏（簡稱IL-8 單抗乳膏）外用治療銀屑病，采用隨機(jī)，雙盲， 對照平行試驗(yàn)以及開放試驗(yàn)。治療藥使用 IL-8單抗乳膏，對照藥使用IL-8 單抗乳膏基質(zhì)。給藥方法：患處外涂試驗(yàn)藥物或?qū)φ账幬锩咳諆纱?，輕揉數(shù)分鐘，連用6 周。治療 412 例尋常型銀屑病患者。結(jié)果：用藥一周后，靶皮損直徑，紅斑，浸潤肥厚，鱗屑與瘙癢的積分下降。 治療組有三項(xiàng)指標(biāo)積分下降，明顯優(yōu)于對照組。從治療后第一周治療藥物就發(fā)揮出療效。從用藥三周始到

14、六周，5 項(xiàng)指標(biāo)均明顯優(yōu)于對照組，治療組的積分下降明顯大于對照組。治療組外用 IL-8 單抗乳膏治療銀屑病 6 周后，其痊愈率為 15.3 ，而對照組為 2.7 ，治療組有效率為 49.0 ，而對照組為 14.9 。開放組的基本痊愈率為 12.9 ，有效率為 53.8 。證明 IL-8 單抗乳膏的療效明顯高于其基質(zhì)對照組。因此 IL-8 單抗乳膏治療銀屑病的療效是肯定的。自 1992 年以來，循證醫(yī)學(xué)的理論體系逐漸形成和完善。循證醫(yī)學(xué)的原則已經(jīng)廣泛應(yīng)用于臨床多個(gè)學(xué)科，其中隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)（RCT）是獲得可靠證據(jù)的金標(biāo)準(zhǔn)。隨著我國循證醫(yī)學(xué)的發(fā)展，將會(huì)有更多正規(guī)的 RCT 來為臨床用藥提供有力的證

15、據(jù)。參考文獻(xiàn)1涂平，張建中，楊海珍，等。鈣泊三醇軟膏治療尋常性銀屑病。中華皮膚科雜志。1995，28： 346 6472林麟，陳祥生，曾凡欽，等?？谷税捉樗? 單克隆抗體乳膏治療尋常性銀屑病多中心臨床試驗(yàn)。中華皮膚科雜志。2001 ， 34： 405 407韓鋼文，愈寶田，等。他扎羅汀凝膠與鈣泊三醇軟膏隨即對照治療尋常性斑塊型銀屑病多中心臨床試驗(yàn)。 Chin J Clin Pharmacol. Nov, 2001,Vol.17 No.6 (Serial No.74)4方紅，邵長庚，銀屑病的新型外用藥物鈣泊三醇。中華皮膚科雜志。1996，29：1411435Sutton L, S wine ha

16、rtJM, Cato A, et al.A clinicalstudy todetermine theefficacyand safety of 1% methotrexate/ Azone(MAZ) gel applied topically once daily inpatients with psoriasis vulgarism. Int J dermatol, 201, 40(7): 464-467.6TanghettiEA. An observationstudy evaluatingthetreatmentofplaquepsoriasiswith tazarotenegels,aloneand withan emollientand/orcorticosteroi