遺傳相關(guān)結(jié)直腸癌研究進展

1、遺傳相關(guān)結(jié)直腸癌研究進展 【摘要】 遺傳相關(guān)結(jié)直腸癌是具有遺傳傾向的結(jié)直腸癌，在大腸癌中占有較重的分量，大致分為四類：遺傳性非息肉病性結(jié)直腸癌、家族性腺瘤性息肉病、少見的結(jié)直腸癌綜合征、家族性結(jié)直腸癌，研究這些特殊類型結(jié)直腸癌對于揭示大腸癌發(fā)生的深層機制，制定合理的大腸癌防治方案具有重要意義。關(guān)于遺傳相關(guān)結(jié)直腸癌的臨床表現(xiàn)、發(fā)病機制、基礎(chǔ)研究、防治措施等內(nèi)容的研究近來有長足的進步，本文就此作一簡要綜述。 【關(guān)鍵詞】 遺傳相關(guān)結(jié)直腸癌 遺傳性 非息肉病性結(jié)直腸癌 家族性 腺瘤性息肉病 結(jié)直腸癌 大腸癌在惡性腫瘤中遺傳傾向最為明顯，在3070歲的人群中，9.4的一級或二級親屬患有大腸癌1，在大腸癌

2、患者中，大約20%30有大腸癌家族史?？梢娺z傳因素在大腸癌的發(fā)生中起著重要作用，具有家族史或家族遺傳傾向的大腸癌，均屬于遺傳相關(guān)結(jié)直腸癌。由于遺傳相關(guān)結(jié)直腸癌的遺傳背景相對單一，為研究大腸癌的發(fā)生提供了很好的模型。本文就遺傳相關(guān)結(jié)直腸癌研究進展作簡要綜述。 1 遺傳相關(guān)大腸癌的分類 大腸癌中有70%80沒有明確的遺傳背景，這類大腸癌被稱為散發(fā)性大腸癌，剩下的為遺傳相關(guān)大腸癌，具有家族聚集傾向。遺傳相關(guān)大腸癌根據(jù)其遺傳機制和臨床表現(xiàn)，大致可以分類四類：一類是遺傳性非息肉病性結(jié)直腸癌（hereditary non-polyposis colorectal cancer，HNPCC），在大腸癌中約占

3、35；一類是家族性腺瘤性息肉病(familial adenomatous polyposis，F(xiàn)AP)，約占大腸癌發(fā)生的1；一類是少見的癌綜合征，例如黑斑息肉綜合征、幼年性息肉病等，這類大腸癌所占的比例較小，只有大約0.1；最后一類是家族性結(jié)直腸癌（familial colorectal cancer，F(xiàn)CC），其有明確的家族史和家族聚集趨向，不符合HNPCC和FAP的診斷，具體遺傳機制亦不清楚，這類大腸癌占整體大腸癌的20左右24。 2 家族史對評估患大腸癌危險度的意義 多數(shù)學(xué)者認為大腸癌屬于多基因的遺傳病，其發(fā)生主要同環(huán)境因素和遺傳因素相關(guān)，散發(fā)性大腸癌和遺傳相關(guān)大腸癌的區(qū)別，主要是環(huán)境和

4、遺傳的作用大小不同，在遺傳性大腸癌中，遺傳因素的影響力度要大。家族史是遺傳因素最直接的體現(xiàn)，患癌的危險度同家族史密切相關(guān)。而且危險度的強度與家族史中大腸癌親屬的數(shù)量、是否一級親屬、發(fā)病年齡相關(guān)5。如果沒有家族史的發(fā)病危險度為1，那么有腺瘤家族史家屬的危險度為2，如果是一級親屬則危險度還要高于2，如果一級親屬年齡小于45歲，則危險度接近4，如果有多個親屬，則危險度接近4.56。但危險最高的人群是多個一級親屬有腸癌家族史，而且發(fā)病年齡相對年青（比如小于45歲）7?？傊?，這些因素導(dǎo)致發(fā)病危險度增加了26倍。 認識家族史對了解大腸癌發(fā)生危險的指示作用，有助于我們提高對大腸癌高危人群的警惕，有助于提高大

5、腸癌預(yù)防的效果，有助于大腸癌的早期發(fā)現(xiàn)，有助于整體提高大腸癌療效。 3 遺傳性非息肉病性結(jié)直腸癌 HNPCC是臨床最常見的遺傳性大腸癌，是來源于DNA錯配修復(fù)基因突變的常染色體顯性遺傳疾病，遺傳這些突變的個體一生患結(jié)直腸癌的風(fēng)險為7080%8。與FAP不同的是HNPCC極少表現(xiàn)為腺瘤性息肉，這些患者結(jié)直腸癌的診斷年齡平均為44歲，這同散發(fā)性結(jié)直腸癌多在60歲以后發(fā)病不同。腫瘤易于發(fā)生在右半結(jié)腸，約6080位于脾曲以右，散發(fā)結(jié)直腸癌只有2332的腫瘤位于結(jié)腸近端9。多發(fā)生同時性或異時性結(jié)直腸癌，而且顯示黏液比例增加和腫瘤分化低，腫瘤淋巴細胞浸潤增加10，但是HNPCC患者比同期的散發(fā)大腸癌患者擁

6、有更好的存活率11。 1990年，國際HNPCC合作組建立了Amsterdam標(biāo)準(zhǔn)12，規(guī)定一個家族中至少在連續(xù)2代人中有至少3例結(jié)直腸癌患者，至少1例為其他2例的一級親屬，至少1例在50歲前發(fā)病，排除家族性腺瘤性息肉病(FAP)。隨著錯配修復(fù)基因突變研究的逐漸深入，發(fā)現(xiàn)Amsterdam標(biāo)準(zhǔn)的局限性：沒有認識到子宮內(nèi)膜癌及其他腸外惡性腫瘤對診斷的價值;無法發(fā)現(xiàn)發(fā)生新突變的新發(fā)病例;對小家庭和家族史不詳者因無法達到足夠病例數(shù)而漏診;可能錯誤地將由于生活方式或地理環(huán)境因素造成的好發(fā)結(jié)直腸癌的家族診斷為HNPCC。為了彌補這些缺陷，1998年HNPCC國際合作組織修改了HNPCC診斷標(biāo)準(zhǔn)，制定Am

7、sterdam標(biāo)準(zhǔn)()13，將腸外腫瘤包括在HNPCC診斷范圍，但是由于腸外腫瘤范圍在不同的國家和地區(qū)存在一定的差異，因此Amsterdam標(biāo)準(zhǔn)()目前尚存在一定的爭議。 HNPCC的發(fā)生同錯配修復(fù)基因相關(guān)，目前已克隆出的錯配修復(fù)基因有hMLHI、hMSH2、hMSH6、hPSMI、hPSM2、hMSH3、hMSH5，其表達產(chǎn)物為錯配修復(fù)蛋白，為一種核酸水解酶，在DNA的復(fù)制過程中水解錯配的堿基從而使DNA能精確地復(fù)制，保證人類遺傳的保守性和穩(wěn)定性。如果該基因發(fā)生突變，錯配修復(fù)蛋白的表達量就會下降、不表達或出現(xiàn)截短，使DNA的復(fù)制錯誤增加，微衛(wèi)星不穩(wěn)定(MSI)，如果MSI發(fā)生在某些抑癌基因和

8、細胞周期調(diào)控基因，則產(chǎn)生這些基因的突變，引起功能失表達，致結(jié)直腸癌的發(fā)生。在符合Amsterdam標(biāo)準(zhǔn)的HNPCC患者中有90左右的患者可以檢測到MSI14，在散發(fā)性大腸癌中，約有15可以檢測到MSI。目前已經(jīng)明確該途徑為結(jié)直腸癌發(fā)生的重要途徑之一，由于該途徑以MSI為特點，被稱為MSI途徑，由于伴有DNA的復(fù)制錯誤，又被稱為RER（replication error）途徑。 在40%70%的HNPCC患者中檢測到MMR基因的錯義、移碼等突變，hMLHI及hMSH2突變約占所有突變的80%15，說明hMLHI及hMSH2在HNPCC的發(fā)病中起主要作用。hMLH1的種系突變中40為移碼突變，31

9、為錯義突變；hMSH2則有60為移碼突變，23為無義突變，這些突變分別分布在這兩個基因的19和16號外顯子上16。研究者發(fā)現(xiàn)hMSH2突變的患者發(fā)生腸外腫瘤的危險度為48，而hMLH1只有1117。 4 家族性腺瘤性息肉病 FAP是一種常染色體顯性遺傳病，由APC基因種系突變引起18，19，男女患者具有相同遺傳性，外顯率接近100%。75%80%的FAP患者有家族史，20%25%無家族史，為基因突變的新患者，其后代仍延續(xù)常染色體顯性遺傳。FAP發(fā)病罕見，每10000個新生兒中大約有1人，或每30000人群中有1人患FAP20。 FAP患者的臨床特點是10多歲就出現(xiàn)布滿結(jié)腸的多發(fā)腺瘤性息肉，50

10、在15歲以前出現(xiàn)，95在35歲以前出現(xiàn)。如果不行全結(jié)腸切除，結(jié)直腸癌將無法避免。病變除了在大腸外，可分布人體全身，累及肌體內(nèi)、中、外3個胚層21。內(nèi)胚層病變包括整個消化道及內(nèi)分泌腺（甲狀腺、甲狀旁腺、腦垂體等），在這些部位出現(xiàn)腺瘤和癌。中胚層病變有硬纖維瘤、骨瘤、先天性缺牙、多齒、齒囊腫、牙瘤等。FAP中硬纖維瘤的發(fā)生率可達8%17%，是正常人的852倍，多出現(xiàn)在結(jié)直腸手術(shù)后3年內(nèi)。外胚層病變有皮膚的表皮樣囊腫、皮脂腺囊腫、中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤、先天性視網(wǎng)膜色素上皮肥大癥。 APC基因是一個很大的腫瘤抑制基因，又稱為“看門人基因”，包含8538個堿基對，有15個外顯子。APC基因的功能與細胞黏附、

11、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)、轉(zhuǎn)錄激活相關(guān)，Beta-catenin和c-myc已經(jīng)被確認為下游的靶基因22?，F(xiàn)已有超過300多種的導(dǎo)致發(fā)生FAP的APC基因胚系突變被發(fā)現(xiàn)23，多數(shù)為插入、缺失、無義突變。雖然突變部位可分布在整個基因，但多數(shù)突變位于15外顯子上的密碼子12501400，稱作中央突變密集區(qū)。APC基因突變的一個突出特點是基因突變部位與疾病的臨床表型有關(guān)?？拷騼啥?，5端的密碼子168以前和3端1580以后發(fā)生突變表現(xiàn)為非典型FAP24，25；密碼子12501464間突變結(jié)腸息肉呈密集型(超過5000枚)26，特別是位于1309除表現(xiàn)為密集型外，腺瘤出現(xiàn)和癌變年齡均提早；14031578之間發(fā)生突

12、變則與Gardner綜合征有關(guān)27?；贔AP這種基因型與表型的密切關(guān)系，APC的突變特性可影響臨床對FAP處理策略，以后有可能根據(jù)基因型來調(diào)整FAP的咨詢、監(jiān)測及處理。 從對FAP的研究中總結(jié)出大腸癌發(fā)生的腺瘤癌發(fā)生的多基因多階段學(xué)說，將該研究成果應(yīng)用于散發(fā)性大腸癌，證明大約80%的大腸癌由息肉發(fā)展而來。并且發(fā)現(xiàn)大腸癌發(fā)生的染色體不穩(wěn)定途徑：由于染色體雜合性缺失(loss of heterozygosity，LOH)引起抑癌基因失活和癌基因激活，從而導(dǎo)致大腸癌按照腺瘤癌序列發(fā)展。APC基因的突變普遍認為是其中最早的步驟，導(dǎo)致腺瘤的形成。 5 少見的癌綜合征 結(jié)直腸癌中存在一些遺傳性的癌綜合征

13、，例如黑斑息肉綜合征（Peutz-Jeghers syndrome，PJS）、幼年性息肉病，其有獨立的病理基礎(chǔ)，由于發(fā)病率較低，將其歸為少見的癌綜合征。 PJS是一種少見的常染色體顯性遺傳性疾病，以口唇、頰黏膜、手指足趾特征性黑斑，腸道多發(fā)錯構(gòu)瘤為特點。錯構(gòu)瘤主要發(fā)生在小腸，其次為結(jié)腸和胃。PJS患者以反復(fù)小腸套疊、梗阻、出血為表現(xiàn)，常需要行腸切除術(shù)。以往認為錯構(gòu)瘤不會癌變，但臨床研究發(fā)現(xiàn)PJS患者多系統(tǒng)惡性腫瘤的發(fā)生率明顯升高28，據(jù)估計其發(fā)生癌癥的相對危險是普通人群的15倍29。其發(fā)生結(jié)腸癌的危險是39，胃癌的危險是29，小腸是13。胰腺、乳腺、肺、卵巢也是好發(fā)部位。近來研究提示可能存在錯

14、構(gòu)瘤腺瘤腺癌的機制，另有學(xué)者認為PJS患者腸道中亦存在腺瘤性息肉和增生性息肉，可能由原發(fā)腺瘤癌變所致。 研究表明19號染色體上的STK11基因的種系突變導(dǎo)致PJS。STK11是一種絲氨酸/蘇氨酸激酶，可以激活單磷酸腺苷激活的蛋白激酶，參與調(diào)節(jié)細胞增殖及極性30。有學(xué)者研究表明STK11功能喪失可激活Wnt途徑，可能是PJS易發(fā)生腫瘤的重要原因31。 結(jié)腸幼年性息肉病定義為10個或 FCC患者的親屬中有大腸癌或相關(guān)腫瘤患者，然而這種癌家族卻不符合目前定義的任何遺傳性大腸癌（FAP、HNPCC等）的診斷標(biāo)準(zhǔn)。由于FCC可能沒有HNPCC集中的家族史，也沒有FAP典型的臨床表現(xiàn)，因此在遺傳相關(guān)大腸癌

15、中所占比重最大，卻沒有得到足夠的重視。目前FCC的遺傳機制及相關(guān)基因還不清楚，但是有學(xué)者已經(jīng)開始重視，并取得一定的成果。 有研究報道北歐猶太人群中的FCC與APC基因的1307號密碼子的種系突變相關(guān)，也就是所說的APC的I1307K突變35。該突變發(fā)現(xiàn)存在6的北歐猶太人后代中，該突變認為是一種基因多態(tài)性現(xiàn)象。攜帶這種突變基因的人群患結(jié)直腸癌的危險升高，大約升高1.41.9倍，同F(xiàn)AP比較，明顯要低。與大多APC種系突變導(dǎo)致蛋白結(jié)構(gòu)反常不同，I1307K的種系突變產(chǎn)生了一個小的基因高突變區(qū)，容易導(dǎo)致癌癥的發(fā)生35。這個研究雖從一定的角度解釋了FCC的機制，但是在其他人種是否有類似的突變機制，還沒

16、有報道，所以其說服力有限。 瑞典學(xué)者對18個瑞典大腸癌家系進行全基因組的連鎖分析，以求發(fā)現(xiàn)家族性大腸癌的致病基因。研究結(jié)果提示家族性大腸癌并非由單一致病基因所致，并發(fā)現(xiàn)11、14和22染色體相關(guān)區(qū)域可能和家族性大腸癌發(fā)病有關(guān)36。另有學(xué)者篩查84例瑞典家族性大腸癌中MYH基因種系突變的發(fā)生率，未發(fā)現(xiàn)致病突變，提示MYH基因種系突變不是家族性大腸癌的發(fā)生機制37。相關(guān)研究結(jié)果提示FCC不是一種單一的疾病，而是一組疾病，其病因和特性各不相同。 最近，有學(xué)者提出了一類家族性大腸癌綜合征的發(fā)生機制38。這一家族性大腸癌綜合征的臨床、病理學(xué)和分子生物學(xué)特點為：發(fā)病年齡較早、多見于女性、多發(fā)生于右側(cè)結(jié)腸、

17、BRAF癌基因突變常見，DNA甲基化常見、DNA不穩(wěn)定性常見，但同一家族不同成員的結(jié)直腸癌的DNA不穩(wěn)定水平并不相同；起源于鋸齒狀息肉。另有其他學(xué)者的研究也支持他們的觀點，提示存在一種新的大腸癌的發(fā)生機制39，40：受累家族有產(chǎn)生DNA甲基化異常的遺傳傾向，導(dǎo)致多種大腸癌變途徑相關(guān)基因失活，如錯配修復(fù)基因hMLH1基因的低甲基化，可導(dǎo)致其蛋白表達缺失。 遺傳相關(guān)結(jié)直腸癌的研究已經(jīng)取得很大進展，但還有許多問題尚未解決，進一步研究遺傳相關(guān)大腸癌對于揭示大腸癌發(fā)生的深層機制，制定合理的大腸癌防治方案具有重要意義?！緟⒖嘉墨I】 1 Mitchell RJ，Campbell H，F(xiàn)arrington S

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