血漿凈化療法臨床地應用報告材料

1、實用標準文案血漿凈化療法臨床應用報告中國醫(yī)科大學第一醫(yī)院腎內(nèi)科嚴海東（根據(jù) 2003年演講幻燈稿整理，未經(jīng)作者審閱）血 漿 凈化療 法（ Plasmapheresis,PP) ， 是指 在體 外 循環(huán)用 血漿 分 離器（ Plasmaseparator）分離血漿，然后進行血漿交換 （ Plasma exchange, PE）、雙重濾過血漿凈化 （Doublefiltrationplasmapheresis, DFPP）或血漿免疫吸附（ Plasma immunoadsorption, PA或IA ）等技術(shù)除去患者血漿中的致病物質(zhì)，達到血液凈化的一系列技術(shù)。 近年來該技術(shù)治療的疾病譜日益擴展，

2、正受到醫(yī)學界的廣泛關(guān)注。自1999年至 2002 年，我院進行了 189例共 392例次血漿凈化治療。其中系統(tǒng)性紅斑狼瘡85例、混合性結(jié)締組織病 29例、天皰瘡 / 類天皰瘡 21例、格林 - 巴利綜合癥 12例、重癥肌無力5例、腎移植前后 10例、高脂血癥 5例、肝功衰竭 4例、其他18例；其中實施 DFPP 154例次，占總治療的 70.6%；PA 53 例次占 24.3 % ；PE 11 例次 , 占5%。一、血漿凈化療法的基本技術(shù)1. 血漿分離技術(shù)離心式分離 （ Centrifugalplasma separation）：間斷性分離、 持續(xù)性分離，手續(xù)繁雜。膜式血漿分離 （ Membr

3、anous plasma separation,血漿濾過）：用高分子聚合物濾過,孔徑 0.20.6m，手續(xù)簡便。2.血漿凈化方法單純血漿置換法（Plasma exchange, PE）雙重濾過血漿凈化法（Double filtration plasmapheresis, DFPP）血漿免疫吸附法（Plasma immunoadsorption, PA）冷沉淀濾過法（Cryofiltration, CF）LDL 體外肝素沉淀法（Heparin extracorporcal LDL precipitation, HELP）、低分子硫酸葡聚糖血漿吸附法和免疫吸附法白細胞凈化法（Leukocytaph

4、eresis, LCAP）3.血漿吸附法1979 年，美國學者Terman第一次將免疫吸附法用于臨床，是將濾過的血漿進一步通過吸附裝置， 選擇性或特異性吸附清除相應的病理性致病物質(zhì)，然后將血漿重輸回體內(nèi)的方法。血漿吸附法的關(guān)鍵是吸附器的性能。吸附器（吸附柱）（ 1）非特異性吸附廣譜吸附劑，如活性碳。（ 2）特異性吸附將具有高度特異性的抗原、抗體或特定物理化學親和力的物質(zhì)（配基）與吸附材料（載體）結(jié)合，制成吸附柱，使其可以選擇性或特異性吸附體內(nèi)相應的致病因子，以達到治療疾病的目的。4. 血漿置換或免疫吸附能除去的因子自身抗體：如IgG、 IgM（分子量 150 970 kD ）循環(huán)免疫復合物（C

5、IC）清除過多的血漿成分（LDL、冷球蛋白、M蛋白等）排除內(nèi)源性和外源性毒素（內(nèi)毒素、代謝廢物、過量藥物、毒物或化學品）精彩文檔實用標準文案5. 血漿凈化療法可治療的疾?。?1）腎臟疾病抗基底膜?。?Goodpasture syndrome, RPGN)、 IgA腎?。?IgAN）、膜增殖性腎小球腎炎（MPGN）、狼瘡性腎炎（LN）、腎移植排異反應等；（ 2）消化系統(tǒng)疾病暴發(fā)性肝衰竭、原發(fā)性膽汁性肝硬化、梗阻性黃疸、炎性腸病等；（ 3）神經(jīng)系統(tǒng)疾病Guillain-Barresyndrome、慢性感染性脫髓鞘多發(fā)神經(jīng)病變、重癥肌無力等；（ 4）血液系統(tǒng)疾病冷球蛋白血癥、巨球蛋白血癥、自身免疫性

6、溶血性貧血、多發(fā)性骨髓瘤（ MM）、溶血尿毒綜合征（HUS）、血栓性血小板減少性紫癜（TTP）等；（ 5）內(nèi)分泌代謝疾病家族性高脂血癥、甲亢危象、肥胖癥、1 型糖尿病等；（ 6）風濕免疫性疾病系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風濕性關(guān)節(jié)炎、惡性類風濕性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性硬化癥、多發(fā)性肌炎皮肌炎、閉塞性動脈硬化癥、Wegener 肉芽腫、抗磷脂抗體綜合癥等。6. 血漿置換器和血漿吸附柱的選擇血漿分離器用旭醫(yī)療公司的OP系列，材質(zhì)為聚乙烯中空纖維膜；血漿成份分離器為AC和 EC系列，材質(zhì)分別為雙醋酸或三醋酸纖維素（DAC或 TAC）和乙烯聚乙烯醇（ EVA），根據(jù)膜孔徑不同分為不同型號，分離透過性能也不同。吸附柱以P

7、H-350 為例，是以聚乙烯醇瓊脂為載體， 固定苯丙氨酸為配體的疏水性吸附柱。不同型號血漿成份分離器的孔徑和分離透過性能見表 1，不同病種對血漿置換器和免疫吸附柱的選擇見表2。表 1 不同型號血漿成份分離器的孔徑和分離透過性能血漿成分分離器AC-1730/EC-02AC-1740/EC-03AC-1760/EC-04AC-1770/EC-05平均孔徑 ( m)0.013/0.0100.018/0.0200.025/0.0300.037/0.035分離透過性能 (%)總蛋白50/2259/3567/6176/77白蛋白51/3268/5172/7288/87IgG35/1338/3358/567

8、5/79IgM2/16/2.29/2.333/6.5總膽固醇6/ 7.510/7.519/3832/43表 2不同疾病對血漿置換器和免疫吸附柱的選擇疾 病首選及理由次選及理由重癥肝炎單級 PEPA（膽紅素吸附器）補充白蛋白和凝血因子，去除多種致病因子BR-350 適用于膽紅素異常升高者多發(fā)性骨髓瘤DFPP單級 PEAC-1760 去除血漿中 M蛋白。不使用新鮮冷凍血漿，而用白蛋白系統(tǒng)性紅斑狼瘡PADFPP 用AC-1760PH-350 選擇吸附抗 DNA抗體和免疫復合去除血漿中抗體和免疫復合物類風濕性關(guān)節(jié)PADFPP 用AC-1760PH-350 選擇吸附類風濕因子和免疫復合物去除類風濕因子和

9、免疫復合物家族性高脂血癥PA， LDL吸附器DFPP特異性吸附血漿中LDLAC-1770 去除血漿中 LDL血栓性血小板減單級 PEDFPP 用AC-1730、 AC-1740少性紫癜使用新鮮冷凍血漿（FFP），補充凝血因子去除抗血小板抗體，補充液使用 FFP天皰瘡 / 類天皰瘡DFPP 用 AC-1760、AC-1730清除抗表皮單級 PE細胞膜抗體、抗基底膜抗體、IgG 等補充液使用 FFP和白蛋白重癥肌無力PA 用 TR-350DFPP 用AC-1730、 AC-1740選擇性吸附血漿中的抗乙酰膽堿受體抗體去除血中的抗乙酰膽堿受體抗體格林 - 巴利綜合癥PA PH-350, TR-350

10、DFPP 用AC-1760、 AC-1730特異性吸附血漿中脫髓鞘因子和抗體清除脫髓鞘因子和抗體精彩文檔實用標準文案同種腎移植DFPP 用 AC-1730清除抗 ABO抗體、抗淋巴細胞抗體7. 血漿凈化常用參數(shù)（ 1）血漿中致病物質(zhì)的分子量（表3）表 3血漿中致病物質(zhì)的分子量疾病主要致病物質(zhì)分子量（ kD）SLE抗 DNA 抗體150家族性高膽固醇血癥LDL2400急進性腎小球腎炎（RPGN）抗 GBM抗體150類風濕性關(guān)節(jié)炎CIC150原發(fā)性巨球蛋白血癥IgM970多發(fā)性骨髓瘤輕鏈50IgG150重癥肌無力乙酰膽堿受體抗體150Rh血型不合抗 D抗體150自身免疫性溶貧抗紅細胞抗體150（

11、2）血漿容量估算方法 1： 0.065（ 1紅細胞比容）體重（kg）方法 2：紅細胞比容正常：血漿容量 35ml/kg紅細胞比容低于正常：血漿容量40ml/kg（ 3）置換血漿量與血管內(nèi)物質(zhì)清除率的關(guān)系（表4）表 4 置換血漿量與血管內(nèi)物質(zhì)清除率的關(guān)系置換血漿（容量數(shù)）置換量（ ml）置換后物質(zhì)清除率（%）0.51 400391.02 800631.54 200782.05 600862.57 000923.08 400958. 置換液選擇的原則等量置換且出入速度相等保持血漿滲透壓相等維持水、電解質(zhì)平衡適當補充凝血因子和免疫球蛋白避免或減少傳染性疾病無毒性，在體內(nèi)不蓄積幾種常用置換液人白蛋白，

12、目前在DFPP中最常用，稀釋成4%7%新鮮冷凍血漿（FFP）血漿代用品： 706代血漿、生理鹽水或林格氏液9. 抗凝劑精彩文檔實用標準文案國內(nèi)通常使用肝素或低分子量肝素（表5）表 5抗凝劑的應用抗凝劑普通肝素低分子肝素原 理方 法監(jiān) 測注 意MW1500018000首劑：ACT： 180220s引起血小板機能障礙, 不適用半衰期 60min,20003000 IUCT： 2436min于有出血傾向者提高 AT的反應追加：易為膽紅素吸附器吸附, 須加速度。2040 IU/kg/h大劑量 ( 首劑 50007000 IU, 追加 2040 IU/kg/h)MW40006000首劑：CT： 2436

13、min部分為膽紅素吸附器吸附, 使半衰期 120min10003000 IU用時須注意抗 a活性追加：1015 IU/kg/hCT：凝血時間 ( 試管法 ) ； ACT：活化凝血時間；MW：分子量二、血漿凈化療法對幾類主要疾病療效的目前評估1. 系統(tǒng)性紅斑狼瘡（ SLE）Lewis在 1992 年的多中心研究中發(fā)現(xiàn)，CTX加 DFPP治療 LN 的療效略優(yōu)于單獨CTX沖擊治療，尤其是在SLE導致的 TTP時療效顯著。Suzuki K和 Liang MH 的觀察證實，應用PH-350 吸附柱可以使大部分LN 患者腎功能得到不同程度的改善，淋巴細胞數(shù)目恢復，CIC 下降，并能保持6 個月以上。2.

14、 急進性腎小球腎炎（ RPGN）目前尚無統(tǒng)一的適應癥標準， Cole 和 Pusy 等（ 1992-1998 ）的研究均顯示，腎功正常時， PE 可以減少 CTX的療程和劑量；即使 Cr800 mol/L （ 9mg/dl ）， PE 依然可以取得一定療效。Helmke在 1993 年的觀察表明，PH-350 和蛋白 -A都可以清除抗中性粒細胞漿抗體（ANCA），在 RPGN的非活動期也有效。3. 抗腎小球基底膜（ GBM）抗體綜合征由于 Lockwood（1976）首次應用 PE成功治療抗 GBM綜合征后，人們常把抗 GBM綜合征做為 PE適應癥，但始終沒有大規(guī)模相關(guān)臨床研究，僅部分患者治療

15、后有效。Hammer-Smith 的資料顯示， 對 Cr 600mol/L （ 6.8mg/dl ）的抗 GBM綜合征患者無效。Esnault （ 1998）應用蛋白A 治療時發(fā)現(xiàn)，患者的循環(huán)IgA 減少而抗 GBM抗體卻沒有變化。因此 PA對抗 GBM抗體綜合征的療效不十分確切。三、個體化血漿凈化療法臨床應用體會1. DFPP和PA對重癥活動性 SLE的療效觀察治療對象：為經(jīng)口服強地松1mg/kg/d ， 4周以上和 CTX 6 g治療病情無緩解或持續(xù)加重的SLE患者共 28例，分為 DFPP組（ n=16）和 PA組（n=12），在血液凈化治療中繼續(xù)口服強地松。治療方法： DFPP組血漿置

16、換量 5060ml/kg ，每次共 2 5003 000ml ，廢棄血漿 450500ml，每周進行 12次，連續(xù) 46次為 1個療程；置換液以 5.76.4 %人白蛋白為主， 或新鮮冷凍血漿。PA組無置換液和廢棄血漿。觀察指標：臨床癥狀、LACC積分、 IL-10 和 - 球蛋白濃度。臨床結(jié)果：治療前后比較，LACC積分變化見表 6，免疫指標變化見表7。精彩文檔。實用標準文案DFPP或 PA對伴有嚴重并發(fā)癥，對免疫抑制療效不滿意的患者具有肯定的臨床效果，是對重癥活動性系統(tǒng)性紅斑狼瘡綜合治療的一部分。與 DFPP相比 PA清除體內(nèi)致病因子的選擇性、特異性均明顯優(yōu)于前者，且不需要補充血漿，無傳染

17、疾病及過敏反應。但PA清除病因物質(zhì)種類有局限，而 DFPP的清除譜則較為廣泛。由于病例數(shù)較少，治療劑量不足而未能看到兩種方法療效之間的差異。表 6治療前后 LACC變化的比較治療前治療后DFPP組5.640.832.751.01*PA組5.561.232.401.78* 同治療前比較 P0.05, 兩組比較治療改善率無顯著差異表 7 治療前后主要免疫指標的變化DFPP組PA 組前后前后IL-10 (ng/L)277.5 8.3174.1 59.4*260.6 82.4139.4 74.4 * -G (%)36.2 7.623.6 10.2*39.4 9.321.8 9.2* 治療前后比較 P0

18、.05 ；兩組治療改善率比較無顯著差異2. DFPP 治療重癥活動性狼瘡腎炎（ LN）的臨床觀察觀察對象為 32 例女性患者， 年齡 2154 歲。平均病程 4.9 3.6 年。 LACC積分均大于 2 分以上（ 57 分），均存在腎功能不全， Cr 在 193443 mol/L(2.25.0mg/dl) ，分別合并狼瘡性腦病、心或肺功能不全、臟器出血等。LN 診斷標準依據(jù)1982 年美國風濕病學會標準，狼瘡活動度判定根據(jù) Urowitz 標準?？诜姷厮?1mg/kg/d ，4 周以上， 病情持續(xù)加重無緩解征象者。治療方法：DFPP組（ n=16）置換血漿 5060ml/kg ，共 2500

19、3000ml/ 次；廢棄血漿 450500ml。置換液以 5.76.4% 人白蛋白為主，或新鮮冷凍血漿。每周進行12次，連續(xù) 46次為 1療程。CTX組伍用環(huán)磷酰胺沖擊治療（n=16）。觀察指標：臨床癥狀、24小時尿蛋白、血沉、抗核抗體、抗ds-DNA抗體、補體 C3、循環(huán)免疫復合物（ CIC）、 - 球蛋白、血清尿素氮（BUN）和肌酐（ Cr）。治療結(jié)果： LACC變化見表 8、尿蛋白及腎功能指標見表9、免疫指標見表10。表 8治療前后 LACC變化比較治療前治療后DFPP組5.810.832.311.01*CTX組5.061.233.741.91* 同治療前相比 P0.01 ， * 同治療

20、前相比 P0.05 。表 9 治療前后尿蛋白、腎功能改善情況比較DFPP組CTX組前后前后尿蛋白定量 (g/24h)2.10.91.00.5#2.00.72.00.8*BUN (mmol/L)23.06.913.74.0#26.317.911.2#*SCr ( mol/L)291.974.1108.069.1#6.6157.477.5#278.6精彩文檔實用標準文案90.3* 同DFPP組治療后相比 P0.05 ， # 同本組治療前比較 P 0.05血漿凈化治療SLE/LN的體會DFPP對伴有心、腦、腎等嚴重并發(fā)癥同時對免疫抑制劑效果不滿意的LN患者具有較明確的近期臨床效果。在一定程度上可以替

21、代細胞毒藥物，從而避免或減少其嚴重副作用。DFPP不是病因治療，必須聯(lián)合糖皮質(zhì)激素和/ 或細胞毒藥物。由于 DFPP是根據(jù)分子量分離血漿蛋白， 可能除去部分有用的蛋白。 由于靜止期血中病因物質(zhì)水平無明顯增高，治療清除率低；血漿或血漿制品置換液有可能引起過敏、病毒感染，治療費用也較高。 因此，DFPP雖對重癥活動性 LN不失為一種過度性、 快速而有效的治療方法，但有其局限性。表 10治療前后主要免疫指標的變化DFPP組CTX組前后前后ESR (mm/h)97.911.435.910.3#94.617.13719.3#抗 ds-DNA (IU/L)238.565.2139.331.7#241.91

22、79.855.9*#C (g/L)0.410.220.870.36#64.70.790.26#3-G (%)36.27.623.610.2#0.440.2931.89.2*33.49.3* 同 DFPP組治療后比較 P 0.05 ； # 同本組治療前比較P0.05血漿凈化療法治療SLE/LN 的機理可有效清除疾病相關(guān)因子，如抗體，CIC等，改變抗原抗體之間的比例可降低血漿中的炎癥介質(zhì)， 如補體產(chǎn)物、 纖維蛋白原的濃度，改善相關(guān)癥狀。 可增加機體網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)功能，如加強脾臟對熱變性的自身紅細胞的清除率，調(diào)整 T、B細胞的功能等。 此外還可以從置換液中補充機體所需要的物質(zhì)。3. DFPP治療天皰瘡

23、及大皰性類天皰瘡臨床體會患者選擇：天皰瘡及大皰性類天皰瘡患者21例，均根據(jù)臨床表現(xiàn)和組織病理確診。治療方法：常規(guī)強地松1mg/kg 及 CTX治療效果不好，或出現(xiàn)嚴重的激素副作用而無法增加激素用量（出現(xiàn)難以控制的高血壓，消化道出血，股骨頭壞死等），加用 DFPP（用血漿成分分離器 AC-1740）治療 26次。臨床效果： DFPP治療 26天后，大部分患者（18/21,86%）皮損開始出現(xiàn)不同程度減輕，13名患者（ 62%）治療 612天后皮損完全得到控制。而4名患者（ 14%）效果不明顯。治療體會： 激素與免疫抑制劑仍是治療天皰瘡的首選藥物。在常規(guī)使用藥物治療無效或副作用嚴重時， DFPP可

24、迅速降低血中致病因子，緩解臨床癥狀。我們的結(jié)果提示，采用 DFPP治療可以減少激素用量、減輕副作用。4. 腎移植前后血漿置換的臨床觀察對 8例移植前抗淋巴細胞抗體滴度明顯升高的患者，移植前采用DFPP治療 26次，結(jié)果，腎移植后的半年存活率達100%。對 2例超急性血管型排斥反應的患者采用DFPP治療，獲得成功。我們的結(jié)果提示， 一旦發(fā)生排斥反應， 在應用有效藥物治療的同時， 應積極進行血漿凈化治療。由于移植排斥反應所涉及的致病因子較多，因此在選擇具體血漿凈化治療方式時，精彩文檔實用標準文案建議首選 DFPP。5. 格林 - 巴利綜合癥、重癥肌無力病例選擇： 12例格林 - 巴利綜合癥及 5例

25、重癥肌無力患者接受了血漿置換治療。其中3例為單純 PE，其余為 DFPP。開始每天 1次，連續(xù) 3天，以后根據(jù)病情不同，每周 12次，療程 28 次。治療結(jié)果：臨床肌力改善率為92%，改善癥狀的平均時間為18.5 天。6. 血漿凈化治療的并發(fā)癥血漿置換和血漿吸附是一種比較安全的治療方法，但也可出現(xiàn)從輕微到致死性損害。我們的臨床觀察，總并發(fā)癥的發(fā)生率約9.7%，無死亡病例發(fā)生（據(jù)有關(guān)資料病死率約為 0.03% ）。其中選用新鮮冷凍血漿（FFP）及白蛋白為置換液的并發(fā)癥發(fā)生率分別為20%及1.4%。與血管通路有關(guān)的并發(fā)癥：穿刺部位血腫（0.4%）；與抗凝劑有關(guān)的并發(fā)癥：出血（2%）、低血鈣（ 0.2%）；與置換過程有關(guān)的并發(fā)癥： 過敏反應 （ 3%）、血容量擴張 （ 0.5%）、感染和熱原反應 （ 1%）、低血壓和低血容量（