白細(xì)胞介素21對(duì)免疫細(xì)胞的調(diào)節(jié)作用

1、白細(xì)胞介素?21對(duì)免疫細(xì)胞的調(diào)節(jié)作用    【關(guān)鍵詞】  白細(xì)胞介素 21 免疫調(diào)節(jié) B細(xì)胞 NK細(xì)胞 T細(xì)胞 IL?21在發(fā)揮生物學(xué)活性過(guò)程當(dāng)中與IL?2、 IL?4、 IL?7、 IL?9和IL?15等細(xì)胞因子受體共用鏈1, 均屬于c（共同鏈）依賴(lài)性細(xì)胞因子家族成員。近幾年的研究, 對(duì)IL?21的生物學(xué)活性有了深入的認(rèn)識(shí), 它可以廣泛調(diào)節(jié)T細(xì)胞、 B細(xì)胞、 NK細(xì)胞和骨髓細(xì)胞的功能, 在自身免疫性疾病、 變態(tài)反應(yīng)性疾病和抗腫瘤免疫中扮演重要角色, 因此具有潛在的臨床研究?jī)r(jià)值。本文中主要綜述了IL?21對(duì)三大免疫細(xì)胞T、 B和NK細(xì)胞的生物學(xué)

2、調(diào)節(jié)作用, 為理解其在疾病過(guò)程當(dāng)中扮演的角色以及為將來(lái)用于疾病的生物治療提供指導(dǎo)意義。 1  IL?21及其受體 1.1  IL?21  成熟人IL?21的相對(duì)分子質(zhì)量（Mr）是15000, 由131個(gè)氨基酸形成四螺旋束狀結(jié)構(gòu)域, 與IL?2、 IL?4和IL?15結(jié)構(gòu)具有同源性。IL?21基因與IL?2和IL?15基因位于相同的染色質(zhì)區(qū)域, 定位于4q26?q27區(qū), 與IL?2基因只相距約180 kb2。IL?21主要來(lái)源于活化的CD4+T細(xì)胞2。Wurster等3觀察到, 起初在Th1或Th2極化條件下刺激的C57BL/6鼠T輔助細(xì)胞前體可微量表達(dá)IL?21

3、, 一旦分化為T(mén)h2細(xì)胞后可穩(wěn)定表達(dá)IL?21細(xì)胞因子且不受IL?4和IFN?的干擾, 但在Th1細(xì)胞中沒(méi)有看到IL?21mRNA的轉(zhuǎn)錄, 因此他們認(rèn)為IL?21是Th2細(xì)胞因子的一種。Coquet 等4最近發(fā)現(xiàn)用anti?CD3/CD28聯(lián)合CD1d限制性鞘糖脂抗原（?半乳糖苷神經(jīng)酰胺）刺激的NKT細(xì)胞比通常的CD4+T細(xì)胞分泌更高的IL?21, 表明NKT細(xì)胞可能是潛在分泌IL?21的重要細(xì)胞, 通過(guò)分泌IL?21介導(dǎo)對(duì)B、 T、 NK細(xì)胞和自身的免疫調(diào)節(jié)。這與IL?21在免疫反應(yīng)發(fā)生早期（固有免疫階段）就能發(fā)揮相應(yīng)生物學(xué)調(diào)節(jié)效應(yīng)的理論推斷相符合。 1.2  IL?21R

4、0; 早期Ozaki等5克隆了一種新的白細(xì)胞介素受體（NILR）, 發(fā)現(xiàn)它與IL?2R鏈高度相關(guān), 與IL?4R鏈基因相臨, 位于16號(hào)染色體。經(jīng)Parrish?Novak等后來(lái)鑒定為IL?21R亞單位, 是一種新的型細(xì)胞因子受體, 并發(fā)現(xiàn)它包含4個(gè)保守的半胱氨酸殘基, 一段Trp?Ser?X?Trp?Ser基序, 一段IL?2R鏈高度保守的氨基酸序列。人IL?21R是一個(gè)由獨(dú)有的IL?21R亞單位（IL?21R）和c (common ?chain) 組成的復(fù)合體1。其中IL?21R亞單位為配體識(shí)別部位, c為信號(hào)傳導(dǎo)單位。IL?21R通常廣泛表達(dá)于T細(xì)胞、 B細(xì)胞、 NK細(xì)胞和一些骨髓細(xì)胞及

5、角化細(xì)胞表面1, 2。同IL?2、 IL?4、 IL?7、 IL?9和IL?15相似, IL?21活化JAK家族蛋白酪氨酸激酶JAK?1和JAK?3, 其中JAK?1結(jié)合IL?21R亞單位, JAK?3結(jié)合于共同鏈。與其他c家族細(xì)胞因子不同的是, 這兩個(gè)激酶主要介導(dǎo)IL?21依賴(lài)的STAT1和STAT3的活化, 而不是STAT5A和STAT5B的活化1, 6, 7。最近對(duì)IL?21介導(dǎo)增殖的分子機(jī)制的研究表明, IL?21R胞質(zhì)區(qū)酪氨酸510（Y510）可以有效的介導(dǎo)STAT1和STAT3磷酸化, 從而介導(dǎo)完整的增殖效應(yīng), 但并不引起STAT5的磷酸化。STAT1/STAT3基因雙敲除鼠的CD

6、8+T細(xì)胞對(duì)IL?21+IL?15刺激的增殖反應(yīng)明顯減弱。研究還觀察到MAPK和PI3K通路被特異抑制因子阻斷后IL?21介導(dǎo)的增殖即被阻斷, 表明至少有JAK?STAT、 MAPK和PI3K傳導(dǎo)途徑參與了IL?21介導(dǎo)的信號(hào)傳導(dǎo)8。    2  IL?21對(duì)B細(xì)胞的免疫調(diào)節(jié) 2.1  IL?21對(duì)B細(xì)胞的增殖和凋亡的調(diào)節(jié)  B細(xì)胞的增殖和凋亡對(duì)維持體內(nèi)B細(xì)胞的穩(wěn)態(tài)至關(guān)重要, IL?21在對(duì)B細(xì)胞的生長(zhǎng)調(diào)節(jié)方面發(fā)揮了不可替代的作用。早期Parrish?Novak 等發(fā)現(xiàn)IL?21聯(lián)合 anti?CD40 mAb可誘導(dǎo)人外周血

7、B細(xì)胞的增殖2, 但對(duì)anti?CD40 mAb介導(dǎo)的C57BL/6鼠primary B無(wú)此作用9; 另一方面又抑制anti?IgM和IL?4誘導(dǎo)的人外周血B細(xì)胞2或鼠primary B細(xì)胞的增殖9。Hao等觀察到IL?21對(duì)B淋巴細(xì)胞生物學(xué)效應(yīng)存在多態(tài)性, 表現(xiàn)在IL?21能分別誘導(dǎo)anti?CD40活化的C57BC/6鼠B細(xì)胞凋亡和anti?CD40活化的BALB/c鼠B細(xì)胞的增殖, 這因不同種系來(lái)源的B細(xì)胞而異; 其次IL?21對(duì)不同活化狀態(tài)的B細(xì)胞介導(dǎo)不同的生物學(xué)活性。如對(duì)于LPS和CpG DNA通過(guò)TLRs4和TLRs9受體途徑活化的B細(xì)胞, IL?21主要介導(dǎo)其凋亡和生長(zhǎng)抑制作用;

8、 經(jīng)anti?CD40或anti?CD40+anti?IgM共同刺激的B細(xì)胞, IL?21可介導(dǎo)其增殖10。IL?21雖然能促進(jìn)anti?CD40或anti?IgM單獨(dú)活化的B細(xì)胞增殖但作用都很弱10, 11, 甚至介導(dǎo)antiIgM單獨(dú)活化的人B細(xì)胞凋亡12, 而只有anti?IgM和anti?CD40同時(shí)存在時(shí), IL?21才能促進(jìn)這種類(lèi)似于通過(guò)抗原和T細(xì)胞共同活化途徑的B細(xì)胞得到最大程度的增殖或分化10, 11。這樣IL?21通過(guò)誘導(dǎo)凋亡（主要是通過(guò)Bim介導(dǎo)的線粒體途徑而非Fas/FasL或TNF/TNFRs途徑）清除了一批不完全活化的B細(xì)胞, 保證了正?；罨腂細(xì)胞功能狀態(tài), 這對(duì)維

9、持體內(nèi)B細(xì)胞穩(wěn)態(tài), 預(yù)防自身免疫疾病的發(fā)生是很有利的。 2.2  IL?21對(duì)B細(xì)胞產(chǎn)生抗體的調(diào)節(jié)  IL?21是調(diào)節(jié)Ig產(chǎn)生的重要細(xì)胞因子。IL?21R和IL?4R缺陷型鼠有以嚴(yán)重的IgG反應(yīng)缺陷為特征的異丙種球蛋白血癥表型13; IL?21能通過(guò)抑制IL?4所介導(dǎo)的C基因轉(zhuǎn)錄抑制IgE的表達(dá)而對(duì)IgG1表達(dá)無(wú)影響14; IL?21轉(zhuǎn)基因鼠和含IL?21基因質(zhì)粒注射鼠血清中IgG和IgM水平升高, 脾IgG1+B細(xì)胞數(shù)量增加11。IL?21能通過(guò)促進(jìn)脾B細(xì)胞中漿細(xì)胞分化所需的轉(zhuǎn)錄抑制因子Blimp?1和Bcl?6基因的轉(zhuǎn)錄活性和蛋白表達(dá), 誘導(dǎo)漿細(xì)胞的分化形成11; 通過(guò)

10、特異誘導(dǎo)1和3轉(zhuǎn)錄, 和S/S switch circule DNA產(chǎn)生機(jī)制而引發(fā)免疫球蛋白的類(lèi)別轉(zhuǎn)換15。IL?21較其他細(xì)胞因子（IL?2和IL?10）對(duì)誘導(dǎo)B細(xì)胞向漿細(xì)胞分化更具有潛力, 能特異促進(jìn)人臍血naive B細(xì)胞和CD27+ memory B細(xì)胞向漿細(xì)胞分化, 分別刺激臍血B細(xì)胞產(chǎn)生IgG3和成熟B細(xì)胞產(chǎn)生IgG1和IgG3, 以及促使memory B細(xì)胞產(chǎn)生各種類(lèi)型IgG和IgA12。在IL?21誘導(dǎo)漿細(xì)胞分化過(guò)程當(dāng)中, 雖然漿細(xì)胞分化所需的轉(zhuǎn)錄抑制因子Blimp?1及促類(lèi)別轉(zhuǎn)換以及體細(xì)胞高頻突變的特異因子AID(活化誘導(dǎo)的胞嘧啶脫氨酶)是表達(dá)上調(diào)的, 但是IL?21只誘導(dǎo)產(chǎn)

11、生類(lèi)別轉(zhuǎn)換而不能使體細(xì)胞高頻突變發(fā)生, 提示在這里AID的表達(dá)不足以引起體細(xì)胞高頻突變的發(fā)生12。    3  IL?21對(duì)T細(xì)胞的免疫調(diào)節(jié) 3.1  IL?21對(duì)T細(xì)胞增殖的調(diào)節(jié)  早期研究表明IL?21刺激anti?CD3活化的C57BL/6鼠胸腺T細(xì)胞及成熟CD8+CD4-T細(xì)胞增殖。進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)IL?21對(duì)anti?CD3預(yù)活化的人primary（CD45RA+）T細(xì)胞有促增殖作用而對(duì)memory （CD45RO+）T細(xì)胞無(wú)促增殖作用2。IL?21單獨(dú)對(duì)T細(xì)胞沒(méi)有促增殖活性或維持其存活的能力, 但能協(xié)同增強(qiáng)IL?15誘

12、導(dǎo)的memory CD8+T細(xì)胞和不依賴(lài)抗原的naive CD8+T細(xì)胞增殖, 這種協(xié)同作用對(duì)CD4+T細(xì)胞卻不明顯。IL?21和IL?15可以共刺激CD62LhighCD44low和CD62LlowCD44high的memory CD8+T細(xì)胞和naive(CD44low)CD8+T細(xì)胞擴(kuò)增, 并且使它們分泌IFN?的功能增強(qiáng)16。而另一篇文章報(bào)道IL?21抑制IL?15介導(dǎo)的CD44highCD8+memory T細(xì)胞擴(kuò)增17, 這種差別可能由于兩個(gè)試驗(yàn)中IL?21用量不同或者T細(xì)胞當(dāng)時(shí)所處的活化或分化狀態(tài)不同造成的16。 3.2  IL?21對(duì)Th1/Th2反應(yīng)的調(diào)節(jié) 

13、; Strengell等6發(fā)現(xiàn)IL?21可以迅速誘導(dǎo)人primary T細(xì)胞和primary NK細(xì)胞中固有免疫反應(yīng)和Th1免疫反應(yīng)相關(guān)基因IFN?、 T?bet、 IL?2R、 IL?12R2、 IL?18R及MyD88(骨髓細(xì)胞分化因子88, 一種與IL?18和Toll樣受體信號(hào)傳導(dǎo)有關(guān)的接頭蛋白)的表達(dá); 能通過(guò)活化STAT3結(jié)合到MyD88 GAS(IFN?活化序列)和SIE(c?sis誘導(dǎo)元件, 能與活化的STAT3結(jié)合), 和增強(qiáng)IL?12誘導(dǎo)的STAT4 DNA結(jié)合到IL?2R GAS而促進(jìn)IFN?的基因轉(zhuǎn)錄和蛋白表達(dá)。IL?21聯(lián)合IL?15或IL?18對(duì)誘導(dǎo)IFN?的表達(dá)作用

14、更強(qiáng)。從這些試驗(yàn)中可以看到IL?21在直接誘導(dǎo)早期primary T 細(xì)胞向Th1繼發(fā)性免疫反應(yīng)過(guò)渡的關(guān)鍵作用7。但是,  Wurster等3觀察到IL?21通過(guò)抑制STAT4的表達(dá)和活化機(jī)制來(lái)抑制鼠Th前體細(xì)胞以及向Th1分化的細(xì)胞表達(dá)IFN?, 而不影響已經(jīng)分化的Th1細(xì)胞分泌IFN?, 對(duì)其他Th1相關(guān)的細(xì)胞因子表達(dá)和分泌也沒(méi)有影響。在以Th1反應(yīng)為主的遲發(fā)型超敏反應(yīng)（DTH）模型中, IL?21R缺陷鼠這種DTH比野生鼠增強(qiáng)2倍, 體內(nèi)外試驗(yàn)都證明IL?21可以通過(guò)抑制IFN?的產(chǎn)生來(lái)限制Th1細(xì)胞反應(yīng)。從這種實(shí)驗(yàn)間的差別至少可以看到, IL?21并不能引起T細(xì)胞發(fā)生像在IL

15、?4或IL?12環(huán)境下的明顯極化狀態(tài)。 4  IL?21對(duì)NK細(xì)胞的免疫調(diào)節(jié) 4.1  IL?21對(duì)NK細(xì)胞增殖的調(diào)節(jié)  Parrish?Novak等報(bào)道IL?21可以增強(qiáng)人骨髓前體細(xì)胞產(chǎn)生NK細(xì)胞2。為進(jìn)一步確定IL?21對(duì)NK細(xì)胞產(chǎn)生的影響, Kasaian等17對(duì)IL21-/-鼠和野生型鼠脾組織中成熟NK細(xì)胞（NK1.1+/CD3-）數(shù)量比較發(fā)現(xiàn)兩組鼠成熟NK細(xì)胞百分比無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義, 同時(shí)觀察到IL?21R-/-鼠NK細(xì)胞完全能夠?qū)olyI: C(體內(nèi)試驗(yàn))和IL?15（體外實(shí)驗(yàn)）的刺激產(chǎn)生反應(yīng), 并被誘導(dǎo)具有溶細(xì)胞活性, 與同型野生型鼠比較無(wú)明顯的不同,

16、 這說(shuō)明IL?21R-/-鼠能產(chǎn)生具有正常功能的內(nèi)源性成熟NK細(xì)胞?？梢?jiàn)IL?21對(duì)早期NK細(xì)胞的產(chǎn)生不是必需的細(xì)胞因子。在增殖實(shí)驗(yàn)中, 發(fā)現(xiàn)IL?21和IL?15體外共同培養(yǎng)NK細(xì)胞,  其N(xiāo)K細(xì)胞增殖明顯被抑制, IL?15劑量的改變不能消除IL?21對(duì)NK增殖活性的抑制。Brady等18從RAG1-/-鼠骨髓和脾中分離純化DX5+細(xì)胞, 發(fā)現(xiàn)IL?21能明顯抑制IL?15或IL?2對(duì)NK細(xì)胞的促增殖作用。增殖試驗(yàn)表明IL?21單獨(dú)不能使NK細(xì)胞增殖或存活, 而能增加NK細(xì)胞凋亡率。轉(zhuǎn)Vac?BCL2基因的NK細(xì)胞能抵制IL?21誘導(dǎo)的24 h48 h細(xì)胞的死亡, 表明IL?21

17、誘導(dǎo)NK凋亡是通過(guò)經(jīng)典的凋亡途徑發(fā)生的。    4.2  IL?21對(duì)NK細(xì)胞殺傷功能的調(diào)節(jié)  IL?21對(duì)NK細(xì)胞功能成熟和細(xì)胞毒活性的研究主要是從它對(duì)NK細(xì)胞表面功能性受體的改變和NK細(xì)胞分泌效應(yīng)因子的能力方面來(lái)觀察的。Kasaian等17發(fā)現(xiàn)IL?21單獨(dú)不能活化resting NK使之具有溶解靶細(xì)胞YAC?1的能力, 而能誘導(dǎo)polyI: C體內(nèi)預(yù)先活化和IL?15體外預(yù)先活化的脾NK細(xì)胞使其具有較強(qiáng)的細(xì)胞毒活性。IL?21能誘導(dǎo)IL?2活化的鼠骨髓和脾來(lái)源的DX5+NK細(xì)胞功能成熟, 雖使表面活化性受體NK1.1表達(dá)下調(diào),

18、但可上調(diào)CD94?NKG2A/C/E、 KLRG1和CD154的表達(dá), 并高表達(dá)IL?10和IFN?, 導(dǎo)致活化的NK胞質(zhì)顆粒度增加、 細(xì)胞體積增大和穿孔素表達(dá)增強(qiáng)而發(fā)揮抗腫瘤微轉(zhuǎn)移灶形成作用, 以及通過(guò)活化NK細(xì)胞NKG2D受體而具有殺傷敏感腫瘤細(xì)胞株的細(xì)胞毒作用18。Takaki等19發(fā)現(xiàn)IL?21可以通過(guò)增強(qiáng)鼠NK細(xì)胞的殺傷活性對(duì)NKG2D配體陽(yáng)性的腫瘤細(xì)胞有抑制作用, 而對(duì)NKG2D配體缺陷的腫瘤細(xì)胞或用抗NKG2D抗體阻斷后NK細(xì)胞介導(dǎo)的腫瘤殺傷作用消失。但是Burgess等20發(fā)現(xiàn)IL?21通過(guò)負(fù)調(diào)節(jié)接頭分子DAP10的基因表達(dá)而下調(diào)人primary NK和CD8+T細(xì)胞表面NKG

19、2D/DAP10的表達(dá), 從而抑制primary NK細(xì)胞通過(guò)NKG2D介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用。他們認(rèn)為這可能是由于種系差別造成的, 因?yàn)镮L?21使鼠細(xì)胞DAP10下調(diào)的同時(shí)DAP12可以替代作為NKG2D的接頭分子而維持NKG2D的表達(dá), 而人細(xì)胞DAP12卻不能與NKG2D結(jié)合。同時(shí)發(fā)現(xiàn)一些活化性受體如NKp30、 NKp46和2B4是表達(dá)上調(diào)的, 也就是說(shuō)IL?21可能對(duì)NKG2D配體陽(yáng)性的腫瘤達(dá)不到預(yù)期治療效果, 而對(duì)自身免疫性疾病的治療有一定作用。    總體看來(lái)IL?21能夠誘導(dǎo)產(chǎn)生較高水平的效應(yīng)NK細(xì)胞（高分泌IFN?、 較高的細(xì)胞毒活性）, 同時(shí)伴有凋

20、亡的發(fā)生, 維持NK細(xì)胞的動(dòng)態(tài)平衡。這種對(duì)NK細(xì)胞增殖的限制, 以及對(duì)抗原特異性T細(xì)胞活化的增強(qiáng),  似乎可以說(shuō)明IL?21是連接固有免疫向適應(yīng)性免疫過(guò)渡的中間因子。 5  結(jié)語(yǔ)    綜上可見(jiàn)IL?21對(duì)免疫細(xì)胞具有廣泛的調(diào)節(jié)作用, 主要對(duì)它們的增殖分化和功能成熟產(chǎn)生刺激信號(hào)。但I(xiàn)L?21對(duì)免疫細(xì)胞的調(diào)節(jié)多數(shù)是在其他細(xì)胞因子或共刺激信號(hào)的參與下完成的, 這充分體現(xiàn)了細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)性特點(diǎn)。炎癥部位活化的CD4+T細(xì)胞分泌IL?21的同時(shí)應(yīng)該分泌其他的細(xì)胞因子, 這就為IL?21與其他的細(xì)胞因子或抗原協(xié)同作用提供了很好的活化微環(huán)境。這樣IL?21通

21、過(guò)對(duì)不同狀態(tài)下免疫細(xì)胞的活化或凋亡清除的網(wǎng)絡(luò)性調(diào)節(jié)而維持免疫細(xì)胞內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài), 對(duì)預(yù)防自身免疫性疾病、 腫瘤形成和抗感染都發(fā)揮關(guān)鍵性作用, 預(yù)示著IL?21是一個(gè)有潛力的用于免疫治療的細(xì)胞因子, 值得進(jìn)一步研究和開(kāi)發(fā)。然而正是因?yàn)镮L?21有復(fù)雜的生物學(xué)效應(yīng), 在對(duì)患者的治療過(guò)程中不免會(huì)產(chǎn)生相應(yīng)的副作用, 其在臨床應(yīng)用會(huì)受到一定程度的限制, 因此應(yīng)用IL?21臨床治療需要對(duì)不同的患者采用不同的用藥方案, 其具體應(yīng)用有待于進(jìn)一步探索。    【參考文獻(xiàn)】  1 Habib T, Senadheera S, Weinberg K, et al. Th

22、e common gamma chain (c) is a required signaling component of the IL?21 receptor and supports IL?21?induced cell proliferation via JAK3J. Biochemistry, 2002, 41(27): 8725-8731.2 Parrish?Novak J, Dillon SR, Nelson A, et al. Interleukin 21 and its receptor are involved in NK cell expansion and regulat

23、ion of lymphocyte functionJ. Nature, 2000, 408(6808): 57-63.3 Wurster AL, Rodgers VL, Satoskar AR, et al. Interleukin 21 is a T helper (TH) cell 2 cytokine that specifically inhibits the differentiation of naive TH cells into interferon ?producing TH1 cellsJ. J Exp Med, 2002, 196(7): 969-977.4 Coque

24、t JM, Kyparissoudis K, Pellicci DG, et al. IL?21 is produced by NKT cells and modulates NKT cell activation and cytokine productionJ. J Immunol, 2007, 178(5): 2827-2834.5 Ozaki K, Kikly K, Michalovich D, et al .Cloning of a type I cytokine receptor most related to the IL?2 receptor beta chainJ. Proc

25、 Natl Acad Sci USA, 2000, 97(21): 11439-11444.6 Strengell M, Sareneva T, Foster D, et al. IL?21 up?regulates the expression of genes associated with innate immunity and TH1 responseJ. J Immunol, 2002, 169(7): 3600-3605.7 Strengell M, Matikainen S, Siren J, et al. IL?21 in synergy with IL?15 or IL?18

26、 enhances IFN? production in human NK and T cellsJ. J Immunol, 2003, 170(11): 5464-5469.8 Zeng R, Spolski R, Casas E, et al. The molecular basis of IL?21?mediated proliferationJ. Blood, 2007, 109(10): 4135-4142.9 Mehta DS, Wurster AL, Whitters MJ, et al. IL?21 induces the apoptosis of resting and ac

27、tivated primary B cellsJ. J Immunol, 2003, 170(8): 4111-4118.10 Jin H, Carrio R, Yu A, et al. Distinct activation signals determine whether IL?21 induces B cell costimulation, growth arrest, or Bim?dependent apoptosisJ. J Immunol, 2004, 173(1): 657-665.11 Ozaki K, Spolski R, Ettinger R, et al. Regul

28、ation of B cell differentiation and plasma cell generation by IL?21, a novel inducer of Blimp?1 and Bcl?6J. J Immunol, 2004, 173(9): 5361-5371.    12 Ettinger R, Sims GP, Fairhurst AM, et al. IL?21 induces differentiation of human naive and memory B cells into antibody?secreting

29、plasma cellsJ. J Immunol, 2005, 175(12): 7867-7879.13 Ozaki K, Spolski R, Feng CG, et al. A critical role for IL?21 in regulating immunoglobulin productionJ. Science, 2002, 298(5598): 1630-1634.14 Suto A, Nakajima H, Hirose K, et al. Interleukin 21 prevents antigen?induced IgE production by inhibiting germ line C. transcription of IL?4?stimulated B cellsJ. Blood, 2002, 100(13): 4565-4573