ACEI類(lèi)藥物與胰島素抵抗

1、ACEI類(lèi)藥物與胰島素抵抗第13卷1期天津醫(yī)科大學(xué)Vo1.13,No.1o07年3月JOURNALOFTIANJINMEDICALUNIVERSITYMar.2007139ACEI類(lèi)藥物與胰島素抵抗張拮綜述,吳艷娜,劉艷霞審校(天津醫(yī)科大學(xué)藥理學(xué)教研室,天津300070)關(guān)鍵詞ACEI;胰島素抵抗;血管緊張素I1;緩激肽;GLUT4中圖分類(lèi)號(hào)R96+R972文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼A文章編號(hào)10068147(2007)01013903血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(angiotensinconvert.ingenzymeinhibitor.ACEI)是臨床上常用的一類(lèi)治療高血壓(essentialhypertens

2、ion,EH)和心力衰竭的藥物,ACEI對(duì)糖尿病(diabetesmellitus,DM)患者的心肌保護(hù)作用也已被大量研究所證實(shí).高血壓與糖尿病患者有著共同的始動(dòng)因素胰島素抵抗(in.ulinresislanGe.IR)n.即組織對(duì)胰島素作用的反應(yīng)性下降,一定的胰島素產(chǎn)生的生物學(xué)效應(yīng)低于預(yù)計(jì)正常水平21.目前,胰島素抵抗被認(rèn)為是一個(gè)獨(dú)立的心血管疾病危險(xiǎn)因子,在近年來(lái)的研究中備受重視.ACEI類(lèi)藥物可顯著降低高血壓和心衰患者2型糖尿病的發(fā)生率,機(jī)制涉及其能夠提高胰島素敏感性(insulinsensitivity,IS),增加胰島素分泌,改善胰島素抵抗.這些效應(yīng)一部分是由于藥物對(duì)腎素一血管緊張素一

3、醛固酮系統(tǒng)reninangiotensinsystem,RAS)的抑制產(chǎn)生的血管舒張以及離子平衡等作用31.現(xiàn)根據(jù)國(guó)內(nèi)外相關(guān)研究報(bào)道.就ACEI類(lèi)藥物與胰島素抵抗的關(guān)系綜述闡述如下.1血流動(dòng)力學(xué)與胰島素抵抗改變高血壓或合并糖尿病的高血壓患者血流動(dòng)力學(xué)能夠改善其胰島素抵抗癥狀.ACEI的擴(kuò)血管效應(yīng)增加骨骼肌的血流,可促使葡萄糖和胰島素向胰島素敏感組織釋放,增加葡萄糖的利用.高血壓,糖尿病,胰島素抵抗的發(fā)病機(jī)制均與血管內(nèi)皮舒張功能障礙有關(guān)嘲.2型糖尿病患者經(jīng)ACEI類(lèi)藥物治療,通過(guò)改善整體的血管內(nèi)皮功能,顯著提高了血管對(duì)胰島素的敏感性.最新研究證實(shí),乙二腈是血清中的一種脂蛋白.增加乙二腈濃度或減少

4、其降解,能夠改善血管對(duì)胰島素的敏感性,ACEI治療后的患者血管內(nèi)皮中乙二腈基因表達(dá)含量增加,推基金項(xiàng)目:天津醫(yī)科大學(xué)科學(xué)基金(2004KY15)作者簡(jiǎn)介:張酷(1979一),女,碩士在讀,研究方向:心血管藥理學(xué);劉艷霞(1963一),女,教授,博士,碩士生導(dǎo)師,研究方向:心血管藥理學(xué).測(cè)這可能是其改善內(nèi)皮功能的機(jī)制之一嘲.ACEI除能改善骨骼肌血流以及血管內(nèi)皮功能,還可以改善胰腺的血液循環(huán),提高胰島B細(xì)胞代謝,增加胰島素分泌,加強(qiáng)靶細(xì)胞功能,提高胰島素的生物效應(yīng),改善胰島素抵抗.動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明,血管緊張素對(duì)胰腺血管同樣具有強(qiáng)烈的收縮效應(yīng).而胰島血流與胰島素釋放之間存在著相互關(guān)系,即當(dāng)胰島血流減弱

5、,如胰島血管緊張素興奮時(shí),胰島素的釋放減少.血管緊張素灌流實(shí)驗(yàn)中,其突出效應(yīng)就是延遲葡萄糖刺激引起的胰島素釋放問(wèn).2型糖尿病及高危人群中存在胰島素的分泌異常71,胰島微循環(huán)中內(nèi)皮依賴性血管收縮過(guò)度活化.可引起早期胰島素分泌應(yīng)答不足.ACEI通過(guò)減少血管緊張素的生成.降低其介導(dǎo)的胰島血管收縮,增加胰島血流,增強(qiáng)胰島B細(xì)胞灌流,增加胰島素的分泌,改善糖代謝.2細(xì)胞內(nèi)離子濃度與胰島素抵抗眾所周知,K在RAS系統(tǒng)中起著關(guān)鍵作用.A.CEI抑制RAS系統(tǒng)阻斷醛固酮分泌,可保存細(xì)胞內(nèi)的K與M,也能改善胰島素的作用及分泌.大量證據(jù)表明.使用噻嗪類(lèi)利尿劑可導(dǎo)致K缺乏,引起葡萄糖刺激的胰島素應(yīng)答分泌障礙,從而降

6、低了碳水化合物的代謝,導(dǎo)致代謝紊亂嘲.給予Khj臺(tái)療,可完全解除噻嗪類(lèi)利尿劑導(dǎo)致的葡萄糖耐受不良以及胰島素分泌障礙,說(shuō)明血清K缺乏可持續(xù)性損傷葡萄糖刺激的胰島素分泌.這種效應(yīng)也可被ACEI所改善.它通過(guò)抑制醛固酮的分泌.減少腎臟K消耗,保護(hù)胰島B細(xì)胞的反應(yīng)性.此外,細(xì)胞內(nèi)Mg水平也與胰島素的活性有關(guān).低鎂血癥時(shí),胰島素的分泌同樣減少.2型糖尿病老年患者,長(zhǎng)期給予Mg可提高胰島素應(yīng)答及活性.ACEI抑制RAS系統(tǒng)及醛固酮的分泌.正向調(diào)節(jié)Mg,促進(jìn)胰島素分泌,有助于延緩高血壓患者糖尿病的發(fā)生.l40天津醫(yī)科大學(xué)第l3卷3增強(qiáng)胰島素信號(hào)傳導(dǎo)與胰島素抵抗目前發(fā)現(xiàn)至少有兩條獨(dú)立的胰島素信號(hào)傳導(dǎo)途徑,一條

7、是經(jīng)典的PI3K(ph0sphatidy1in0sit0l3-kinase,PI3K)途徑.另一條是新發(fā)現(xiàn)的Cbl/CAP途徑9I1明.胰島素刺激引起的葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體4(glucosetransporter4,GLUT4)轉(zhuǎn)位中,主要的受體底物是胰島素受體底物(insulinreceptorsubstrate,IRS)1和2.酪氨酸磷酸化的受體底物,可提供一些含有SH2結(jié)構(gòu)域的信號(hào)蛋白如PI3K,原癌基因蛋白Cbl等插入.從而激活它們,啟動(dòng)信號(hào)傳導(dǎo).糖尿病患者胰島素受體酪氨酸激酶活性降低,可影響受體跨膜信號(hào)傳遞,導(dǎo)致胰島素的生物學(xué)效應(yīng)減弱,發(fā)生胰島素抵抗.在細(xì)胞水平上,ACEI可經(jīng)減少血管緊張素

8、,增加緩激肽(bradykinin,BK)兩條途徑,迅速增加胰島素抵抗時(shí)骨骼肌的葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn),機(jī)制涉及胰島素信號(hào)上調(diào),包括IRS一1酪氨酸磷酸化水平增高以及PI3K活性增加,增強(qiáng)胰島素信號(hào)傳導(dǎo),改善胰島素抵抗.有報(bào)道,血管緊張素可影響IRS一1的酪氨酸磷酸化以及PI3K的活化水平,延遲細(xì)胞內(nèi)的信號(hào)傳導(dǎo)【ll】-認(rèn)為血管緊張素通過(guò)影響早期胰島素信號(hào)傳導(dǎo)過(guò)程中胰島素底物的酪氨酸磷酸化水平,負(fù)性調(diào)節(jié)信號(hào)傳導(dǎo)【l2】.越來(lái)越多的證據(jù)表明,BK在抑制心肌肥大,限制缺血性心肌損害,促進(jìn)代謝正?；矫姘l(fā)揮重要作用.ACEI能夠抑制組織內(nèi)BK的降解,增加BK的濃度.臨床應(yīng)用ACEI取得的療效,在很大程度上歸功于

9、其強(qiáng)化BK的作用.已證實(shí),BK能夠增加胰島素受體及其細(xì)胞底物的磷酸化,促進(jìn)胰島素的釋放,進(jìn)一步激活激肽系統(tǒng).加強(qiáng)代謝效應(yīng)31.4交感神經(jīng)系統(tǒng)活性與胰島素抵抗交感神經(jīng)系統(tǒng)功能上調(diào)在胰島素抵抗的發(fā)病機(jī)制中起著重要作用.部分高血壓患者的交感神經(jīng)功能亢進(jìn),導(dǎo)致血壓升高和胰島素抵抗.ACEI能夠抑制整體RAS系統(tǒng),進(jìn)一步降低交感神經(jīng)興奮性,增加副交感神經(jīng)的興奮性.血壓正常的2型糖尿病患者服用卡托普利后,胰島素介導(dǎo)的葡萄糖攝取明顯增加,血漿中去甲腎上腺素和腎上腺素的水平降低.研究中還發(fā)現(xiàn),經(jīng)卡托普利治療的患者循環(huán)中的胰島素水平與腎上腺素水平呈負(fù)相關(guān)關(guān)系,說(shuō)明兒茶酚胺類(lèi)物質(zhì)的降低至少部分地有助于卡托普利介導(dǎo)

10、的機(jī)體組織胰島素敏感性增加.已證實(shí),B腎上腺素受體的激動(dòng)可進(jìn)一步激活蛋白激酶B(proteinkinaseB,PKB/Akt),而PKB是活化胰島素受體的激酶.Morisco等發(fā)現(xiàn),長(zhǎng)時(shí)間激動(dòng)小鼠心肌B腎上腺素受體,通過(guò)抑制胰島素受體自身的酪氨酸磷酸化,減弱胰島素信號(hào)傳導(dǎo),降低胰島素敏感性,從而減弱胰島素介導(dǎo)的葡萄糖攝取,并且在這一過(guò)程中對(duì)PKB的調(diào)節(jié)起著關(guān)鍵作用.5調(diào)節(jié)GLUT4與胰島素抵抗葡萄糖跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)是細(xì)胞糖代謝的第一步,也是糖酵解的限速步驟,葡萄糖進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)迅速磷酸化進(jìn)行糖酵解;同時(shí),葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)也是脂肪合成和糖原合成的限速步驟.葡萄糖的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)主要由位于細(xì)胞膜上的葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體(gluc

11、osetransporters,GLUTs)介導(dǎo),以易化擴(kuò)散的方式實(shí)現(xiàn).因此,GLUTs是調(diào)節(jié)葡萄糖代謝的重要物質(zhì).GLUT4則是GLUT家族中的重要成員,為胰島素依賴性蛋白,主要存在于對(duì)胰島素敏感的心肌,骨骼肌和脂肪組織中.基礎(chǔ)狀態(tài)下,它大量保存于細(xì)胞內(nèi)存儲(chǔ)池中:在缺氧,胰島素等刺激信號(hào)下轉(zhuǎn)位至細(xì)胞膜,促進(jìn)葡萄糖進(jìn)入上述組織細(xì)胞.除外GLUT4的轉(zhuǎn)位,其表達(dá)水平以及活性改變也可影響葡萄糖的轉(zhuǎn)運(yùn).2型糖尿病小鼠經(jīng)替莫普利治療,骨骼肌細(xì)胞GLUT4的轉(zhuǎn)位以及葡萄糖攝取顯著增加.使用BKB2受體拮抗劑或NO合酶抑制劑可以阻斷替莫普利的這種效應(yīng)推測(cè)替莫普利通過(guò)激活BKNO系統(tǒng),作用于胰島素信號(hào)傳導(dǎo)的

12、某一環(huán)節(jié),最終刺激外周組織GLUT4轉(zhuǎn)位,改善糖耐量減低及胰島素抵抗癥狀垌.胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)下,使用ACEI能夠增加2型糖尿病患者整體的糖處理及骨骼肌葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)活性,上調(diào)胰島素信號(hào)傳導(dǎo),包括IRS1酪氨酸磷酸化水平增高以及PI3K活性增加,導(dǎo)致GLUT4蛋白表達(dá)增加.長(zhǎng)期給予ACEI能夠增加胰島素抵抗的嚙齒類(lèi)動(dòng)物心肌及骨骼肌的GLUT4蛋白表達(dá).糖尿病大鼠血漿血管緊張素轉(zhuǎn)換酶(an.giotensinconvertingenzyme,ACE)活性趨于下降,心肌組織內(nèi)ACE活性卻明顯升高,苯那普利對(duì)糖尿病大鼠血漿及心肌組織ACE活性均有抑制作用.糖尿病大鼠心肌組織GLUT4mRNA及心肌細(xì)胞膜GL

13、UT4蛋白表達(dá)明顯下調(diào),苯那普利治療4周對(duì)糖尿病大鼠GLUT4mRNA表達(dá)無(wú)明顯影響,但可使下調(diào)的GLUT4蛋白表達(dá)增加.認(rèn)為苯那普利能夠使糖尿病狀態(tài)下心肌細(xì)胞的GLUT4蛋白表達(dá)明顯增加.第1期張酷,等.ACE1類(lèi)藥物與胰島素抵抗141提高心肌葡萄糖攝取,增強(qiáng)對(duì)糖尿病心肌病變的保護(hù)作用,但具體機(jī)制還有待進(jìn)一步研究Jsl.6其他6.1清除自由基生物體內(nèi)產(chǎn)生的自由基主要是氧自由基,病理?xiàng)l件下可啟動(dòng)氧化應(yīng)激對(duì)機(jī)體造成損傷.2型糖尿病發(fā)病機(jī)制中,氧自由基不但影響糖尿病慢性并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展,同樣參與了胰島素抵抗.動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明,ACEI可以直接清除自由基,也可干預(yù)自由基產(chǎn)生,保護(hù)胰島細(xì)胞和靶細(xì)胞,從而提

14、高胰島細(xì)胞功能及其對(duì)胰島素的敏感性,改善糖代謝.6.2降低FFA胰島素抵抗患者往往存在脂代謝異常,血清中游離脂肪酸(freefattyacid,FFA)的增高,可激活RAS系統(tǒng)引起氧化應(yīng)激,損傷內(nèi)皮依賴性血管舒張,參與胰島素抵抗患者內(nèi)皮功能障礙的發(fā)生發(fā)展ACEI治療可完全阻斷FFA升高所致的內(nèi)皮功能損傷,改善胰島素抵抗,促進(jìn)糖代謝.6.3影響骨骼肌纖維組成動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明,骨骼肌纖維的組成與胰島素抵抗有關(guān),ACEI類(lèi)藥物治療高血壓的同時(shí),其血管舒張效應(yīng)也可改善骨骼肌纖維組成.存在胰島素抵抗的高血壓大鼠動(dòng)物模型中,ACEI治療具有降壓以及改善胰島素敏感性的作用.模型組較ACEI治療組和正常對(duì)照組,比

15、目魚(yú)肌1一型肌纖維的組成比例明顯減少;而ACEI治療組相對(duì)于正常對(duì)照組,則可顯著提高1一型肌纖維的含量.由于l一型肌纖維具有強(qiáng)大的氧化代謝能力,ACEI對(duì)于骨骼肌纖維組成的這種影響,有利于提高骨骼肌的糖攝取,增加胰島素敏感性.7展望胰島素抵抗是高血壓,糖尿病患者共同的發(fā)病基礎(chǔ).臨床上亦常見(jiàn)同時(shí)患有高血壓和2型糖尿病的患者.因此,用于此類(lèi)病人的降壓藥除能有效,平穩(wěn)降壓外,還應(yīng)具有改善胰島素抵抗的作用.ACEI作為目前抗高血壓治療的一線藥物,因其能夠增強(qiáng)胰島素敏感性,改善胰島素抵抗以及增加GLUT4表達(dá)或轉(zhuǎn)位.改善糖代謝,而在糖尿病合并高血壓患者的治療中具有良好的應(yīng)用前景.但其具體機(jī)制尚不完全清楚

16、.有待進(jìn)一步研究證實(shí),為擴(kuò)大其臨床應(yīng)用提供充足依據(jù).參考文獻(xiàn):1李光偉麒島素增效荊一對(duì)傳統(tǒng)高血壓治療策略的挑戰(zhàn)JJ.中華心血管病雜志,2003,31(8):6372ReavenGM.Insulinresistanceandhumandisease:ashorthistoryJ.JBasicClinPhysiolPharmacol,1998,9(2/4):3873ScheenAJ.Reninangiotensinsysteminhibitionpreventstype2diabetesmellitus.Part2Overviewofphysiologicalandbiochemicalmecha

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