蘭索拉唑腸溶微丸的制備和質(zhì)量研究

1、中國衛(wèi)生產(chǎn)業(yè)·第八卷·第四期·上 59 蘭索拉唑(Lansoprazole1是繼奧美拉唑之后由日本武田公司開發(fā)的世界上第二個質(zhì)子泵抑制劑類抗?jié)兯?1992年初,由武田公司和Houde公司在法國正式投放市場,1995年5月獲FDA批準后在美國上市。蘭索拉唑主要用于治療胃潰瘍、十二指腸潰瘍、反流性食管炎、佐-艾(Zollinger-Ellison綜合征(胃泌素瘤、吻合口部潰瘍。天津武田公司生產(chǎn)的蘭索拉唑腸溶膠囊,以商品名“達克普隆”在我國上市,臺灣南光化學制藥股份有限公司生產(chǎn)的蘭索拉唑腸溶膠囊,商品名“拉索脫”,2005年在大陸上市銷售,規(guī)格:30mg。目前國內(nèi)雖有

2、蘭索拉唑腸溶片劑上市,但因采用普通濕法制粒,生物利用度較低,且穩(wěn)定性較差,并且,可能因意外因素致使腸溶衣破損,藥物全部釋放至局部藥物濃度較高,有產(chǎn)生毒副作用的風險。本方法是將蘭索拉唑和輔料混合后,采用離心造粒法制得含藥丸芯,再分別包上隔離衣與腸溶衣,制得蘭索拉唑腸溶微丸。服用本品后,會在腸道部位形成上百個小的釋放單元,從而降低意外崩漏的風險,并大大提高了藥品的生物利用度。1 儀器與試藥UV-2401PC型紫外分光光度計,LC-10AD型高效液相色譜儀(日本島津公司;RCZ-8G型智能溶出儀(天津大學無線電廠;Glatt流化床一步造粒機(上海格拉特公司。蘭索拉唑原料藥(晉城海斯制藥,批號:200

3、90901、蘭索拉唑?qū)φ掌?批號:100402,含量99.9%均由藥物研究所合成室提供;低取代羥丙纖維素(湖州展望化學藥業(yè)有限公司,批號:2009012110,羥丙纖維素(日本曹達株式會社,批號:NOA-5511,淀粉(湖州展望化學藥業(yè)有限公司,批號:20090408;蔗糖(上海運宏化工精細輔料技術(shù)有限公司代理,荷蘭OMV公司生產(chǎn),批號:10160993,隔離層包衣粉(胃溶型歐巴代、腸溶包衣水分散體:EUDRAGIT L-30D-55,由贏創(chuàng)德固賽醫(yī)藥技術(shù)有限公司提供。2 方法與結(jié)果2.1 粉末層積法制備含藥丸芯2.1.1 制備丸芯 稱取各輔料分別粉碎過160目篩,蘭索拉唑粉碎過200目篩;取

4、蘭索拉唑150g、蔗糖150g、淀粉150g與碳酸氫鈉150g,混合均勻。取1.0g 吐溫-80 3%(g/g的羥丙纖維素30%乙醇溶液做為粘合劑。置離心-包衣造粒機中,轉(zhuǎn)盤轉(zhuǎn)速120180r/min,供粉機轉(zhuǎn)速1540r/min,開啟噴漿機,噴入上述粘合液,噴液速率為8.0g20.0g/min,干燥進風溫度為3040,物料溫度為2535。2.1.2 包隔離衣 篩分所制備的丸芯,收集2030目之間的丸芯,以10%(g/g胃溶型歐巴代70%乙醇溶液,進行隔離層包衣(增重14%。2.1.3 包腸溶衣 以德國贏創(chuàng)德固賽集團生產(chǎn)的EUDRAGIT系列產(chǎn)品:EUDRAGIT L-30D-55水分散體14

5、1g,檸檬酸三乙酯4.2g,滑石粉(1250目12.5g,加水142g剪切15min后,包腸溶衣(增重22%24%。將制備的微丸,置38的恒溫鼓風干燥箱內(nèi),處理120min,即得蘭索拉唑腸溶微丸。2.1.4 成品 采用1號膠囊灌裝、檢驗、包裝,即得蘭索拉唑腸溶膠囊(規(guī)格:30mg/粒。依法制備本品三批樣品各10000粒,批號為:100915、101019、101026。本品三批樣品,均為白色腸溶球狀小丸。2.2 有關(guān)物質(zhì)檢查(避光操作取本品內(nèi)容物,研細,稱取細粉適量(約相當于蘭索拉唑19mg,置50mL 量瓶中,加稀釋劑水-乙腈-三乙胺(3401601,用磷酸調(diào)節(jié)pH值至10.0適量,超聲使蘭

6、索拉唑溶解并用稀釋劑稀釋至刻度,搖勻,離心,經(jīng)濾膜(孔徑不得>0.22m濾過,濾液作為供試品溶液;精密量取1mL,置100mL量瓶中,加稀釋劑稀釋至刻度,搖勻,作為對照溶液。照含量測定項下的色譜條件,以水-A液(6040為流動相,理論板數(shù)按蘭索拉唑峰計算不低于5000。取對照溶液20L注入液相色譜儀,調(diào)節(jié)檢測靈敏度,使主成分色譜峰的峰高為滿量程的10%20%;再精密量取供試品溶液與對照溶液各20L,分別注入液相色譜儀,記錄色譜圖至主成分峰保留時間的3.5倍。供試品溶液的色譜圖中如有雜質(zhì)峰,2-3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基-2-吡啶基-甲基磺?；教m索拉唑腸溶微丸的制備和質(zhì)量研究

7、陳志忠1 廉潔2 郝繼紅1 郝婷3(1.內(nèi)蒙古鄂爾多斯市藥品檢驗所 內(nèi)蒙古鄂爾多斯 017000; 2.北京悅康科創(chuàng)科技有限公司藥學部 北京 100176;3.內(nèi)蒙古鄂爾多斯市伊旗醫(yī)院 內(nèi)蒙古鄂爾多斯 017000【摘要】以蔗糖、淀粉為稀釋劑,以低取代羥丙基纖維素為崩解劑,碳酸氫鈉為堿性添加劑以增加制劑的穩(wěn)定性,以低粘度的羥丙基纖維素一定比例的乙醇溶液為粘合劑,并添加一定量的表面活性劑吐溫-80,來增加主藥蘭索拉唑的釋放量。通過離心造粒-包衣設(shè)備,采用粉末層積法制備蘭索拉唑含藥丸芯,然后分別包上隔離衣與腸溶衣,制得蘭索拉唑腸溶微丸,再裝入1號膠囊中,制得蘭索拉唑腸溶膠囊。經(jīng)過穩(wěn)定性研究和耐酸力

8、以及釋放度檢查,各項指標均符合要求。【關(guān)鍵詞】蘭索拉唑 腸溶微丸 離心造?！局袌D分類號】R2 【文獻標識碼】A 【文章編號】1672-5654(201104(a-0059-03表2 裝量差異檢查結(jié)果個數(shù)(粒12345678910重量(g0.4410.4430.4320.4510.4380.4370.4330.4400.4450.439個數(shù)(粒11121314151617181920重量(g0.4460.4350.4420.4400.4380.4360.4460.4370.4340.444平均值(g0.440RSD%1.124表1 三批樣品有關(guān)物質(zhì)檢測結(jié)果(%批號雜質(zhì)A 最大單雜總雜質(zhì)10091

9、50.0570.0490.2711010190.0680.0510.3021010260.0610.0480.324表3 含量檢測結(jié)果批號含量(%100915100.1910101999.74101026102.2960 中國衛(wèi)生產(chǎn)業(yè)·第八卷·第四期·上 并咪唑(雜質(zhì)A按校正后的峰面積計算(乘以校正因子1.1,不得大于對照溶液主峰面積的0.5倍(0.5%,其他單個雜質(zhì)峰面積不得大于對照溶液主峰面積的0.1倍(0.1%,雜質(zhì)A乘以校正因子后與其他雜質(zhì)峰面積的和不得大于對照溶液主峰面積(1.0%。A液:乙腈-水-三乙胺(160401,用磷酸調(diào)節(jié)pH值至7.0。取本品樣

10、品三批,依法進行有關(guān)物質(zhì)檢查,結(jié)果見表1。結(jié)果可見,三批樣品的外觀性狀和有關(guān)物質(zhì)均符合要求。2.3 重量差異檢查取蘭索拉唑腸溶膠囊20粒,照中國藥典2010年版二部附錄 A重量差異方法檢查,結(jié)果見表2。結(jié)果表明,本品裝量差異的RSD%<2%,裝量符合要求。 2.4 含量測定照高效液相色譜法(中國藥典2010年版二部附錄V D測定。色譜條件與系統(tǒng)適:用性試驗用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑;以水-乙腈-三乙胺(60401,用磷酸調(diào)節(jié)pH值至7.0為流動相;檢測波長為285nm。理論板數(shù)按蘭索拉唑峰計算不低于4000,蘭索拉唑與內(nèi)標物質(zhì)峰的分離度應(yīng)符合要求。表10 影響因素0天有關(guān)物質(zhì)檢查結(jié)果

11、(%0天自制品市售品有關(guān)物質(zhì)雜質(zhì)A 0.0620.104最大單雜0.0420.064總雜質(zhì)0.3180.377表9 影響因素光照檢查結(jié)果時間(d外觀性狀增失重(%含量(%耐酸力 釋放度(%含量(%pH6.8緩沖液市售10白色球狀-0.006104.16101.8586.74自制10白色球狀-0.005103.3199.8785.93表8 影響因素高濕RH75%檢查結(jié)果時間(d外觀性狀增失重(%含量(%耐酸力 釋放度(%含量(%PH6.8緩沖液市售10白色球狀 4.3399.8098.6787.07自制10白色球狀4.5299.8898.7286.69表7 影響因素高溫40檢查結(jié)果時間(d外觀性

12、狀增失重(%含量(%耐酸力 釋放度(%含量(%pH6.8緩沖液市售10白色球狀-0.010103.20101.4387.16自制10白色球狀-0.017101.06100.0486.77表6 影響因素0天和高溫60檢查結(jié)果時間(d外觀性狀(小丸增失重(%含量(%耐酸力 釋放度(%含量(%pH6.8緩沖液市售品0白色球狀0103.43101.8687.9110類白色球狀-0.022102.3696.8785.16自制品0白色球狀0101.1999.9886.9110類白色球狀-0.024100.2996.3484.85表5 線性與范圍C(g/mL8.05212.07816.10420.13024

13、.156吸光度(A0.2790.4120.5500.6890.801線性方程y=0.0328x+0.0178相關(guān)系數(shù)(rR=0.99934內(nèi)標溶液的制備:取4-乙氧基乙酰苯,加乙腈制成每1mL中含5mg的溶液,即得。測定法:取本品20粒,精密稱定,將內(nèi)容物混合均勻,研細,精密稱取適量(約相當于蘭索拉唑50mg,置50mL量瓶中,加0.1mol/L氫氧化鈉溶液25mL,超聲使蘭索拉唑溶解,放冷,精密加內(nèi)標溶液5mL,搖勻,用0.1mol/L氫氧化鈉溶液稀釋至刻度,搖勻,以3000轉(zhuǎn)/分鐘的速度離心5min,精密量取上清液5mL,置50mL量瓶中,加稀釋劑水-乙腈-三乙胺(60401,用磷酸調(diào)節(jié)p

14、H值至10.0稀釋至刻度,搖勻,濾過,精密量取續(xù)濾液20l注入液相色譜儀,記錄色譜圖;另取蘭索拉唑?qū)φ掌芳s50mg,精密稱定,置50mL量瓶中,加0.1mol/L氫氧化鈉溶液25mL,超聲使溶解,放冷,精密加內(nèi)標溶液5mL,搖勻,用0.1mol/L氫氧化鈉溶液稀釋至刻度,搖勻,精密量取5mL,置50ml量瓶中,加稀釋劑水-乙腈-三乙胺(60401,用磷酸調(diào)節(jié)pH值至10.0稀釋至刻度,搖勻,同法測定,按內(nèi)標法以峰面積計算,即得。取本品樣品三批,依法進行含量檢查,結(jié)果見表3。結(jié)果可見,三批樣品的含量均符合要求。2.5 體外耐酸力和釋放度檢查耐酸力:取本品,照溶出度測定法(中國藥典2010年版二部

15、附錄 C第一法,以氯化鈉的鹽酸溶液(取氯化鈉2g,加鹽酸7mL,加水溶解并稀釋至1000mL,pH值為1.2900mL為溶出介質(zhì),轉(zhuǎn)速為150轉(zhuǎn)/min,依法操作,經(jīng)60min時,取下轉(zhuǎn)籃,用水洗轉(zhuǎn)籃內(nèi)顆粒至洗液呈中性,用少量甲醇將顆粒移至50mL量瓶中,超聲使蘭索拉唑溶解,用甲醇稀釋至刻度,搖勻,經(jīng)0.45m微孔濾膜濾過,精密量取續(xù)濾液2mL,置100mL量瓶中,加釋放介質(zhì)pH6.8磷酸鹽緩沖液,稀釋至刻度,搖勻,做為供試品溶液;另取蘭索拉唑?qū)φ掌芳s30mg,精密稱定,置50mL量瓶中同法配制,作為對照品溶液。取上述2種溶液,照紫外-可見分光光度法(中國藥典2010年版二部附錄 A,在284

16、nm的波長處測定吸光度,計算出每粒的含量,6粒中每粒含量不得少于標示量的90%;如有12粒小于標示量的90%,平均含量不得少于標示量的90%。釋放度:取本品,照釋放度測定法(中國藥典2010年版二部附錄 D第二法,采用溶出度測定法(中國藥典2010年版二部附錄 C第一法裝置,以氯化鈉的鹽酸溶液(取氯化鈉2g,加鹽酸7mL,加水溶解并稀釋至1000mL,pH值為1.2900mL為釋放介質(zhì),轉(zhuǎn)速為150轉(zhuǎn)/min,依法操作,經(jīng)60min 時,將上述操作的酸溶液棄去,在操作容器中加入預熱至(37±0.5pH6.8磷酸鹽緩沖液0.1mol/L鹽酸溶液-0.2mol/L磷酸三鈉溶液(31混合均

17、勻,必要時用2.0mol/L鹽酸溶液或2.0mol/L氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH 值至(6.8±0.05900mL為釋放介質(zhì),轉(zhuǎn)速不變,繼續(xù)操作,經(jīng)60min時,取溶液30mL,經(jīng)0.45m微孔濾膜濾過,棄去初濾液20mL,精密量取續(xù)濾液5mL,用pH6.8磷酸鹽緩沖液稀釋至10mL,搖勻,作為供試品溶液;表4 耐酸力和釋放度檢測結(jié)果批號耐酸力含量(%累積釋放度(%10min15min 30min 45min 60min 10091598.1963.0573.3482.2684.7286.5110101998.7464.0272.8481.6985.2786.6210102698.2963

18、.9373.6682.3584.9986.53上市品98.3162.7674.1181.7483.8587.04中國衛(wèi)生產(chǎn)業(yè)·第八卷·第四期·上 61 量等進行考察。3.1 高溫試驗3.1.1 樣品60條件檢查結(jié)果(表6 本品在高溫60條件下放置的樣品,與零d 的樣品比較,放置10d的樣品微丸顏色加深,呈類白色,耐酸力和釋放度均略有下降。3.1.2 樣品40條件檢查結(jié)果(表7 結(jié)果表明,本品在高溫40條件下放置10d,與零天的樣品比較,各項指標均無明顯變化。3.2 高濕試驗自制品和市售品腸溶小丸,放置在RH92.5%條件下5d后,均吸濕粘結(jié)成漿狀物,故不做檢查;放

19、置在RH75%條件10d后,取樣檢查結(jié)果見表8。結(jié)果表明,本品在RH75%條件下放置10d的樣品,與零天的樣品比較,各項檢查無明顯變化。3.3 光照試驗取自制品和市售品腸溶微丸,置光照(4500±500lx條件下10d后,取樣檢查,結(jié)果見表9。結(jié)果表明,本品在光照(4500±500lx 條件下放置10d的樣品,與零天的樣品比較,各項指標均無明顯變化。3.4 有關(guān)物質(zhì)檢查結(jié)果自制品和市售品腸溶微丸,在各個條件下放置10d后,有關(guān)物質(zhì)檢查結(jié)果見表10、11。影響因素試驗結(jié)論:本品高溫(60、40、高濕(RH92.5%、RH75%及光照(4500±500lx下,放置10

20、d后,在高濕RH92.5%條件下,吸濕粘結(jié)成漿狀物,故不再檢測。高溫60條件下,雜質(zhì)A、最大單個雜質(zhì)和總雜質(zhì)均有不同程度的增加,但最大單個雜質(zhì)<0.1%;其余各項指標均無顯著性變化,自制品和上市品變化趨勢一致。根據(jù)穩(wěn)定性研究結(jié)果并參考上市品的包裝說明,確定本品應(yīng)密封,在陰涼(不超過20,干燥處保存。4 討論(1本品處方中以低取代羥丙基纖維素為崩解劑,低粘度的羥丙纖維素做粘合劑,蔗糖、淀粉做為稀釋劑,能夠制備流動性和堅固性良好的微丸,用吐溫-80做為增溶劑,增加了蘭索拉唑在pH6.8磷酸鹽緩沖液中的釋放量。以碳酸氫鈉做為酸堿調(diào)節(jié)劑,并用歐巴代的醇溶液包裹了一定厚度的隔離層,較好的增加了本品

21、的穩(wěn)定性。(2由于蘭索拉唑?qū)?、熱非常敏?在生產(chǎn)與檢驗時應(yīng)盡量避光操作。另外,本品微丸易吸潮,故在包隔離層時,需用歐巴代的醇溶液。使用EUDRAGIT L-30D-55水分散體包腸溶衣,不但可以節(jié)省設(shè)備成本,而且成膜性好,有較強的抗裂性和較好的韌性,包衣后微丸表面光潔美觀。參考文獻1 何小平.一種新的質(zhì)子泵抑制劑-蘭索拉唑J.金陵醫(yī)院學報,1996(2:160162.【收稿日期】2011-03-28另精密稱取蘭索拉唑?qū)φ掌?0mg,置25mL 量瓶中,加甲醇溶解并稀釋至刻度,搖勻,精密量取2mL,置100mL量瓶中,用pH6.8磷酸鹽緩沖液稀釋至刻度,搖勻,作為對照品溶液。取上述2種溶液,照紫外-可見分光光度法(中國藥典2010年版二部附錄 A,在284nm的波長處分別測定吸光度,計算每粒的釋放量,限度為標示量的75%,應(yīng)