替扎尼定-醋氯芬酸與單用醋氯芬酸治療急性腰背疼痛一個(gè)雙盲、

1、替扎尼定-醋氯芬酸與單用醋氯芬酸治療急性腰背疼痛：一個(gè)雙盲、雙模型、隨機(jī)、多中心的對照研究摘要： 單獨(dú)服用替扎尼定或醋氯芬酸都有治療腰背疼痛的療效，但還沒有建立兩者聯(lián)用的療效和耐受性。本文目的是評估兩者聯(lián)用與單獨(dú)服用醋氯芬酸治療急性腰背疼痛患者的療效和安全性比較。對入選的197名急性腰背疼痛患者，性別不限，年齡18-70歲，進(jìn)行雙盲、雙模型、隨機(jī)、對照、多中心、平行分組?；颊唠S機(jī)給予醋氯芬酸（100mg）-替扎尼定（2mg），一天2次，或醋氯芬酸（100mg），一天2次，服用7天。主要療效指標(biāo)是疼痛強(qiáng)度（運(yùn)動、休息和夜間；視覺模擬（VAS）評分）和疼痛緩解（5分制口頭等級量表），次級指標(biāo)測定包

2、括功能性損傷（改良的Schober 測驗(yàn)和側(cè)體彎曲測驗(yàn)）及患者的和調(diào)查者的整體療效評價(jià)。對于疼痛強(qiáng)度（運(yùn)動、休息和夜間；P0.05）和疼痛緩解（P=0.00），在第3天和第7天醋氯芬酸-替扎尼定組顯著優(yōu)于醋氯芬酸組。第3天和第7天兩組的脊椎屈曲動作與基線相比，顯著提高，而聯(lián)用組有顯著區(qū)別（P0.05）。與醋氯芬酸組比較，醋氯芬酸-替扎尼定組治療效果良好的患者數(shù)更多（P=0.00），兩者均有良好耐受性。本研究中，醋氯芬酸-替扎尼定聯(lián)用比單用醋氯芬酸更有效，在治療腰背疼痛中安全性更好。背景急性腰背疼痛（LBP）是需要醫(yī)生會診的最普遍的情形之一11，14，17。盡管LBP發(fā)生率很高，其發(fā)病的準(zhǔn)確原因

3、卻很難診斷，僅有大約15-20%的LBP患者的發(fā)病原因被確定12，13。雖然有的腰背疼痛案例可以進(jìn)行自我抑制并自發(fā)恢復(fù)（幾乎不用治療），許多病人經(jīng)歷周期性癥狀或持續(xù)功能性受限4。意料之中地，世界衛(wèi)生組織將腰背疼痛的開始?xì)w結(jié)為發(fā)展至慢性疼痛中間階段的亞急性背疼8。盡管在過去十年中3，9，22不同國家基于早期動員，制定并實(shí)施了幾個(gè)診斷和治療指導(dǎo)方針，該領(lǐng)域的專家越來越意識到早期有效止疼劑是重要的并應(yīng)結(jié)合不同機(jī)制增強(qiáng)其藥效并減輕毒性6，19。非甾體抗炎藥如醋氯芬酸與骨骼肌松弛藥如替扎尼定固定劑量聯(lián)用，通過兩種不同機(jī)制可最大限度的緩解疼痛。非甾體抗炎藥廣泛用于大多數(shù)患者的初級急性和慢性LBP的治療5，

4、20。醋氯芬酸為苯乙酸衍生物，屬于非甾體抗炎藥中的一個(gè)，用于各種情形包括急性和慢性疼痛的癥狀治療7。在以前的雙盲研究中1，227名急性LBP患者接受了10天的醋氯芬酸（2×100mg每天）或雙氯芬酸樹脂鹽（2×75mg每天）治療。結(jié)果有顯著差別，醋氯芬酸能改善所有疼痛等級21。替扎尼定是一個(gè)中樞性骨骼肌松弛藥。高劑量用于治療由于骨骼肌肉障礙和各種起因痙攣引起的疼痛性肌肉痙攣的癥狀治療。與非甾體抗炎藥聯(lián)用，優(yōu)于非甾體抗炎藥的單獨(dú)使用2。除了緩解疼痛，聯(lián)用替扎尼定還能減少非甾體抗炎藥和鎮(zhèn)定劑的用量，從而減少可能的副作用。Lepisto15在30名骨骼肌痙攣患者的雙盲研究中，對只

5、給予替扎尼定（2mg，tid，7天）與安慰劑進(jìn)行了比較，結(jié)果服用替扎尼定有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著變化，顯著減少肌肉張力、壓痛及直腿太高評分。另一個(gè)疼痛綜合癥（肌肉強(qiáng)直反射、肌筋膜痛、急性壓迫神經(jīng)根?。┭芯勘砻鳎嬖岫茱@著緩解疼痛，且病人能終止服用鎮(zhèn)痛劑和鎮(zhèn)定劑。少數(shù)患者顯著地減少了非甾體抗炎藥的用量。同時(shí)，替扎尼定單獨(dú)使用時(shí)，與地西泮10和氯美扎酮2有相似療效。比較替扎尼定與地西泮和氯美扎酮的療效研究發(fā)現(xiàn)，替扎尼定與其他藥物一樣能有效減少痙攣。也有許多關(guān)于急性背部損傷中肌肉痙攣?zhàn)饔玫臓幷?，毫無疑問的，這種情況下，是極度疼痛的，一種肌肉松弛藥聯(lián)用一種鎮(zhèn)痛藥可能是一種控制此種狀況的有用方法?；谶@些考慮

6、，將我們引入執(zhí)行一個(gè)隨機(jī)對照研究，評估醋氯芬酸中替扎尼定的加入對于治療急性LBP患者的臨床效益。研究目的本研究主要目的是評估替扎尼定-醋氯芬酸聯(lián)用與醋氯芬酸單用治療急性LBP患者的療效比較。次級目的是評價(jià)研究藥物的安全性。材料與方法研究設(shè)計(jì)本研究方案得到每個(gè)中心的組織審核委員會批準(zhǔn)，且得到所有患者參與前書面同意。根據(jù)GCP要求執(zhí)行本方案的實(shí)施和監(jiān)督。入選標(biāo)準(zhǔn)局限在簡單的急性腰骶疼痛，與退化性脊椎病相關(guān)的（確定為放射性的），近期（1-30天）休息時(shí)疼度強(qiáng)度在VAS評分（10分）至少是6分，年齡在18-70歲的男女性患者入選。排除以下患者：疑似有嚴(yán)重潛在性脊椎病如坐骨神經(jīng)痛、涉及腹部的、骨盆的或胸

7、部病理的非特定腰背痛癥狀的患者；以前在下肢和腰骶面有感官的和/或運(yùn)動缺陷綜合癥歷史的患者；有惡性骨質(zhì)疏松或有腰椎手術(shù)史的患者；有任何可能與背、纖維肌疼痛、隔膜破裂、脊椎前移超過2級、脊椎狹窄、椎間盤脫出引發(fā)的急性腰背疼痛（PID）且本實(shí)驗(yàn)前已經(jīng)在過去一周接受了醋氯芬酸與替扎尼定治療的相關(guān)多元的嚴(yán)重疼痛的患者。對NSAIDS或替扎尼定有超敏性歷史的病人及有哮喘歷史或可能需要同步治療的超敏性及實(shí)驗(yàn)開始前四周內(nèi)使用過類固醇的病人，應(yīng)被排除。有消化性潰瘍、腸胃出血或出血性疾病歷史的病人不在招募范圍內(nèi)。肝和腎功能異常及有極不穩(wěn)定醫(yī)學(xué)疾病的病人也不在本次研究的范圍內(nèi)。懷孕及哺乳期婦女和有生小孩潛力并未使用

8、措施的女性也不在招募范圍內(nèi)。所有病人進(jìn)行了包括脊椎和下肢的神經(jīng)檢查。神經(jīng)學(xué)檢查由各中心的主要研究者在不知道研究藥物的情況下進(jìn)行。治療方法滿足實(shí)驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)的病人被隨機(jī)進(jìn)行雙盲、雙模型治療。醋氯芬酸（100mg）-替扎尼定（2mg）固定劑量復(fù)合片，每日2次（及100mg醋氯芬酸安慰劑）或醋氯芬酸（100mg），每日2次（及100mg醋氯芬酸-2mg替扎尼定固定劑量復(fù)合安慰劑），治療7天。療效標(biāo)準(zhǔn)初級療效結(jié)果量度包括在運(yùn)動、休息、夜晚的疼痛強(qiáng)度和疼痛減輕程度。疼痛強(qiáng)度以VAS記錄，范圍從0到10。0表示無疼痛，10表示可能的最惡劣的疼痛。按口頭分級范圍進(jìn)行疼痛減輕（相對于入選進(jìn)來前的疼痛量）的評估：1=

9、完全緩解，2=良好，3=中等，4=輕微，5=無緩解。在第1、2、3、4、5、6、7天時(shí)對疼痛強(qiáng)度進(jìn)行評估。在第3和7天對疼痛減輕程度進(jìn)行評估。次級療效結(jié)果量度包括功能損害和全面療效評估。在3次（基線、第3和7天）功能損害評估中使用改良Schober試驗(yàn)16和側(cè)體彎曲試驗(yàn)18。當(dāng)進(jìn)行側(cè)體彎曲試驗(yàn)時(shí)，讓病人以腳分開15cm的方式站立。病人食指尖放在兩個(gè)大腿上，向左及向右最大程度的彎曲。食指尖伸到的最大位置標(biāo)識在兩個(gè)大腿上。測量兩面上下標(biāo)識的距離。病人和研究人員對藥物的總體評估在最后一次訪問時(shí)記錄，使用5分制口頭分級范圍（0=無變化，2=差，3=中等，4=良好，5=優(yōu)秀）統(tǒng)計(jì)計(jì)劃對臨床上可評估的病人

10、進(jìn)行藥效分析，對至少服用一次藥物的所有隨機(jī)病人進(jìn)行安全分析。在疾病特征和人口學(xué)方面以基線對兩個(gè)研究小組病人的均一性進(jìn)行了評估。進(jìn)行基本的描述性統(tǒng)計(jì)。用t檢驗(yàn)對第3和7天初級藥效結(jié)果量度與基線進(jìn)行比較。列連表中的比率用x2檢驗(yàn)計(jì)算，或者，如果希望小的格內(nèi)頻次，用費(fèi)舍爾精確檢驗(yàn)。統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著水平設(shè)定為0.05。對至少服用一次藥物的病人進(jìn)行安全性評估。對兩個(gè)組實(shí)驗(yàn)室參數(shù)的變化應(yīng)通過合適的t檢驗(yàn)或U檢驗(yàn)進(jìn)行評估。用統(tǒng)計(jì)軟件MANITAB14進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。結(jié)果一共對203個(gè)病人進(jìn)行了篩選。對其中197個(gè)病人做了基線訪問。197個(gè)病人隨機(jī)進(jìn)行了醋氯芬酸-替扎尼定（n=101）治療或單獨(dú)醋氯芬酸（n=96）

11、治療，并對病人跟蹤了7天。197個(gè)病人中，185個(gè)（醋氯芬酸-替扎尼定組中94個(gè)，醋氯芬酸組91個(gè)）完成了這次研究。有三個(gè)病人（醋氯芬酸-替扎尼定組中2個(gè)，醋氯芬酸組1個(gè)）拒絕了繼續(xù)參與實(shí)驗(yàn)。有一個(gè)醋氯芬酸-替扎尼定組的病人違反了研究方案。兩個(gè)組中各有4個(gè)人未完成跟蹤。兩個(gè)組的人口學(xué)和基線疾病特征均具有可比性（表1）。本次研究入選了120名男性（60.90%）和77名女性（39.09%）；年齡范圍從18至65歲，平均年齡為43.37±11.55，平均體重為63±9.09公斤。對185名完成了本研究的病人進(jìn)行了藥效評價(jià)。表1 基線的人口統(tǒng)計(jì)學(xué)及疾病特稱參數(shù)醋氯芬酸-替扎尼定（

12、n=101）醋氯芬酸（n=96）P值男性（%）62(61.39)58(60.42)0.646女性（%）39(38.61)38(39.58)平均年齡（年）±SD（范圍）43.30±12.16（18-65）43.45±10.94(19-62)0.927平均體重（kg）±SD63.29±9.2762.71±8.470.656平均身高（cm）±SD164.67±8.31164.65±7.540.987脈搏（次/分）±SD76.79±6.1176.30±4.930.536體溫（）（平均

13、±SD）97.78±6.1197.47±1.380.096呼吸次數(shù)（次/分）（平均±SD）16.21±2.7115.79±2.660.278收縮血壓（mmHg）（平均±SD）121.7±9.56121.97±8.810.839舒張血壓（mmHg）（平均±SD）78.63±4.8978.94±3.990.633表2使用10點(diǎn)VAS范圍時(shí)第3天和第7天疼痛強(qiáng)度分值與基線相比的平均變化參數(shù)醋氯芬酸-替扎尼定（n=94）醋氯芬酸（n=91）P值第3天運(yùn)動疼痛（±SD）-2.

14、94±1.59-1.81±1.040.00休息疼痛（±SD）-3.01±1.51-1.90±1.130.00夜晚疼痛（±SD）-3.02±1.51-1.92±1.260.00第7天運(yùn)動疼痛（±SD）-6.09±2.34-3.98±1.860.00休息疼痛（±SD）-5.88±2.14-4.35±2.060.00夜晚疼痛（±SD）-5.76±2.12-4.40±2.150.00初級藥效結(jié)果運(yùn)動、休息和夜晚時(shí)的疼痛兩個(gè)組內(nèi)的所有病

15、人顯示了在第3天和第7天時(shí)（P0.05）運(yùn)動、休息和夜晚的疼痛與基線相比得到了明顯改善。復(fù)方治療組與單治療組比較有更好的改善（P0.05；表2）疼痛緩解：平均疼痛緩解分?jǐn)?shù)顯示，醋氯芬酸-替扎尼定組與醋氯芬酸組相比，在第3天（P=0.00）和第7天（P=0.00；圖1），有明顯的統(tǒng)計(jì)學(xué)改善。次級療效結(jié)果改良的Schober試驗(yàn)和側(cè)體彎曲試驗(yàn)改良的Schober試驗(yàn)表明在第3天和第7天，脊椎柔韌性的改善；然而，復(fù)方組與醋氯芬酸組相比有更大的改善（表3；P0.05）。同樣的，第7天的側(cè)體彎曲試驗(yàn)結(jié)果發(fā)生了很大程度的增加，從而表明醋氯芬酸-替扎尼定組與醋氯芬酸組相比，脊椎柔韌性發(fā)生了很大改善（P=0.

16、005；圖2）。表3 改良Schober試驗(yàn)的平均變化改良Schober試驗(yàn)（程度）醋氯芬酸-替扎尼定（n=94）醋氯芬酸（n=91）P值基線（±SD）6.13±8.466.83±8.460.570第3天（±SD）17.63±8.3512.08±8.160.00第7天（±SD）27.9±11.719.6±10.60.00治療中病人總體藥效評估復(fù)方治療組中報(bào)告為優(yōu)秀至良好的病人數(shù)量明顯多于單方治療組（P0.05）。醋氯芬酸-替扎尼定組被評定為優(yōu)秀至良好的病人為75.53%，而醋氯芬酸組為34.06%（圖3）

17、。治療中研究者的總體藥效評估研究者的總體藥效評估結(jié)果為醋氯芬酸-替扎尼定組明顯好于醋氯芬酸組（P0.05）。醋氯芬酸-替扎尼定組被評定為優(yōu)秀至良好的病人為73.40%，而醋氯芬酸組為32.96%（圖4）。表4 兩個(gè)治療組中不良反應(yīng)事件不良反應(yīng)事件醋氯芬酸-替扎尼定（n=101）醋氯芬酸（n=96）嘔吐57眩暈54消化不良01困倦20安全性至少服用了了一次研究藥物的那些病人被包括在安全分析中?？偣灿?97名病人被分析，在研究期間，有24名患者被報(bào)告為發(fā)生過4次不良反應(yīng)事件。這些在本次研究中報(bào)告的不良反應(yīng)事件見表4。常見的不良反應(yīng)為嘔吐和眩暈。較少的不良反應(yīng)為消化不良和困倦。醋氯芬酸-替扎尼定組和

18、醋氯芬酸組的不良反應(yīng)很相似。研究人員的判斷為報(bào)告的不良反應(yīng)為輕度至中度，很可能與研究的藥物相關(guān)。所有的不良反應(yīng)會自行消失。實(shí)驗(yàn)室評估在基線（篩選訪問）及治療結(jié)束時(shí)（第7天）完成，并在醫(yī)院中心實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行。在第7天（治療結(jié)束）對相對于基線發(fā)生的不同實(shí)驗(yàn)室參數(shù)的平均變化進(jìn)行了評估。治療組中無臨床顯著趨勢。本次研究中未報(bào)告嚴(yán)重的實(shí)驗(yàn)室異常。討論這次雙盲、雙模型、多中心、平行小組、隨機(jī)研究結(jié)果表明醋氯芬酸-替扎尼定組對降低非復(fù)雜急性腰背疼痛患者的疼痛強(qiáng)度是有效的。并且復(fù)方組與單方組比較后，顯示了在藥效和耐藥性上的優(yōu)越性的趨勢。急性腰背疼痛的癥狀治療通常依靠使用抗炎藥物以減輕炎癥及疼痛。然而，經(jīng)常的情況是

19、，病人表現(xiàn)的肌肉痙攣使疼痛加劇并產(chǎn)生功能性損傷。在這些情況下，機(jī)肉松弛藥物的使用是有效的2。本次研究中表明，在醋氯芬酸對急性腰背疼痛的治療中加入替扎尼定，是非常有益的，尤其對休息及夜晚時(shí)有中度至嚴(yán)重疼痛的患者，當(dāng)主要疼痛為基于肌肉的痙攣時(shí)。結(jié)果表明，在夜晚（P=0.00）及休息時(shí)（P=0.00）聯(lián)合治療取得了極快的疼痛改善。使用了醋氯芬酸-替扎尼定（P=0.00）的病人的運(yùn)動疼痛得到了極大的減輕，這更進(jìn)一步支持了增加替扎尼定后更快的康復(fù)。次級藥效參數(shù)的分析結(jié)果一致的支持了聯(lián)合用藥的更高的藥效，該分析結(jié)果表明聯(lián)合用藥與單獨(dú)用藥相比，脊椎靈活性有了很大改善并很大程度上減輕了功能喪失。并且，總體藥效

20、評估表明，患者和醫(yī)生對醋氯芬酸-替扎尼定與單獨(dú)醋氯芬酸的藥效比較均有較好的體會。復(fù)方與單方相比更好的藥效，引發(fā)更少的疼痛和功能的改善，并能導(dǎo)致對藥物更好的 “總體增值”及更好的耐受性。未報(bào)告嚴(yán)重的不良反應(yīng)。在兩種治療研究中未觀察到明顯的藥物致使血壓、脈搏、血生物化學(xué)或血液病學(xué)的變化。盡管2個(gè)服用醋氯芬酸-替扎尼定的病人產(chǎn)生了困倦的不良反應(yīng)，這可以看作為期望達(dá)到的效果，因?yàn)榻?jīng)常以鎮(zhèn)靜劑、鎮(zhèn)痛劑和臥床休息的治療法治療嚴(yán)重急性腰背疼痛的患者2。醋氯芬酸-替扎尼定的聯(lián)合使用具有良好的耐受性，耐受狀況與文獻(xiàn)報(bào)道的兩個(gè)藥物單獨(dú)用藥時(shí)相似2，21。結(jié)論本研究結(jié)果表明，替扎尼定是實(shí)踐中用醋氯芬酸治療急性腰背疼

21、痛的一個(gè)有效的輔助用藥。聯(lián)合用藥在藥效上比醋氯芬酸單獨(dú)用藥更好。在研究的人群中，兩個(gè)治療方法均安全且有良好的耐受性。感謝（略）References1.Batlle-Gualda E,Roman Ivorra J etal(2007) Aceclofenac vs paracetamol in the management of symptomati costeoarthritis of the knee:adouble-blind6-week randomized controlled trial.Osteoarthr Cartil 15(8):900-908 Epub 26 March 20

22、072.Berry H, Hutchinson DR (1988) Tizanidine and ibuprofen in acute low-back pain:results of a double-blind multicentre study in general practice.J Int Med Res 16:83-913.Burton AK, Waddell G (1998)Clinical guidelines in the man-agement of low back pain.Baillieres Clin Rheumatol 12:17-35.doi:10.1016/

23、S0950-3579(98)80004-64.Carey TS, Garret J, Jackman A etal (1995) The outcomes and costs of care for acute low back pain among patients seen by primary care practitioners, chiropractors, and orthopedic sur-geons: The North Carolina Back Pain Project. N Engl J Med333:913-917. 5.Cherkin DC, Wheeler KJ,

24、 Barlow W, Deyo RA (1998) Medica-tion use for low back pain in primary care. Spine 23:607-614doi:10.1097/00007632-199803010-000156.Desmeules J, Rollanson V, Piguet V, Dayer P (2003) Clinical pharmacology and rationale of analgesic combination.Eur J Anaesthesiol Suppl 28:7-117.Dooley M, Spencer CM, D

25、unn CJ (2001) Aceclofenac:a reap-praisal of itsuse in the management of pain and rheumaticdis-ease.Drugs61(9):1351-13788.Ehrlich GE (2003) Backpain. J Rheumatol Suppl 67:26-319.European Commission COST B13 Management Committee (2002) European guidelines for the management of low back pain.Acta Ortho

26、p Scand Suppl 73:20-2510.Fryda-Kaurimsky Z, Muller-Fassbender H (1981) Tizanidine(DS103-282) in the treatment of acute paravertebral muscle spasm: controlled trial comparing tizanidine with diazepam.JIntMedRes9:501-50511.Hagen KB, Hilde G, Jamtvedt G, Winnem M (2004) Bed rest for acute low back pain

27、 and sciatica.Cochrane Data base Syst Rev (4):CD00125412.Hildebrandt J (2004) Does unspecific low back pain really exist? Z Orthop Ihre Grenzgeb 142:139- German13.Jackson KCII (2004) Pharmacotherapy in lower back pain. Drugs Today (Barc)40:765-772. 14.Jensen S (2004) Back pain: clinical assessment.

28、Aust Fam Physician 33(393-395):397-40115.Lepisto P (1981) Muscle relaxants for nonspecifc low back pain: asystematic review with in the frame work of the Cochrane Collaboration. J Int Med Res 9(6):501-50516.MacRae IF, Wright V (1969) Measurement of back movements. Ann Rheum Dis 28:584-589. 17.Manek NJ, Mac Gregor AJ (2005) Epidemiology of backdisor-ders: pre