心血管藥大樣本臨床試驗(yàn)的質(zhì)量控制

1、    心血管藥大樣本臨床試驗(yàn)的質(zhì)量控制         大樣本隨機(jī)臨床試驗(yàn)是循證醫(yī)學(xué)(求證醫(yī)學(xué))的良好實(shí)踐。近30年來, 國(guó)際上完成了數(shù)百項(xiàng)大樣本心血管藥物臨床試驗(yàn), 近十幾年來, 我國(guó)也陸續(xù)開展了這方面的工作。八十年代以來, 我們先后完成了老年收縮期高血壓臨床試驗(yàn)(4 000例); 小卒中降壓試驗(yàn)(2 000例); 急性腦卒中阿司匹林試驗(yàn)(20 000例); 中國(guó)心臟研究-I試驗(yàn)(15 000例)等大樣本臨床試驗(yàn)。在實(shí)踐中我們體會(huì)到大樣本臨床試驗(yàn)質(zhì)量控制的重要性

2、, 同時(shí)也積累了一些經(jīng)驗(yàn)。心血管藥物大樣本隨機(jī)試驗(yàn)要求入選病人多、參加協(xié)作單位多、投資大，其影響也大。為評(píng)估某種治療措施的臨床效果及安全性，常需要數(shù)十家、數(shù)百家協(xié)作醫(yī)院共同完成成千上萬(wàn)例病人的臨床試驗(yàn)，除了有高水平的設(shè)計(jì)方案外，還必須有一套科學(xué)而完整的質(zhì)量保證制度。為提高大樣本臨床試驗(yàn)的質(zhì)量，保證試驗(yàn)結(jié)果的客觀性，本文簡(jiǎn)要論述心血管藥大樣本隨機(jī)雙盲對(duì)照臨床試驗(yàn)的質(zhì)量控制。質(zhì)量控制是一個(gè)復(fù)雜的系統(tǒng)工程，本文僅從質(zhì)控要點(diǎn)、保證盲法、資料監(jiān)測(cè)、監(jiān)測(cè)員職責(zé)，不合格資料處理等方面予以簡(jiǎn)述。一、質(zhì)控要點(diǎn)1. 設(shè)計(jì)高水平的研究方案，目的明確，方法科學(xué)，指標(biāo)過硬（死亡、心肌梗塞、腦卒中事件等）。不宜過多的實(shí)驗(yàn)

3、室次要指標(biāo)檢查。2. 編制工作手冊(cè)，詳細(xì)說明試驗(yàn)步驟、方法要求；印制易被廣大基層醫(yī)生掌握和填寫的研究表格。3. 制造形狀、外觀、包裝、味道相似的試驗(yàn)藥品及對(duì)照物（雙盲法時(shí)），由協(xié)作中心統(tǒng)一進(jìn)行藥物編號(hào)。4. 協(xié)作中心要控制隨機(jī)，采用電話或傳真，也可用密閉信封系統(tǒng)或其它科學(xué)的隨機(jī)方法。5. 召開協(xié)作會(huì)，培訓(xùn)主要研究者和協(xié)調(diào)員，宣講方案、明確要求、簽訂協(xié)議、落實(shí)任務(wù)。6. 健全協(xié)作組織，協(xié)作中心要專人負(fù)責(zé)，組織協(xié)調(diào)整體試驗(yàn)。各協(xié)作醫(yī)院建立由主管領(lǐng)導(dǎo)、科室負(fù)責(zé)人和協(xié)調(diào)員組成的協(xié)作小組。7. 獨(dú)立的資料監(jiān)測(cè)委員會(huì)定期監(jiān)測(cè)分析資料；獨(dú)立的終點(diǎn)事件委員會(huì)對(duì)終點(diǎn)事件再評(píng)估。8. 協(xié)調(diào)員定期到各協(xié)作醫(yī)院檢查指

4、導(dǎo)工作。監(jiān)測(cè)員（監(jiān)視員）定期監(jiān)測(cè)、檢查有關(guān)研究資料。9. 協(xié)作中心專人處理資料，發(fā)現(xiàn)疑問，及時(shí)反饋、及時(shí)解決。10. 定期公布試驗(yàn)進(jìn)度及主要存在問題，提出解決問題辦法。二、保證盲法采取措施保證試驗(yàn)盲法是質(zhì)控的主要環(huán)節(jié)。以雙盲對(duì)照試驗(yàn)為例，雙盲法即試驗(yàn)藥品及其對(duì)照藥品采取嚴(yán)格的保密措施，使臨床研究人員和受試者都不知道或無法識(shí)別試驗(yàn)藥品或?qū)φ账幤?。具體做法是，由臨床藥理人員或另一組研究人員按隨機(jī)號(hào)碼從事藥物編號(hào)，把試驗(yàn)藥品（真藥）放在甲號(hào)房，對(duì)照藥品（常用安慰劑）放在乙號(hào)房，這兩種藥品的形狀、外觀、包裝、味道均一樣或相似。分別進(jìn)行藥物編號(hào)，然后按序號(hào)把試驗(yàn)藥（甲號(hào)房間）與對(duì)照藥品（乙號(hào)房間）的編號(hào)

5、藥品排列成組，一般每10例（份）為一組，每幾十例為一箱。隨機(jī)號(hào)碼（或藥物號(hào)碼）由臨床藥理人員或?qū)Ｈ吮４?。為了工作需要，?dú)立的資料監(jiān)測(cè)委員會(huì)和臨床試驗(yàn)安全人員（緊急處理不良反應(yīng)事件）可以獲得隨機(jī)號(hào)碼。為保證試驗(yàn)的公正性，試驗(yàn)領(lǐng)導(dǎo)委員會(huì)、倫理委員會(huì)、資料監(jiān)測(cè)委員會(huì)、終點(diǎn)事件評(píng)估委員會(huì)均各自獨(dú)立，委員會(huì)主任分別由4人擔(dān)任，相互配合、相互制約。資料監(jiān)測(cè)委員會(huì)要定期監(jiān)測(cè)資料，不參與試驗(yàn)的隨機(jī)、治療等工作；終點(diǎn)評(píng)估委員會(huì)也不參與隨機(jī)和治療等工作，僅對(duì)終點(diǎn)事件進(jìn)行再評(píng)估。三、定期監(jiān)測(cè)分析資料大樣本臨床試驗(yàn)應(yīng)定期監(jiān)測(cè)分析資料，監(jiān)測(cè)間期以試驗(yàn)期長(zhǎng)短而定，或以終點(diǎn)事件累積數(shù)而定。監(jiān)測(cè)分析主要內(nèi)容有：(1)總體數(shù)據(jù)

6、分析：了解試驗(yàn)中的共性問題，如事件頻率、某些數(shù)據(jù)的變化趨勢(shì)、試驗(yàn)進(jìn)度、病人基礎(chǔ)臨床特征等。(2)不良反應(yīng)事件：了解試驗(yàn)藥可能發(fā)生的不良事件，尤其是嚴(yán)重不良事件（如死亡率有增加趨勢(shì)，則報(bào)告領(lǐng)導(dǎo)委員會(huì)，領(lǐng)導(dǎo)委員會(huì)決定是否中止試驗(yàn)）。(3)局部數(shù)據(jù)分析：如抗高血壓試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)某協(xié)作單位治療組與安慰劑組間血壓差別較前一次明顯減少，未達(dá)到預(yù)期值，則需幫助該協(xié)作單位查明原因（病人順從性差等），及時(shí)采取有效措施。又如心肌梗塞試驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)某單位心源性休克發(fā)生率高于總體均值數(shù)倍，則要找出原因：是否與診斷標(biāo)準(zhǔn)不嚴(yán)、用了大量影響血壓或心功能的藥物、入選病人病情較重等因素有關(guān)。(4)其它。四、監(jiān)測(cè)員職責(zé)履行監(jiān)測(cè)員（監(jiān)視員

7、、監(jiān)察員、monitor）職責(zé)，也是臨床試驗(yàn)質(zhì)控的重要部分。監(jiān)測(cè)的目的有二個(gè): 第一是保證試驗(yàn)按照方案的要求執(zhí)行和獲得高質(zhì)量的資料；第二保證試驗(yàn)的科學(xué)性和道德性。監(jiān)測(cè)員應(yīng)是受過訓(xùn)練的有一定臨床試驗(yàn)經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)生擔(dān)任，可以是心血管專家、臨床藥理人員，也可是藥廠聘任的醫(yī)藥人員。監(jiān)測(cè)員定期到各協(xié)作單位檢查臨床試驗(yàn)。檢查（監(jiān)視、考察）的主要內(nèi)容如下：1.填寫監(jiān)測(cè)總表：要了解并在監(jiān)測(cè)總表中記錄該協(xié)作單位主要研究人員和工作人員的科研能力和業(yè)務(wù)水平；工作人員對(duì)設(shè)計(jì)方案理解和掌握程度；診室面積、必要的儀器及設(shè)備條件；試驗(yàn)病例記錄夾；試驗(yàn)藥物的保存。2.實(shí)地考查：親眼考察研究用診室、儀器、資料柜、藥品柜。親自計(jì)數(shù)病

8、例夾數(shù)、試驗(yàn)藥品包裝數(shù)、剩余藥片數(shù)。親眼看到病人知情同意書。3.抽查填寫病例表：每次抽查5%10%，總抽查率不少于20%。抽查內(nèi)容包括病人姓名、中心號(hào)、治療號(hào)、診斷依據(jù)、檢查化驗(yàn)數(shù)據(jù)、隨訪記錄等。診斷依據(jù)指入選某種疾病病人的原始診斷資料。4.填寫終點(diǎn)事件核查表：對(duì)試驗(yàn)中發(fā)生的終點(diǎn)事件（如死亡、心肌梗塞、腦卒中）均應(yīng)填寫終點(diǎn)事件核查表，內(nèi)容包括病人姓名、中心號(hào)、治療號(hào)、事件發(fā)生日期、事件診斷的依據(jù)等。要親眼看到事件的證據(jù)資料或復(fù)印件。如死亡者應(yīng)有死亡證明書、死亡記錄（搶救記錄、現(xiàn)場(chǎng)死亡記錄）；腦卒中病人應(yīng)看到臨床記錄（出院小結(jié)）和CT或MRI報(bào)告；急性心肌梗塞患者應(yīng)看到臨床記錄（出院小結(jié)）、心電

9、及心肌酶報(bào)告。5.填寫病人確認(rèn)表：對(duì)全部入選病人均須確認(rèn)，一般以原始病歷（多用住院病歷）的病歷號(hào)為據(jù)，對(duì)未住院的受試者可用門診病歷及其它有效證據(jù)為憑。6.了解不良反應(yīng)：認(rèn)真了解試驗(yàn)藥品可能的不良反應(yīng)，尤其是嚴(yán)重事件應(yīng)作詳細(xì)調(diào)查，并向協(xié)作中心及監(jiān)測(cè)委員會(huì)如實(shí)報(bào)告。7.了解試驗(yàn)情況: 了解是否按方案要求進(jìn)行試驗(yàn), 病人來源, 試驗(yàn)進(jìn)度, 存在問題, 提出改進(jìn)建議。五、不合格資料的處理不合格資料可分為三大類：第一類是資料不完整（漏填項(xiàng)目），第二類是資料填寫錯(cuò)誤，第三類是虛假資料。1.對(duì)填寫不完整的資料，應(yīng)及時(shí)將漏填項(xiàng)目注明、復(fù)印件返回原單位，請(qǐng)研究人員補(bǔ)充填寫。補(bǔ)充后資料完整或次要項(xiàng)目無法補(bǔ)充的資料

10、可以錄用，對(duì)重要項(xiàng)目無法補(bǔ)填的資料（如病人存活與死亡不詳）應(yīng)予以剔除。2.對(duì)填寫錯(cuò)誤的資料，復(fù)印件及時(shí)返回原單位，請(qǐng)研究人員核實(shí)，確實(shí)填寫錯(cuò)誤的，予以改正。如男誤寫為女，出生日期誤寫為隨訪日期，血鉀4.2 mmol/L誤寫為42 mmol/L等，改正后資料可錄用。3.虛假（fraud）資料的表現(xiàn)形式及處理：隨意修改研究數(shù)據(jù)；刪除資料,如隱瞞不良反應(yīng)；假造資料，如虛填研究數(shù)據(jù)。虛假資料的主要表現(xiàn)形式：虛構(gòu)病例資料，或從一組移到另一組；入選病人的病史與入選標(biāo)準(zhǔn)不符；嚴(yán)重事件沒有證據(jù)材料；無化驗(yàn)報(bào)告單，或雖有化驗(yàn)報(bào)告單但與病例記錄不符；涂改數(shù)據(jù)；隱瞞不良事件，不上報(bào)；研究材料或藥品未按規(guī)定使用或消耗

11、；研究記錄數(shù)值“特別”一致；某項(xiàng)數(shù)據(jù)重復(fù)性“特別”高，如數(shù)十人的第一次與第二次血壓重復(fù)值“特別”高，第一次數(shù)120/80 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)，第二次也是120/80 mm Hg;找不到臨床醫(yī)療記錄等。對(duì)由于責(zé)任心不強(qiáng)而造成虛假資料程度較輕者，予以批評(píng)教育，提高科研職業(yè)道德，限期改正。研究資料是否錄用，由試驗(yàn)領(lǐng)導(dǎo)委員會(huì)和倫理委員會(huì)討論決定。對(duì)蓄意造假者，宣布其研究資料作廢，并通報(bào)有關(guān)部門。歐洲國(guó)家對(duì)造假者要列入“黑名單”，停止從事臨床試驗(yàn)工作。循證醫(yī)學(xué)要求醫(yī)生對(duì)病人的診斷與治療應(yīng)以科學(xué)研究的證據(jù)為指導(dǎo)原則, 而科學(xué)研究的證據(jù)則來源于大樣本隨機(jī)化的臨床試驗(yàn)及同類研究的

12、合理的匯總分析。因此, 加強(qiáng)大樣本臨床試驗(yàn)的質(zhì)量控制是十分重要的。為了提高臨床試驗(yàn)的質(zhì)量和水平，國(guó)際組織WHO及許多發(fā)達(dá)國(guó)家如美國(guó)、歐共體均在推行GCP（Good Clinical Practice）即臨床試驗(yàn)規(guī)范標(biāo)準(zhǔn)。中國(guó)也開始試行藥品臨床試驗(yàn)管理規(guī)范,為開展大樣本臨床試驗(yàn)奠定了基礎(chǔ)。大樣本隨機(jī)化的臨床試驗(yàn)應(yīng)執(zhí)行合理的科學(xué)的規(guī)范，這樣才能真正保證大樣本臨床試驗(yàn)的質(zhì)量。 作者單位：100037 中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外心血管病醫(yī)院、心血管病研究所參考文獻(xiàn)1Jadad AR, Moore RA, Carroll D, et al. Assessing the quality of report of

13、randomized clinical trial: Is blinding necessary? Control Clin Trials, 1996,17:1-5.2Begg C, Cho M, Eastwood S, et al. Improving the quality of reporting of randomized controlled trials. JAMA, 1996,276:637-642.3Schwarz JA. Detection, handling and prevention of fraud in clinical studies in Europe. Drug Made Germany, 1997,40:8-11.4PROGRESS Management Committee, Blood Pressure lowering for secondary prevention,of stroke rationale and designate and de