第一章 生物藥物概述

1、生物制藥工藝學制藥工程 第一章第一章 生物藥物概述生物藥物概述 第一節(jié)第一節(jié) 生物藥物與生物制藥工藝學生物藥物與生物制藥工藝學一、生物藥物的概念一、生物藥物的概念 化學藥物、生物藥物與中草藥化學藥物、生物藥物與中草藥是人類防病、治病的三大藥源。 生物藥物（生物藥物（biopharmaceutics） 是利用生物體、生物組織、細胞或其成分生物體、生物組織、細胞或其成分，綜合應用生物學與醫(yī)學、生物化學與分子生物學、微生物學與免疫學、物理化學與工程學和藥學的原理與原理與方法方法加工制造而成的一大類用于預防、診斷、治療預防、診斷、治療和康復保健和康復保健的制品的制品。 廣義的生物藥物廣義的生物藥物 包

2、括以動物、植物、微生物和海洋生物動物、植物、微生物和海洋生物為原料制取的各種天然生物活性物質(zhì)及其人工合成或半合成天然生物活性物質(zhì)及其人工合成或半合成的天然物質(zhì)類似物的天然物質(zhì)類似物，也包括應用生物工程技術生物工程技術（基因工程、細胞工程、酶工程與發(fā)酵工程）制造生產(chǎn)的新生物技術藥物新生物技術藥物（new biotech drug）。 隨著基因工程藥物、基因藥物和單克隆抗體基因工程藥物、基因藥物和單克隆抗體的快速發(fā)展，生物藥物已獲得極大的擴充。 現(xiàn)代生物藥物現(xiàn)代生物藥物已形成了四大類型四大類型： 基因重組多肽、蛋白類治療劑基因重組多肽、蛋白類治療劑，即應用重組DNA技術（包括基因工程技術和蛋白質(zhì)工

3、程技術）制造的重組多肽、蛋白質(zhì)類藥物多肽、蛋白質(zhì)類藥物和疫苗、單克隆抗疫苗、單克隆抗體體與細胞因子細胞因子等。 基因藥物基因藥物，即以基因物質(zhì)（DNA或RNA）為基礎，研究而成的基因治療劑、基因疫苗、反義藥物基因治療劑、基因疫苗、反義藥物和核酶和核酶等。 天然生物藥物天然生物藥物，即來自動物、植物、微生物和海 洋 生 物 的 天 然 產(chǎn) 物 ， 包 括 天 然 生 化 藥 物（biochemical medicine）、微生物藥物（microbial medicine）、海洋藥物（marine medicine）。 合成與部分合成的生物藥物合成與部分合成的生物藥物，以天然生物藥物為分子母體分子

4、母體，經(jīng)化學或生物學方法修飾改構化學或生物學方法修飾改構合成的生物藥物。 生物制品（生物制品（biologics） 一般指的是用微生物（包括細菌、噬菌體、立克微生物（包括細菌、噬菌體、立克次體、病毒等）、微生物代謝產(chǎn)物、動物毒素、人次體、病毒等）、微生物代謝產(chǎn)物、動物毒素、人或動物的血液或組織或動物的血液或組織等加工制成的預防、治療和診預防、治療和診斷斷特定傳染病或其他有關疾病的免疫制劑免疫制劑，主要指菌苗、疫苗、毒素、應變原與血液制品等。我國新生物制品審批辦法對生物制品定義如下： 生物制品生物制品 是應用普通的應用普通的或以基因工程、細胞工程、蛋白質(zhì)工程、發(fā)酵工程等生物技術獲得的微生物、細微

5、生物、細胞及各種動物和人源的組織和液體胞及各種動物和人源的組織和液體等生物材料生物材料制備的，用于人類疾病預防、治療和診斷的藥品預防、治療和診斷的藥品。 據(jù)此，在我國除了合成或部分合成合成或部分合成的生物藥物外，其余三類生物藥物基本上都歸屬于新生物制品都歸屬于新生物制品。 二、生物制藥工業(yè)的歷史與現(xiàn)狀二、生物制藥工業(yè)的歷史與現(xiàn)狀 世界制藥工業(yè)僅有世界制藥工業(yè)僅有70多年歷史，工業(yè)規(guī)模的藥品多年歷史，工業(yè)規(guī)模的藥品生產(chǎn)始于生產(chǎn)始于1930年之后年之后。 依照生物制藥工業(yè)生物制藥工業(yè)發(fā)展的技術特征技術特征，生物制藥工業(yè)的發(fā)展過程大致可劃分為3個階段：1、傳統(tǒng)生物制藥發(fā)展階段、傳統(tǒng)生物制藥發(fā)展階段

6、傳統(tǒng)生物制藥技術歷史悠久。公元4世紀，葛洪葛洪所著的肘后備急方。 孫思邈（公元孫思邈（公元581682年）首用羊肝（富含維生年）首用羊肝（富含維生素素A）治療）治療“雀目雀目” ； 神農(nóng)神農(nóng)最早應用最早應用生物材料制成天然產(chǎn)品生物材料制成天然產(chǎn)品用作治療劑用作治療劑；11世紀世紀沈括沈括所著的所著的沈存中良方沈存中良方。 明代李時珍明代李時珍本草綱目本草綱目收載藥物收載藥物1892種種，書中還記載了人藥的人體代謝物、分泌物及排泄物代謝物、分泌物及排泄物等。 20世紀30年代后，許多微生物發(fā)酵產(chǎn)品開始進入醫(yī)發(fā)酵產(chǎn)品開始進入醫(yī)療領域。療領域。 早期的早期的生物制藥生物制藥多以多以動物臟器為原料動物

7、臟器為原料進行加工制進行加工制造，其有效成分也不明確，多為造，其有效成分也不明確，多為粗制劑粗制劑，曾有曾有臟器臟器制劑之稱制劑之稱。 到了上世紀上世紀20年代年代，對動物臟器的有效成分有效成分才逐漸有所了解，有關蛋白質(zhì)和酶蛋白質(zhì)和酶的分離純化技術分離純化技術，開始應用于制藥工業(yè)領域。 促使生物制藥步入了工業(yè)化時代。2、近代生物制藥發(fā)展階段、近代生物制藥發(fā)展階段 20世紀40年代初，1947年美國與英國合作開發(fā)成功青霉素，青霉素，微生物制藥工業(yè)快速步入了發(fā)酵工程技術新發(fā)酵工程技術新階段階段，在菌種選育、培養(yǎng)、誘變、深層多級發(fā)酵技術，菌種選育、培養(yǎng)、誘變、深層多級發(fā)酵技術，提煉技術提煉技術及其設

8、備等方面都取得了巨大發(fā)展，促進發(fā)發(fā)酵工程技術酵工程技術成為近代生物制藥工業(yè)的基礎技術基礎技術。 隨后又發(fā)展了一系列發(fā)酵新技術，如滅菌技術、發(fā)滅菌技術、發(fā)酵控制技術、補料技術酵控制技術、補料技術等。 20世紀世紀5060年代，抗生素工業(yè)、氨基酸工業(yè)、酶年代，抗生素工業(yè)、氨基酸工業(yè)、酶制劑工業(yè)在近代生物制藥工業(yè)中已居重要地位。制劑工業(yè)在近代生物制藥工業(yè)中已居重要地位。 20世紀世紀60年代后年代后，生物分離工程技術與設備生物分離工程技術與設備在生物制藥工業(yè)中廣泛獲得應用，離子交換技術、凝膠層離子交換技術、凝膠層析技術、膜分離技術、親和層析技術、細胞培養(yǎng)與析技術、膜分離技術、親和層析技術、細胞培養(yǎng)與

9、組織工程技術組織工程技術及其相關設備相關設備為近代生物制藥工業(yè)的發(fā)展提供了強有力的技術支撐。許多結構明確、療效獨結構明確、療效獨特特的生物藥物迅速占領市場。 我國民間早有種牛痘預防天花的實踐。1796年英國醫(yī)生琴納琴納發(fā)明了預防天花的牛痘疫苗牛痘疫苗，從而保護了人類免受天花病毒的侵害。隨著病毒培養(yǎng)技術病毒培養(yǎng)技術的發(fā)展，疫苗種類日益增多，制造工藝日新月異。 在20世紀世紀30年代中期年代中期建立了小鼠和雞胚培養(yǎng)病毒小鼠和雞胚培養(yǎng)病毒的方法。 20世紀世紀50年代年代，在離體細胞培養(yǎng)物離體細胞培養(yǎng)物中繁殖病毒的繁殖病毒的技術技術取得突破，在貫徹以“預防為主”的醫(yī)療保健體系中預防性生物制品預防性生

10、物制品（包括傳染性疾病疫苗和非傳染性疾病疫苗如腫瘤疫苗、風濕性關節(jié)炎疫苗等）已成為現(xiàn)代生物制藥工業(yè)現(xiàn)代生物制藥工業(yè)的重要發(fā)展領域。3、現(xiàn)代生物制藥發(fā)展階段、現(xiàn)代生物制藥發(fā)展階段 1953年年Watson和和Crick提出了DNA的雙螺旋結構，1966年年人們破譯了DNA三聯(lián)體密碼三聯(lián)體密碼隨之證明了遺傳遺傳的中心法則的中心法則， 1973年Boy和Chen建立了體外重組體外重組DNA方法方法。 從而形成了一個以基因工程為主導，包括現(xiàn)代細基因工程為主導，包括現(xiàn)代細胞工程、發(fā)酵工程、酶工程和組織工程胞工程、發(fā)酵工程、酶工程和組織工程為技術基礎的現(xiàn)代生物制藥工業(yè)現(xiàn)代生物制藥工業(yè)新領域。 全球生物技術

11、藥物年銷售額已達350億億400億美億美元元。已有生物制藥企業(yè)2000多家，美國已上市生物技術藥物150多個多個。己有723種生物技術藥物種生物技術藥物正在通過FDA審批（包括I期臨床期臨床和FDA評估評估）。 第一代重組藥物第一代重組藥物是其結構與天然產(chǎn)物結構與天然產(chǎn)物完全一致的藥物，第二代生物技術藥物第二代生物技術藥物是應用蛋白質(zhì)工程技術蛋白質(zhì)工程技術制造的天然界不存在天然界不存在的新的重組藥物新的重組藥物。 我國已有生物制藥企業(yè)270多家，已生產(chǎn)生產(chǎn)21個品種個品種，年產(chǎn)值近近200億元億元。 目前我國的生物技術藥物生物技術藥物研究開發(fā)已開始步入自自主創(chuàng)新的時期主創(chuàng)新的時期，并以“生物技

12、術藥物和疫苗生物技術藥物和疫苗”作為發(fā)展重點。 各國制藥公司正在加強研究新型的生物技術研究新型的生物技術藥物，用于新的適應癥和開辟新市場，生物制藥工業(yè)已進入自主創(chuàng)新自主創(chuàng)新 全面現(xiàn)代化全面現(xiàn)代化的新時期。三、生物制藥工藝學的性質(zhì)與任務三、生物制藥工藝學的性質(zhì)與任務 生物制藥工藝學生物制藥工藝學 是從事各種生物藥物的研究、生研究、生產(chǎn)和制劑產(chǎn)和制劑的綜合應用技術科學。 其研究內(nèi)容研究內(nèi)容包括生化制藥工藝、微生物制藥工藝、生物技術制藥工藝、生物制品制造與相關的生物醫(yī)藥相關的生物醫(yī)藥產(chǎn)品產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝，同時還討論各類生物藥物的來源、來源、結構、性質(zhì)、制造原理、工藝過程、生產(chǎn)技術操作結構、性質(zhì)、制造原

13、理、工藝過程、生產(chǎn)技術操作和質(zhì)量控制和質(zhì)量控制。 所以生物制藥工藝學是一門生命科學和工程技術理生命科學和工程技術理論與實踐論與實踐緊密結合的嶄新的綜合性制藥工程學科綜合性制藥工程學科。 生化制藥生化制藥 是運用生物化學的理論、方法、技術理論、方法、技術與研究成果，從生物體（包括動物、植物、微生物和海洋生物）分生物體（包括動物、植物、微生物和海洋生物）分離、純化離、純化得到的一些重要生理活性物質(zhì)，經(jīng)藥效學和藥效學和毒理學研究證明毒理學研究證明對于疾病的防治是安全有效的一大類藥物。 如氨基酸、多肽、蛋白質(zhì)、酶、輔酶、維生素、激素、糖類、脂類、核酸、核苷酸及其衍生物等。 這些物質(zhì)都是維持生命正?；顒?/p>

14、維持生命正?；顒铀匦璧摹Ｆ渲写蠖鄶?shù)物質(zhì)的分子量都比較大分子量都比較大，組成和結構組成和結構都比較復雜，有的還具有嚴格空間構象嚴格空間構象。 所以生化藥物生化藥物的內(nèi)在質(zhì)量（藥理活性）的優(yōu)勢質(zhì)量（藥理活性）的優(yōu)勢既決定于制品的組成制品的組成及其有效成分的純度有效成分的純度，也取決于其特定的三維結構三維結構的完整性。 為了確保制品的有效性有效性，在研制過程中，需要具有堅實的理論基礎知識和嚴格的操作技術，才能對有有效物質(zhì)的結構、性質(zhì)效物質(zhì)的結構、性質(zhì)與影響生物活性的因素影響生物活性的因素有深入的了解，進而才能設計出合理的制造工藝合理的制造工藝，選用高效、可靠的分離純化方法分離純化方法，創(chuàng)制符合藥物

15、質(zhì)控標準藥物質(zhì)控標準、適用于臨床需要臨床需要、生產(chǎn)和貯藏運輸生產(chǎn)和貯藏運輸又比較方便的合理合理劑型劑型。 海洋生物制藥海洋生物制藥 是快速發(fā)展的生物制藥新領域，是以海洋生物活性海洋生物活性物質(zhì)為原料物質(zhì)為原料應用制藥工程技術加工制造的新型生物藥新型生物藥物物。 它是重點研究重點研究海洋生物藥物的資源、分布、形態(tài)、鑒別、采集加工、活性成分的藥效藥理研究藥效藥理研究及制劑和臨床應用的綜合性學科綜合性學科。 現(xiàn)已從海洋生物中分離和鑒定上萬種活性物質(zhì)分離和鑒定上萬種活性物質(zhì)，其中許多具有增強人體免疫功能和免疫抑制作用人體免疫功能和免疫抑制作用，還有具有強心作用強心作用、抗病毒、抗腫瘤、抗凝、降血脂、降

16、血壓、抗菌、抗炎、益智和防治老年癡呆等藥理活性的新型化合物新型化合物。 微生物制藥微生物制藥 是以發(fā)酵工程技術發(fā)酵工程技術為基礎，通過純培養(yǎng)純培養(yǎng)與大規(guī)模工業(yè)發(fā)酵生產(chǎn)微生物在其生命活動中產(chǎn)生的生理活性生理活性物質(zhì)物質(zhì)（包括初級代謝產(chǎn)物、次級代謝產(chǎn)物和衍生初級代謝產(chǎn)物、次級代謝產(chǎn)物和衍生物物），主要有受體拮抗劑拮抗劑，抗氧化劑，抗菌、抗腫瘤作用的抗生素，酶抑制劑酶抑制劑，免疫調(diào)節(jié)劑免疫調(diào)節(jié)劑以及氨基酸、維生素、核苷酸、微生物酶制劑等。 微生物菌種的選育菌種的選育，工業(yè)發(fā)酵工業(yè)發(fā)酵與發(fā)酵產(chǎn)物的提煉提煉技術和質(zhì)量控制技術和質(zhì)量控制等，是微生物制藥過程的關鍵技術關鍵技術。 生物技術制藥生物技術制藥 生

17、物技術制藥生物技術制藥是運用現(xiàn)代生物技術現(xiàn)代生物技術（包括基因工程、細胞工程 酶工程與發(fā)酵工程），尤其是重組重組DNA技術和單克隆抗體技術技術和單克隆抗體技術，生產(chǎn)多肽、蛋白質(zhì)、激素和酶類藥物以及疫苗，單抗和細胞因子類藥物等。 基因工程技術、蛋白質(zhì)工程技術 動植物細胞大規(guī)模培養(yǎng)技術以及單克隆抗體技術與現(xiàn)代制藥工程現(xiàn)代制藥工程的理理論與技術論與技術是生物技術制藥的關鍵研究內(nèi)容生物技術制藥的關鍵研究內(nèi)容。 生物技術藥物新品種、新工藝與產(chǎn)品的質(zhì)量控制新品種、新工藝與產(chǎn)品的質(zhì)量控制研究研究是生物技術制藥生物技術制藥快速發(fā)展的領域。 第二節(jié)第二節(jié) 生物藥物的特性、分類與用途生物藥物的特性、分類與用途 生

18、物體生物體是有組織的統(tǒng)一整體統(tǒng)一整體，生物體的組成物質(zhì)及其在體內(nèi)進行的一連串代謝過程都是相互聯(lián)系、相相互聯(lián)系、相互制約互制約的。 所謂疾病疾病主要是機體受到病原體的侵襲或內(nèi)外環(huán)境的改變而使代謝失常代謝失常，導致起調(diào)控作用的酶、激素、酶、激素、核酸、細胞因子和各種活性蛋白質(zhì)核酸、細胞因子和各種活性蛋白質(zhì)等生物活性物質(zhì)自自身或環(huán)境發(fā)生障礙身或環(huán)境發(fā)生障礙。 如酶催化作用的失控失控；激素分泌紊亂紊亂；或免疫功能下降下降；或基因表達調(diào)控失靈基因表達調(diào)控失靈等。 正常機體正常機體在生命活動中之所以能不斷戰(zhàn)勝疾病，保持健康狀態(tài)，就在于生物體內(nèi)部具有調(diào)節(jié)、控制調(diào)節(jié)、控制和戰(zhàn)戰(zhàn)勝各種疾病勝各種疾病的物質(zhì)基礎和

19、生理功能物質(zhì)基礎和生理功能。 維持正常代謝的各種生物活性物質(zhì)應是人類長期進長期進化和自然選擇化和自然選擇的合理結果，人們還可根據(jù)其構效關系構效關系進行結構的修飾和改造修飾和改造使之能更有效、更專一、更更有效、更專一、更合理合理地為機體所接受。 在機體需要時（如生病時），立用這些活性物質(zhì)作為藥物來補充、調(diào)整、增強、抑制、替換或糾正補充、調(diào)整、增強、抑制、替換或糾正人體的代謝失調(diào)代謝失調(diào)，勢必比較有效和合理。 生物藥物生物藥物就是根據(jù)生物體的這些特點，以多種技術手段從生物材料生物材料中制得的相關藥物相關藥物。、生物藥物的特性、生物藥物的特性1、藥理學特性、藥理學特性（1）藥理活性高）藥理活性高。生

20、物藥物是體內(nèi)原先存在的生理體內(nèi)原先存在的生理活性物質(zhì)活性物質(zhì)，以生物分離工程技術從大量生物材料精制而成，因此具有高效的藥理活性高效的藥理活性。（2）治療的針對性強）治療的針對性強，治療的生理、生化機制合理，生理、生化機制合理，療效可靠療效可靠。（3）毒副作用較少）毒副作用較少，營養(yǎng)價值高營養(yǎng)價值高。生物藥物的組成單元多為機體的重要營養(yǎng)素重要營養(yǎng)素。其化學組成更接近人體的正常生理物質(zhì)正常生理物質(zhì)，進入體內(nèi)后更易為機體吸收、利吸收、利用用和參與人體的正常代謝與調(diào)節(jié)參與人體的正常代謝與調(diào)節(jié)，所以生物藥物對人體毒副作用一般較少，而且還具有一定的營養(yǎng)作用營養(yǎng)作用。（4）生理副作用常有發(fā)生）生理副作用常有

21、發(fā)生。 生物藥物來自生物材料生物材料，不同生物或相同生物的不同生物或相同生物的不同個體不同個體，所含的生物活性物質(zhì)生物活性物質(zhì)結構上常有很大差很大差異，異，尤其是分子量較大的蛋白質(zhì)類藥物更為突出，這種差異在臨床使用時常會表現(xiàn)出免疫原性反應和過敏免疫原性反應和過敏反應反應等。 另外，生物藥物在機體內(nèi)的原有生理活性一般受到機體的調(diào)控平衡調(diào)控平衡，當用這些活性物質(zhì)作為治療藥物時，常常使用大大超過正常生理濃度超過正常生理濃度的劑量，致使其超過超過了體內(nèi)的生理平衡調(diào)節(jié)以至發(fā)生副作用了體內(nèi)的生理平衡調(diào)節(jié)以至發(fā)生副作用，如發(fā)熱等發(fā)熱等癥狀癥狀。 2、理化特性、理化特性（1）生物材料中的有效物質(zhì)）生物材料中的

22、有效物質(zhì)含量低，雜質(zhì)種類多且含量低，雜質(zhì)種類多且含量相對較高含量相對較高。分離純化分離純化工藝很復雜。（2）生物活性物質(zhì)組成）生物活性物質(zhì)組成結構復雜、穩(wěn)定性差結構復雜、穩(wěn)定性差。生物藥物多數(shù)為生物大分子生物大分子。它們的組成結構復雜組成結構復雜，并且有嚴格空間構象和特定活性中心嚴格空間構象和特定活性中心，以維持其特定的生理功能生理功能，一旦遭到破壞，就失去生物活性生物活性。 引起活性破壞活性破壞的因素有生物性因素生物性因素，如被自身酶自身酶的水解的水解；理化因素理化因素，如溫度、壓力、溫度、壓力、pH、重金屬、重金屬、光照及強烈機械攪拌光照及強烈機械攪拌等。（3）生物材料易）生物材料易染菌，

23、腐敗染菌，腐敗。生物原料及產(chǎn)品均為高營養(yǎng)物質(zhì)高營養(yǎng)物質(zhì)，極易染菌腐敗染菌腐敗使有效物質(zhì)分解破壞，產(chǎn)生有毒物質(zhì)、熱原或致敏物質(zhì)和降壓物質(zhì)有毒物質(zhì)、熱原或致敏物質(zhì)和降壓物質(zhì)等。因此生物材料的選擇要新鮮無污染新鮮無污染，及時低溫凍存低溫凍存。生產(chǎn)操作過程，對于低溫、無菌操作低溫、無菌操作要求嚴格，為確保產(chǎn)品的質(zhì)量，就要從原料制造、工藝過程、制劑、貯原料制造、工藝過程、制劑、貯存、運輸存、運輸和使用多個環(huán)節(jié)嚴加控制。（4）生物藥物制劑的）生物藥物制劑的特殊要求特殊要求。生物藥物易受消化易受消化道的酸堿環(huán)境和水解酶道的酸堿環(huán)境和水解酶的破壞，常常以注射給藥，因此對制劑的均一性、安全性和有效性均一性、安全

24、性和有效性都有嚴格要求。 為保證制品的質(zhì)量，必須有嚴格的制造管理要求，即優(yōu)質(zhì)產(chǎn)品規(guī)范優(yōu)質(zhì)產(chǎn)品規(guī)范（good manufacturing practice），），簡稱簡稱GMP質(zhì)量管理要求質(zhì)量管理要求，并對制品的有效期、貯存有效期、貯存期、貯存條件和使用方法期、貯存條件和使用方法做出明確規(guī)定。 生物藥物是具有特殊生理功能特殊生理功能的生物活性物質(zhì)，因此對其有效成分的檢測有效成分的檢測，不僅要有理化檢驗指標理化檢驗指標，而且要根據(jù)制品的特異生理效應或專一生化反應特異生理效應或專一生化反應擬定生物活性檢測方法生物活性檢測方法。 通常采用一個國際上法定的標準品國際上法定的標準品或按嚴格方法嚴格方法制備

25、的參照品制備的參照品作為測定時的參考標準測定時的參考標準。 生物藥物標準品標準品在國際上有統(tǒng)一規(guī)定的制法與規(guī)統(tǒng)一規(guī)定的制法與規(guī)格格，依照這樣擬定的制法和規(guī)定各國藥品鑒定機構藥品鑒定機構就可以復制成相應的副品復制成相應的副品，供有關生產(chǎn)單位使用。 有關國際專業(yè)組織曾公布和制定公布和制定了一些主要激素類藥物的標準。 鑒于生物藥物多數(shù)是生物活性物質(zhì)生物活性物質(zhì)，其化學性質(zhì)化學性質(zhì)與生物學性質(zhì)都很不穩(wěn)定與生物學性質(zhì)都很不穩(wěn)定，在生產(chǎn)過程中又易受到微生物污染微生物污染。 從其他生物體制取的生物藥物對人體往往是異源物異源物質(zhì)質(zhì)，一些生物還具有種族特異性種族特異性，在長期毒性長期毒性研究中，很可能誘導免疫反

26、應誘導免疫反應。 有時對某些生物藥物某些生物藥物尚缺少合適的分析方法合適的分析方法，還有些生物藥物很可能不需要進行致癌試驗和依賴性試致癌試驗和依賴性試驗驗等，因此對于生物藥物的均一性均一性、有效性、安全有效性、安全性和穩(wěn)定性性和穩(wěn)定性等都有嚴格的要求。 其制造規(guī)程和質(zhì)量標準的制定制造規(guī)程和質(zhì)量標準的制定也就與一般化學藥物有較多不同。 根據(jù)國家食品藥品監(jiān)督管理局制定發(fā)布的新藥審批辦法規(guī)定： “新藥系指我國未生產(chǎn)過的藥品。已生產(chǎn)藥品改變劑型，改變給藥途徑，增加新的適改變劑型，改變給藥途徑，增加新的適應癥或制成的復方制劑應癥或制成的復方制劑，亦按新藥管理新藥管理。 “新藥的研究內(nèi)容應包括制備工藝、理

27、化性質(zhì)、純制備工藝、理化性質(zhì)、純度及檢驗方法、處方篩選、劑型、穩(wěn)定性、質(zhì)量標度及檢驗方法、處方篩選、劑型、穩(wěn)定性、質(zhì)量標準、藥理、毒理、動物藥代動力學研究準、藥理、毒理、動物藥代動力學研究等，并提出藥品質(zhì)量標準草案質(zhì)量標準草案，同時強調(diào)注射用生物藥物注射用生物藥物還應進行熱原、異性蛋白及過敏試驗熱原、異性蛋白及過敏試驗。 對新生物制品新生物制品的臨床前研究臨床前研究內(nèi)容包括： 生產(chǎn)用菌毒種、細胞株、生物組織菌毒種、細胞株、生物組織、生產(chǎn)工藝和生產(chǎn)工藝和產(chǎn)品質(zhì)量標準產(chǎn)品質(zhì)量標準、檢定方法、保存條件、穩(wěn)定性以及與制品安全性、有效性有關的免疫學免疫學、藥理學、毒理學、藥理學、毒理學、藥代動力學藥代動

28、力學等，并根據(jù)研究結果提出制造檢定規(guī)程制造檢定規(guī)程和產(chǎn)品使用說明書和產(chǎn)品使用說明書（草案）。二、生物藥物的分類二、生物藥物的分類 生物藥物生物藥物可以按藥物的化學本質(zhì)和化學特性化學本質(zhì)和化學特性分類，也可以按其來源和制造方法來源和制造方法分類，還可以按其生理功生理功能和臨床用途能和臨床用途分類。 通常是將三者結合進行綜合分類?，F(xiàn)代生物藥物現(xiàn)代生物藥物可分為4大類：（一）基因工程藥物（一）基因工程藥物 應用基因工程和蛋白質(zhì)工程技術基因工程和蛋白質(zhì)工程技術制造的重組活性多重組活性多肽、蛋白質(zhì)及其修飾物肽、蛋白質(zhì)及其修飾物，如治療性多肽、蛋白質(zhì)、激素、酶、抗體、細胞因子、疫苗、連接蛋白、融合蛋白、可

29、溶性受體等。 1、細胞因子干擾素類、細胞因子干擾素類 2、細胞因子白介素類和腫瘤壞死因子、細胞因子白介素類和腫瘤壞死因子3、造血系統(tǒng)生長因子類、造血系統(tǒng)生長因子類 這類藥物主要用于促進造血系統(tǒng)促進造血系統(tǒng)，增加白細胞、白細胞、紅細胞和血小板紅細胞和血小板，主要品種有粒細胞集落刺激因子（G CSF）、巨噬細胞集落刺激因子（MCSF）、巨噬細胞粒細胞集落刺激因子（GMCSF）、促紅細胞生成素（EPO）、促血小板生成素（TPO）以及干細胞生長因子（SCF）等。4、生長因子類、生長因子類 這類藥物主要用于促進細胞生長、組織再生和創(chuàng)傷細胞生長、組織再生和創(chuàng)傷治療治療。5、重組多肽與蛋白質(zhì)類激素、重組多肽

30、與蛋白質(zhì)類激素6、心血管病治療劑與酶制劑、心血管病治療劑與酶制劑 這類藥物主要用于心血管疾病和抗腫瘤心血管疾病和抗腫瘤治療。主要品種有因子、水蛭素、tpA、rtpA、尿激酶、鏈激酶、葡激酶、天冬酰胺酶、超氧化物歧化酶、葡萄糖腦苷酶及DNase等。7、重組疫苗與單抗制品、重組疫苗與單抗制品 重組疫苗重組疫苗有重組乙肝表面抗原疫苗（酵母）、乙肝基因疫苗（重組乙肝表面抗原疫苗、CHO細胞）、AIDS疫苗、流感疫苗、痢疾疫苗和腫瘤疫苗等。（二）基因藥物（二）基因藥物 這類藥物是以基因物質(zhì)（基因物質(zhì)（RNA或或DNA及其衍生物）及其衍生物）作為治療的物質(zhì)基礎作為治療的物質(zhì)基礎，包括基因治療基因治療用的重

31、組目的重組目的DNA片段、重組疫苗、反義藥物和核酶片段、重組疫苗、反義藥物和核酶等?；蛑委煶糜谶z傳病治療外，已擴展到用于治療腫瘤、艾滋病、囊性纖維變性、糖尿病和心血管疾病等。 FDA已批準500多個基因治療方案多個基因治療方案進入臨床試驗。反義藥物反義藥物是以人工合成的l0幾十個反義寡核苷酸序列與模板DNA或mRNA互補形成穩(wěn)定的雙鏈結構穩(wěn)定的雙鏈結構，抑制靶基因的轉錄和抑制靶基因的轉錄和mRNA的翻譯的翻譯，從而起到抗腫抗腫瘤和抗病毒瘤和抗病毒作用。 反義藥物還用于心血管疾病、代謝障礙與免疫系心血管疾病、代謝障礙與免疫系統(tǒng)及細胞黏附系統(tǒng)統(tǒng)及細胞黏附系統(tǒng)的疾病治療。（三）天然生物藥物（三）

32、天然生物藥物 盡管有一些天然活性物質(zhì)天然活性物質(zhì)已可以用化學合成法生產(chǎn)，但仍然有許多生物藥物還會從生物材料提取、生物材料提取、純化獲得或用生物轉化法制取純化獲得或用生物轉化法制取，同時來自天然活性物質(zhì)的生物藥物常常是創(chuàng)制新藥創(chuàng)制新藥的有效先導物有效先導物，因此從動物、植物、微生物和海洋生物動物、植物、微生物和海洋生物中發(fā)現(xiàn)、研究、生產(chǎn)的藥物仍然是生物制藥工業(yè)生物制藥工業(yè)的重要領域。1、微生物藥物、微生物藥物 微生物藥物是一類特異的天然有機化合物，包括微生物的初級代謝產(chǎn)物、次級代謝產(chǎn)物初級代謝產(chǎn)物、次級代謝產(chǎn)物和微生物結結構物質(zhì)構物質(zhì)，還包括借助微生物轉化借助微生物轉化產(chǎn)生的用化學方法難以全合成

33、的藥物或中間體。藥物或中間體。（1）抗生素類藥物）抗生素類藥物 抗生素是生物（微生物、植物、動物）在其生命活動中產(chǎn)生的，具有抗感染和抗腫瘤抗感染和抗腫瘤作用，在低濃度下能選擇性地抑制多種生物功能的有機化學物質(zhì)。還發(fā)現(xiàn)有殺蟲、除草及抑制某些酶類殺蟲、除草及抑制某些酶類的作用的作用，有些抗生素還有特殊的藥理活性特殊的藥理活性，如強力強力霉素有霉素有鎮(zhèn)咳作用，新霉素新霉素有降低膽固醇作用。 內(nèi)酰胺類抗生素內(nèi)酰胺類抗生素。這類抗生素的化學結構含有一個四元內(nèi)酰胺環(huán)四元內(nèi)酰胺環(huán)，有青霉素、頭孢菌素和最近發(fā)現(xiàn)的一系列抗生素，如呱拉西林、頭孢克洛、頭孢呱酮、頭孢吡肟、頭孢拉定等。 氨基糖苷類抗生素氨基糖苷類抗

34、生素。此類抗生素結構中有氨基糖氨基糖苷，還含有氨基環(huán)醇苷，還含有氨基環(huán)醇，主要品種有鏈霉素、卡那霉素、慶大霉素、新霉素、春日霉素和有效霉素等。 大環(huán)內(nèi)酯類抗生素大環(huán)內(nèi)酯類抗生素。它們含有一個大環(huán)內(nèi)酯作為大環(huán)內(nèi)酯作為配糖體配糖體，以糖苷鍵連接13個單糖分子。其中有紅霉素、麥迪霉素、柱晶白霉素、克拉霉素、阿齊霉素等。 四環(huán)類抗生素四環(huán)類抗生素。這類抗生素是以氫化駢四苯為母氫化駢四苯為母核核，包括四環(huán)素、金霉素、土霉素和二甲氨基四環(huán)素等。 多肽類抗生素多肽類抗生素。由多種氨基酸經(jīng)肽鍵縮合成線狀、線狀、環(huán)狀或帶側鏈的環(huán)狀多肽類化合物環(huán)狀或帶側鏈的環(huán)狀多肽類化合物，其中有多黏菌素、放線菌素和桿菌肽（ba

35、citracin）等。 多烯類抗生素多烯類抗生素。結構中含有大環(huán)內(nèi)酯而且內(nèi)酯中大環(huán)內(nèi)酯而且內(nèi)酯中有共軛雙鍵有共軛雙鍵，屬于這類抗生素有制霉菌素、兩性霉素B、萬古霉素、球紅霉素等。 苯烴基胺類抗生素苯烴基胺類抗生素。屬于這類抗生素的有氯霉素、甲砜氯霉素等。 蒽環(huán)類抗生素蒽環(huán)類抗生素。屬于這類抗生素有氯紅霉素、阿霉素、正定霉素等。 環(huán)橋類抗生素環(huán)橋類抗生素。它們含有一個脂肪鏈橋經(jīng)酰胺鍵脂肪鏈橋經(jīng)酰胺鍵與平面的芳香基團的兩個不相鄰位置相聯(lián)結不相鄰位置相聯(lián)結的環(huán)橋式化環(huán)橋式化合物合物，如利福霉素、利福平等。 其他抗生素其他抗生素。除上述9類抗生素外均歸屬其他類抗生素，如磷霉素、創(chuàng)新霉素等。（2）維生素

36、類藥物）維生素類藥物 由微生物發(fā)酵生產(chǎn)的維生素。（3）氨基酸類藥物）氨基酸類藥物 （4）核苷酸類藥物）核苷酸類藥物 用微生物由糖直接發(fā)酵制取的核苷酸及其衍生物。（5）酶與輔酶類藥物）酶與輔酶類藥物 心血管疾病治療酶心血管疾病治療酶。如鏈激酶、雙鏈酶、納豆激酶與葡激酶。 抗腫瘤酶抗腫瘤酶。如L天冬酰胺酶、核糖核酸酶。 輔酶類藥物輔酶類藥物。（6）酶抑制劑）酶抑制劑 由微生物來源的酶抑制劑。（7）免疫調(diào)節(jié)劑）免疫調(diào)節(jié)劑 有免疫增強作用的免疫調(diào)節(jié)劑；免疫抑制。（8）受體拮抗劑）受體拮抗劑 受體拮抗劑，它對受體的親和力大。 此外，還可應用微生物轉化法微生物轉化法生產(chǎn)甾體激素衍生物，如進行羥基與酮基的轉

37、化羥基與酮基的轉化，以及氫化與脫氫反應氫化與脫氫反應等，屬于微生物轉化生產(chǎn)的甾體激素如醋酸可的松、氫化可的松、醋酸潑尼松等。2、天然生化藥物、天然生化藥物 天然生化藥物天然生化藥物是指從生物體（動物、植物和微生物）中獲得的天然存在的生化活性物質(zhì)天然存在的生化活性物質(zhì)，其有效成分有效成分和化學本質(zhì)和化學本質(zhì)多數(shù)比較清楚，通常按其化學本質(zhì)和藥理作用分類命名。（1）氨基酸類藥物）氨基酸類藥物 氨基酸類藥物有個別氨基酸制劑個別氨基酸制劑和復方氨基酸制劑和復方氨基酸制劑兩類。復方氨基酸注射液由多種結晶氨基酸根據(jù)治療需要按比例配制而成，如有7種氨基酸復方、13種氨基酸復方等，有時還添加高能物質(zhì)、高能物質(zhì)、

38、維生素、糖類和電解質(zhì)維生素、糖類和電解質(zhì)，如由復方氨基酸與右旋糖酐或乙烯吡略酮配伍而成的輸注液，已成為較好的血漿代用品。（2）多肽和蛋白質(zhì)類藥物）多肽和蛋白質(zhì)類藥物 多肽在生物體內(nèi)濃度很低，但活性很強活性很強，在調(diào)節(jié)生理功能調(diào)節(jié)生理功能時起著非常重要的作用，多肽分子量一般較小，多數(shù)無特定空間構象無特定空間構象。但某些多肽也有一定構象，只是其構象的堅固性構象的堅固性遠不如蛋白質(zhì)，其特點是構象的浮動性很大構象的浮動性很大，有時甚至在幾種構象中進行擺動，或在發(fā)揮某種生物功能時才呈現(xiàn)某發(fā)揮某種生物功能時才呈現(xiàn)某種構象。種構象。 多肽激素多肽激素：垂體多肽激素：垂體多肽激素：甲狀腺激素：甲狀腺激素：胰島

39、激素：胰島激素：消化道激素：消化道激素： 蛋白質(zhì)類藥物蛋白質(zhì)類藥物。蛋白質(zhì)類藥物有單純蛋白質(zhì)與結單純蛋白質(zhì)與結合蛋白合蛋白類（包括糖蛋白、脂蛋白和色蛋白糖蛋白、脂蛋白和色蛋白等） 人血漿蛋白質(zhì)是蛋白類藥物的最主要品種。 蛋白質(zhì)激素糖蛋白質(zhì)類藥物。 膠原蛋白類。 其他類：如硫酸魚精蛋白、植物凝集素、天花粉蛋白、蓖麻毒蛋白、相思豆蛋白等。（3）酶與輔酶類藥物）酶與輔酶類藥物 已廣泛用于疾病的診斷與治療的藥用酶制劑有以下幾類。 助消化酶類助消化酶類。 消炎酶類。消炎酶類。 心腦血管疾病治療酶心腦血管疾病治療酶。 抗腫瘤酶類?？鼓[瘤酶類。其他治療用酶。其他治療用酶。 輔酶類藥物。輔酶類藥物。（4）核酸

40、及其降解物和衍生物類藥物）核酸及其降解物和衍生物類藥物核酸。核酸。豬、牛肝RNA用于治療慢性肝炎、肝硬化和改善肝癌癥狀有一定療效。免疫免疫RNA（iRNA）是一）是一種高度特異性的免疫觸發(fā)劑。種高度特異性的免疫觸發(fā)劑。 多聚核苷酸。多聚核苷酸。調(diào)節(jié)免疫功能作用，用于抗病毒、抗腫瘤。 核苷、核苷酸及其衍生物。核苷、核苷酸及其衍生物。經(jīng)人工化學修飾的核苷酸、核苷或其堿基衍生物是有效的核酸抗代謝物，常用于治療腫瘤和病毒感染。（5）多糖類藥物）多糖類藥物 多糖類藥物的來源有動物、植物、微生物和海洋生物，它們在抗凝、降血脂、抗病毒、抗凝、降血脂、抗病毒、抗腫瘤、增強免疫功能和抗衰老抗腫瘤、增強免疫功能和

41、抗衰老方面具有較強的藥理作用。（6）脂類藥物）脂類藥物 脂類藥物包括許多非水溶性的、能溶非水溶性的、能溶于有機溶劑于有機溶劑的小分子生理活性物質(zhì)，主要有： 磷脂類。磷脂類。 多價不飽和脂肪酸和前列腺素。多價不飽和脂肪酸和前列腺素。 膽酸類。膽酸類。 固醇類。固醇類。 卟啉類。卟啉類。血紅素是食品添加劑的著色劑。（7）細胞生長因子與組織制劑）細胞生長因子與組織制劑 細胞生長因子在體內(nèi)外對效應細胞的生長增殖和對效應細胞的生長增殖和分化起調(diào)節(jié)作用分化起調(diào)節(jié)作用。這類物質(zhì)大多是蛋白質(zhì)或多肽。許多細胞生長因子在靶細胞上有特異性受體特異性受體。它們是一類分泌性可溶性物質(zhì)分泌性可溶性物質(zhì)，僅微量就有明顯生物

42、活性，細胞生長因子有細胞生長刺激因子與細胞生長抑制因細胞生長刺激因子與細胞生長抑制因子子兩大類。 動植物組織，經(jīng)加工處理制成符合藥品標準的有效安全制劑稱為組織制劑組織制劑。這類制劑未經(jīng)分離純化未經(jīng)分離純化，其有效成分不完全清楚，但在治療上確有一定作用。3、海洋生物藥物、海洋生物藥物 從海洋生物分離純化的活性物質(zhì)分離純化的活性物質(zhì)與通過海洋生物海洋生物技術技術制造的海洋生物藥物按照其化學結構類型分類主要有多糖類、聚醚類、大環(huán)內(nèi)酯、萜類、生物堿、核多糖類、聚醚類、大環(huán)內(nèi)酯、萜類、生物堿、核苷、多肽、蛋白質(zhì)、酶、甾醇類、苷類和不飽和脂肪苷、多肽、蛋白質(zhì)、酶、甾醇類、苷類和不飽和脂肪酸酸等，已獲得的新

43、化合物新化合物以甾醇最多，其次是萜類，生物堿也有一定比例。（1）多糖類）多糖類 來自海洋動物和海洋微生物的多糖具有抗凝血、降血脂、抗病毒、抗腫瘤抗凝血、降血脂、抗病毒、抗腫瘤等作用。（2）聚醚類）聚醚類 來自海洋生物的聚醚類（polyethers）化合物多數(shù)是生物毒素生物毒素，具有強烈生理活性強烈生理活性。（3）大環(huán)內(nèi)酯類）大環(huán)內(nèi)酯類 來自海洋生物的大環(huán)內(nèi)酯類化合物結構特殊，生理活性很強。（4）萜類）萜類 萜類（terpenes）是異戊二烯首尾相連的化合物。海藻和海綿中含有的萜類化合物最為豐富。（5）生物堿類）生物堿類 來自海洋生物的生物堿常具有特異化學結構和抗腫瘤、抗病毒抗腫瘤、抗病毒活性。

44、（6）多肽和蛋白質(zhì)類）多肽和蛋白質(zhì)類 海洋環(huán)肽類化合物大部分來自海綿，多數(shù)具有抗腫瘤作用抗腫瘤作用。 河豚毒素。河豚毒素。 海蛇毒素。海蛇毒素。 ?？舅?。?？舅?。 芋螺毒素芋螺毒素。（7）甾醇類）甾醇類 從海洋生物中分離的甾醇多含有不同支鏈和多羥基的甾醇，具有明顯的降血脂、抗菌和抗腫降血脂、抗菌和抗腫瘤、抗病毒瘤、抗病毒作用。（8）苷類）苷類 海洋苷類多數(shù)來自海星、海參和海綿，大多數(shù)苷類化合物具有抗腫瘤、抗菌、抗病毒、強心抗腫瘤、抗菌、抗病毒、強心作用。作用。（9）不飽和脂肪酸）不飽和脂肪酸 多不飽和脂肪酸，如二十碳四烯酸、二十碳五烯酸（EPA）和二十二碳六烯酸（DHA），廣泛用于心腦血管

45、疾病，如用心腦血管疾病，如用EPA治療治療動脈粥樣硬化和腦血栓動脈粥樣硬化和腦血栓。（四）醫(yī)學生物制品（四）醫(yī)學生物制品 生物制品有預防用制品、治療用制品和診斷用制生物制品有預防用制品、治療用制品和診斷用制品。品。隨著生物技術的迅速發(fā)展，生物制品在我國已獲得極大發(fā)展，重組藥物、基因藥物等生物技術藥物以重組藥物、基因藥物等生物技術藥物以及天然生物藥物的多組分制品均屬于生物制品范疇及天然生物藥物的多組分制品均屬于生物制品范疇，在新藥研究與申報時均按新生物制品審批辦法要求進行管理。 醫(yī)學生物制品按制造的原材料不同原材料不同，預防用制品預防用制品可分為菌苗菌苗（如卡介苗、霍亂菌苗、百日咳菌苗、鼠疫菌苗

46、等）、疫苗疫苗（如乙肝疫苗、流感疫苗、乙型腦炎疫苗、狂犬疫苗、痘苗、斑疹傷寒疫苗等）及類毒類毒素素（如白喉類毒素、破傷風類毒素）。 治療用制品治療用制品有特異性治療用品與非特異性治療特異性治療用品與非特異性治療用品，前者如狂犬病免疫球蛋白，后者如白蛋白。 診斷用制品診斷用制品主要指免疫診斷用品免疫診斷用品，如結核菌素、錫克試驗毒素及多種診斷用單克隆抗體等。 隨著生物科學的迅速發(fā)展，生物制品 在品種在品種上從原來的疫苗發(fā)展到菌苗和類毒素疫苗發(fā)展到菌苗和類毒素等， 在性質(zhì)在性質(zhì)上從減毒活苗發(fā)展到滅活疫苗和死菌苗減毒活苗發(fā)展到滅活疫苗和死菌苗，并由主動免疫主動免疫制劑發(fā)展到抗毒素等被動免疫制劑免疫制

47、劑， 在用途在用途上從預防制劑發(fā)展到治療和診斷制劑預防制劑發(fā)展到治療和診斷制劑。 多價菌苗多價菌苗是用人工合成法將單價菌苗純化單價菌苗純化后，用化學方法相互連接起來化學方法相互連接起來生成具有復合免疫功能復合免疫功能的一類新制品。 診斷試劑診斷試劑是生物制品開發(fā)中最活躍的領域，許多疾病的診斷診斷、病原體的鑒別鑒別、機體中各種代謝物的分析分析都需要研究各種診斷測試試劑診斷測試試劑。 使人類更及時控制病情，更及時地得到正確治療，更早地恢復健康。三、生物藥物的用途三、生物藥物的用途 生物藥物廣泛用作醫(yī)療用品，特別在傳染病的預防傳染病的預防和某些疑難病的診斷和治療上和某些疑難病的診斷和治療上起著其他藥

48、物所不能替代的獨特作用。隨著預防醫(yī)學和保健醫(yī)學的發(fā)展，生物藥物正日益滲入到人民生活的各個領域，大大擴大了其應用范圍應用范圍。（一）作為治療藥物（一）作為治療藥物生物藥物按其藥理作用藥理作用主要有以下幾大類：（1）內(nèi)分泌障礙治療劑）內(nèi)分泌障礙治療劑 。（2）維生素類藥物）維生素類藥物 。（3）中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物）中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物 。（4）血液和造血系統(tǒng)藥物）血液和造血系統(tǒng)藥物 。（5）呼吸系統(tǒng)藥物）呼吸系統(tǒng)藥物 。（6）心血管系統(tǒng)藥物）心血管系統(tǒng)藥物 。（7）消化系統(tǒng)藥物）消化系統(tǒng)藥物 。（8）抗感染藥物）抗感染藥物 。（9）免疫調(diào)節(jié)劑）免疫調(diào)節(jié)劑 。（10）抗病毒藥物）抗病毒藥物 主要有三種作用

49、類型：抑制病毒核酸的合成，抑制病毒合成酶，調(diào)節(jié)免疫功能。（11）抗腫瘤藥物）抗腫瘤藥物 。（12）抗輻射藥物）抗輻射藥物 。（13）計劃生育用藥）計劃生育用藥 。（14）生物制品類治療藥）生物制品類治療藥 如各種人血免疫球蛋白免疫球蛋白（破傷風免疫球蛋白、乙型肝炎免疫球蛋白）、抗毒素抗毒素（精制白喉抗毒素）和抗抗血清血清（蛇毒抗血清）。（二）作為預防藥物（二）作為預防藥物 以預防為主的方針預防為主的方針是我國醫(yī)療衛(wèi)生工作的一項重要戰(zhàn)略。許多疾病，尤其是傳染?。ㄈ缂毦院筒《拘詡魅静。┑念A防比治療更為重要。 常見的預防藥物有菌苗、疫苗、類毒素及冠心病菌苗、疫苗、類毒素及冠心病防治藥物防治藥物（如

50、：改構肝素及多種不飽和脂肪酸）。 菌苗菌苗有活菌苗、死菌苗及純化或組分菌苗。 疫苗疫苗也有滅活疫苗（死疫苗）和減毒疫苗（活疫苗）二類。 類毒素類毒素是細菌繁殖過程中產(chǎn)生的致病毒素致病毒素，經(jīng)甲甲醛處理使失去致病作用醛處理使失去致病作用，但保持原有的免疫原性的變免疫原性的變性毒素性毒素。（三）作為診斷藥物（三）作為診斷藥物 生物藥物生物藥物用作診斷試劑診斷試劑是其最突出又獨特的另一臨床用途，絕大部分臨床診斷試劑都來自生物藥物生物藥物。 診斷用藥有體內(nèi)（注射）和體外（試管）二大使診斷用藥有體內(nèi)（注射）和體外（試管）二大使用途徑用途徑。診斷用品發(fā)展迅速，品種繁多，數(shù)可近千，劑型也不斷改進，正朝著特異

51、、敏感、快速、簡便特異、敏感、快速、簡便方向發(fā)展。（1）免疫診斷試劑）免疫診斷試劑 利用高度特異性和敏感性的抗原抗體反應高度特異性和敏感性的抗原抗體反應，檢測樣品中有無相應的抗原或抗體抗原或抗體，可為臨床提供疾病診斷依據(jù)，主要有診斷抗原和診斷血清。診斷抗原和診斷血清。常見診斷抗原診斷抗原有： 細菌類； 病毒類； 毒素類。診斷血清包括診斷血清包括： 細菌類； 病毒類； 腫瘤類； 抗毒素類； 激素類； 血型及人類白細胞抗原診斷血清（包括抗人五類Ig和K，輕鏈的診斷血清）； 其他類，如轉鐵蛋白診斷血清。（2）酶診斷試劑）酶診斷試劑 利用酶反應的專一性和快速靈敏酶反應的專一性和快速靈敏的特點，定量測定

52、量測定體液內(nèi)的某一成分變化定體液內(nèi)的某一成分變化作為病情診斷的參考。 商品化的酶診斷試劑盒酶診斷試劑盒是一種一種或幾種酶及其輔酶幾種酶及其輔酶組成的一個多酶反應系統(tǒng)，通過酶促反應的偶聯(lián)組成的一個多酶反應系統(tǒng)，通過酶促反應的偶聯(lián)，以最終反應產(chǎn)物作為檢測指標。 目前已有40余種酶診斷試劑盒余種酶診斷試劑盒供臨床應用。（3）器官功能診斷藥物）器官功能診斷藥物 利用某些藥物藥物對器官功能的刺激作用、排泄速度器官功能的刺激作用、排泄速度或味覺或味覺等以檢查器官檢查器官的功能損害程度功能損害程度。（4）放射性核素診斷藥物）放射性核素診斷藥物 放射性核素診斷藥物放射性核素診斷藥物有聚集于不同組織或器官的特性

53、，故進入體內(nèi)后，可檢測其在體內(nèi)的吸收、分布、檢測其在體內(nèi)的吸收、分布、轉運、利用及排泄轉運、利用及排泄等情況，從而顯出器官功能及其形顯出器官功能及其形態(tài)態(tài)，以供疾病的診斷以供疾病的診斷。（5）診斷用單克隆抗體（）診斷用單克隆抗體（McAb） McAb的特點的特點之一是專一性強，由一個B細胞細胞所產(chǎn)生的抗體，只針對抗原分子上的一個特異抗原決定簇特異抗原決定簇。能專一檢測病毒、細菌、寄生蟲或細胞病毒、細菌、寄生蟲或細胞之分子量很小的一個一個抗原分子片段抗原分子片段，因此測定時可以避免交叉反應避免交叉反應。（6）診斷用）診斷用DNA芯片芯片 應用基因芯片基因芯片進行突變基因檢測突變基因檢測是對遺傳病

54、，腫遺傳病，腫瘤瘤等進行臨床診斷的重要手段。癌基因芯片與抑癌基癌基因芯片與抑癌基因芯片因芯片的應用已愈來愈廣泛。（四）用作其他生物醫(yī)藥用品（四）用作其他生物醫(yī)藥用品 生物藥物應用的另一個重要發(fā)展趨勢就是滲入到生化試制、生物醫(yī)學材料、營養(yǎng)、食品及日用化工，生化試制、生物醫(yī)學材料、營養(yǎng)、食品及日用化工，保健品和化妝品保健品和化妝品等各個領域。（1）生化試劑）生化試劑 生化試劑品種繁多，不勝枚舉，如細胞培養(yǎng)劑、細菌培養(yǎng)劑、電泳與層析配套試劑、DNA重組用的一系列工具酶、植物血凝素、同位素標記試劑和各種抗血清與免疫試劑等。（2）生物醫(yī)學材料）生物醫(yī)學材料 主要是用于器官的修復、移植或外科手術矯形及修復

55、、移植或外科手術矯形及創(chuàng)傷治療創(chuàng)傷治療等的一些生物材料。（3）營養(yǎng)保健品及美容化妝品）營養(yǎng)保健品及美容化妝品 這類藥物已滲入到廣大人民的日常生活中，前景可觀。 如各種軟飲料及食品添加劑軟飲料及食品添加劑的營養(yǎng)成分，包括多種氨基酸、維生素、甜味劑、天然色素，以及各種有機酸，如蘋果酸、檸檬酸、乳酸等。 另外眾多的酶制劑（如SOD）、生長因子（如EGF）、多糖類（如肝素）、脂類（如膽固醇）和多種維生素均已廣泛用于制造多種日用化妝品日用化妝品，包括護護膚護發(fā)、美容化妝品，清潔衛(wèi)生勞動保護用品，以及膚護發(fā)、美容化妝品，清潔衛(wèi)生勞動保護用品，以及營養(yǎng)治療化妝品營養(yǎng)治療化妝品。第三節(jié)第三節(jié) 生物藥物的研究發(fā)

56、展前景生物藥物的研究發(fā)展前景 20多年來，生物藥物的研究開發(fā)取得了巨大進展，新的天然生理活性物質(zhì)不斷發(fā)現(xiàn)新的天然生理活性物質(zhì)不斷發(fā)現(xiàn)，原有藥物原有藥物在醫(yī)療上的用途又有新的認識和評價新的認識和評價，藥物新劑型藥物新劑型日益增多， 生物制藥工業(yè)已成為現(xiàn)代制藥工業(yè)的新的經(jīng)濟增生物制藥工業(yè)已成為現(xiàn)代制藥工業(yè)的新的經(jīng)濟增長點長點。以。以基因工程藥物為核心基因工程藥物為核心的生物制藥工業(yè)蓬勃發(fā)展，并成為新藥開發(fā)的重要發(fā)展方向新藥開發(fā)的重要發(fā)展方向，在危及人類健康的重大疾病的防治方面具有重要作用。 許多原先無法生產(chǎn)的藥物原先無法生產(chǎn)的藥物將應用生物技術進行規(guī)模生產(chǎn)，并不斷促使醫(yī)藥產(chǎn)品更新?lián)Q代更新?lián)Q代。 生

57、命科學生命科學的最新研究成果與工程技術最新研究成果與工程技術的結合，如基因組學、蛋白質(zhì)組學、生物信息學、高通量篩選、蛋白質(zhì)工程、糖基化工程、代謝工程和下游工程，使得藥物的合理設計藥物的合理設計（包括蛋白質(zhì)、核酸、受體分子與小分子藥物）成為可能成為可能，從而加速了新的生物藥物尤從而加速了新的生物藥物尤其是新型生物技術藥物的研發(fā)其是新型生物技術藥物的研發(fā)。 當今新的生物藥物生物藥物與新的藥物靶標的數(shù)目急劇增新的藥物靶標的數(shù)目急劇增加加，藥物在臨床上的有效性、安全性有效性、安全性也將大大加強，藥物進入市場的時間將大大加快。 生物新藥的研發(fā)生物新藥的研發(fā)過程可綜合如圖1 1所示。 人類基因組學與蛋白質(zhì)

58、組學的生物信息學研究人類基因組學與蛋白質(zhì)組學的生物信息學研究使得對人類疾病與相關生理活性物質(zhì)人類疾病與相關生理活性物質(zhì)的認識進入分子分子水平水平，為新的藥物靶點與先導物的發(fā)現(xiàn)和確證提供為新的藥物靶點與先導物的發(fā)現(xiàn)和確證提供了依據(jù)了依據(jù)； 通過DNA重組技術建立生物分子庫重組技術建立生物分子庫，從中以高通高通量篩選量篩選獲得新的藥理活性分子藥理活性分子，再經(jīng)藥效學與安全再經(jīng)藥效學與安全性評估性評估和下游工程的研究下游工程的研究開發(fā)成新的生物藥物新的生物藥物，新的生物藥物劑型生物藥物劑型研究使其能更方便、安全、有效地應用于臨床，并加速生物制藥工業(yè)生物制藥工業(yè)的現(xiàn)代化與市場化。一、生物技術藥物的研究

59、發(fā)展前景一、生物技術藥物的研究發(fā)展前景 世界上生物技術成果60以上集中在醫(yī)藥領域以上集中在醫(yī)藥領域，美國62的生物技術公司從事醫(yī)藥研究從事醫(yī)藥研究，日本則有65生物技術企業(yè)從事藥物研制藥物研制。 我國已批準和生產(chǎn)的生物技術藥物品種與國外已批準的常用品種十分相近常用品種十分相近，并已有一批相當規(guī)模的生物制藥企業(yè)，表明我國的現(xiàn)代生物制藥工業(yè)體系已現(xiàn)代生物制藥工業(yè)體系已初步形成。初步形成。 生物技術藥物的市場占有品種明顯增加，主要品種類型有疫苗、單克隆抗體、細胞因子、激素、抗血疫苗、單克隆抗體、細胞因子、激素、抗血栓因子、基因治療劑與反義藥物栓因子、基因治療劑與反義藥物等。 世界生物技術藥物年銷售額

60、以年銷售額以30的比例增長的比例增長。遠高于醫(yī)藥行業(yè)平均醫(yī)藥行業(yè)平均10的年增長率的年增長率。 2003年，生物技術藥物銷售額將達到世界藥品銷世界藥品銷售額（售額（7600億美元）的億美元）的l0以上以上，由此可見生物技術藥物在醫(yī)藥工業(yè)經(jīng)濟中已占有重要地位。（一）生物技術藥物的發(fā)展已進入蛋白質(zhì)工程藥物新（一）生物技術藥物的發(fā)展已進入蛋白質(zhì)工程藥物新時期時期 第一代重組生物技術藥物逐漸被第二代蛋白質(zhì)工程藥物所取代，點突變技術、點突變技術、DNA改組技術、融合蛋改組技術、融合蛋白技術、定向進化技術、基因插入及基因打靶白技術、定向進化技術、基因插入及基因打靶等技術使蛋白質(zhì)工程藥物新品種迅速增加。 通