分子生物學(xué)綜述(共5頁)

1、精選優(yōu)質(zhì)文檔-傾情為你奉上肺癌相關(guān)基因的研究進展及其意義摘要：肺癌是目前人類發(fā)病率和死亡率最高的惡性腫瘤，其發(fā)病與基因多態(tài)性及遺傳易感性之間可能存在聯(lián)系，尤其是癌基因和抑癌基因的突變在肺癌的發(fā)生、發(fā)展和預(yù)后中具有重要意義。其中，p53、ras基因頻發(fā)點突變，在肺癌基因診斷中具有非常重要的作用。由此，肺癌基因與抑癌基因的發(fā)現(xiàn)、研究和分析將大大地有助于臨床對肺癌的診斷、治療及預(yù)防。關(guān)鍵詞： 肺癌； 癌基因； 抑癌基因； 基因突變Abstract：Lung cancer is the highest morbidity and mortality of malignant tumor of the

2、human ， its incidence is association with gene polymorphism and genetic susceptibility of a possible，especially cancer gene and tumor-suppressor gene mutations play a important role in the lung cancer occurrence, development and prognosis . Among them，p53, ras frequent genetic point mutations, in lu

3、ng cancer gene diagnosis, play a very important role. Thus, lung cancer genes and tumor-suppressor genes find, research and analysis will greatly help to clinical diagnosis, treatment of lung cancer and prevention.Key words：Lung cancer；cancer gene；cancer suppressor gene；genetic mutation肺癌不僅是最常見的腫瘤，而

4、且是所有惡性腫瘤中發(fā)病率和死亡率最高的腫瘤。2002年我國肺癌死亡人數(shù)為327萬，2005年則增加至497萬【1】隨著腫瘤分子生物學(xué)研究的進步，對肺癌相關(guān)基因的研究也日漸深入，確定了許多與肺癌生成的有關(guān)基因。如原癌基因ras、myc、erbB基因家族及重要的抑癌基因p53、Rb、Chr3p、5p、9p等。在生物體內(nèi)，抑癌基因與癌基因生物學(xué)功能相抵抗，是有機體細胞在細胞增殖、分化、凋亡等生命過程中的正和負兩類調(diào)控信號，癌基因的調(diào)控屬正信號，而抑癌基因的調(diào)控屬負信號。其中，p53、ras基因頻發(fā)點突變，在肺癌基因診斷中具有非常重要的作用。1肺癌的原癌基因異常當(dāng)存在于正常細胞內(nèi)的原癌基因發(fā)生點突變、

5、基因擴增和重排、易位、缺失后，由原癌基因編碼的蛋白在數(shù)量和功能上發(fā)生異常，即細胞具有惡性轉(zhuǎn)化能力，便轉(zhuǎn)變?yōu)榘┗颉０┗虻幕罨c表達是腫瘤發(fā)生、發(fā)展的主要病理基礎(chǔ)。幾個家族激活的癌基因，如ras、raf、jun、myb、fms、fur、neu(erbB一2)和myc迄今已知與人肺癌有關(guān)。1.1 ras ras基因的突變在一些腫瘤中(包括肺癌)經(jīng)常出現(xiàn)。在肺癌的ras基因家族點突變中90為Kras，約20 的NSCLC肺癌患者中可發(fā)現(xiàn)Kras基因突變，但是Kras基因突變很少出現(xiàn)在SCLC患者中。Ras基因通常在密碼子12、13或61處發(fā)生點突變，其中85涉及密碼子12。絕大部分Kras基因突變

6、發(fā)現(xiàn)在肺腺癌中，肺癌Kras基因突變與吸煙之間存在明顯的相關(guān)性。研究表明，近期吸煙和曾有吸煙史的肺腺癌患者K-ras的點突變率分別為32和30，明顯高于未吸煙者(7 )【2】通常肺癌患者臨床診斷前數(shù)月就能探查到血清中的K-ras突變Westra等研究發(fā)現(xiàn)，在微灶性肺泡不典型增生中發(fā)現(xiàn)有Kras的基因突變，而微灶性肺泡不典型增生被認為是肺腺癌的癌前病變。這提示K-ras基因突變是肺腺癌發(fā)生的早期事件【3】。12 myc家族 cmyc癌基因產(chǎn)物是一個與細胞增殖有關(guān)的核蛋白【4】。來源于SCLC患者細胞株的分析表明，有些患者尤其是伴有神經(jīng)內(nèi)分泌功能異?；蜃冃图毎甑幕颊撸Ｓ衏myc的擴增，另外偶有

7、Nmyc或L-myc的擴增。有這些基因擴增的細胞株一般來說增殖更快，而且對化療和放療更具抵抗力。Johnson等報道其細胞株有myc擴增的患者，其預(yù)后比沒有這些基因異常的患者更差。近來Noguchi等對47例SCLC患者的腫瘤組織進行了觀察，結(jié)果發(fā)現(xiàn)其中11例腫瘤有myc家族基因的擴增，占全部病例數(shù)23【5】。而在這些有myc擴增的患者中，有的myc擴增只見于轉(zhuǎn)移的腫瘤組織，原發(fā)癌組織則無擴增。這些材料提示，myc擴增在腫瘤發(fā)展過程中有重要作用，而不是在腫瘤發(fā)生過程。另外，有人發(fā)現(xiàn)，腫瘤組織myc擴增超過1O倍的患者，其生存期明顯短于無myc擴增者。正如人們預(yù)料的那樣，myc擴增在細胞株中更為

8、常見，在患者的腫瘤組織較少見，而且在轉(zhuǎn)移癌組織中的myc擴增頻率要比原發(fā)癌高。1.3 mdm2 mdm2是一種癌基因，該基因定位在染色體12q1314。mdm2基因表達的調(diào)節(jié)相當(dāng)復(fù)雜，并且有不同的mRNA剪接形式。mdm2主要通過與p53結(jié)合抑制p53的功能，對p53起負調(diào)節(jié)的作用。除抑制p53的功能外，mdm2尚能抑制另一腫瘤抑制基因Rb。Eymin等【6】對192例肺癌組織進行了檢測，發(fā)現(xiàn)有60例mdm2過度表達，陽性率為31，并對其中28例組織進行了Western blotting檢測，發(fā)現(xiàn)了不同mdm2 異構(gòu)體的存在，其中p8590陽性率為18，p7476陽性率為25，p57陽性率為3

9、9，至少表達一種異構(gòu)體的占50，表達兩種以上異構(gòu)體的占25。Aikawa等【7】對112例非小細胞肺癌手術(shù)標(biāo)本進行檢測，mdm2陽性率為45，且進展期肺癌mdm2陽性率較早期高，認為mdm2表達與肺癌的發(fā)展有關(guān)。2.肺癌抑癌基因異常2.1 p53 p53基因異常主要有點突變、基因缺失和基因重組，這些異常與人類腫瘤，特別是大腸癌、乳腺癌的發(fā)生發(fā)展有密切關(guān)系【8】。肺癌患者p53基因突變率居人類腫瘤的首位，其基因功能的失活在肺癌的發(fā)生發(fā)展中起著非常重要的作用。文獻報道，60SCLC 和80SCL C可檢測到p53基因突變，p53基因突變包括改變氨基酸密碼的錯義突變和其他引起mRNA剪接及引起氨基酸

10、缺失的改變。楊廷桐等【9】報道。643 (914) 的SCLC組織P53蛋白陽性，第5、6、7、8外顯子突變率分別為214 、143 、143 和71 ，總突變率為571 (814)，兩者之間存在著不一致性，可能與檢測方法不同有關(guān)。p53基因突變是不同類型肺癌中最常見的改變形式【10】，用PCRSSCP技術(shù)檢測SCLC p53基因突變是一項非常敏感和實用的方法。在肺部的癌前病變中大多存在有p53基因改變，提示p53改變發(fā)生在肺癌的早期，因此篩選p53突變可用于肺癌的早期診斷。2.2 Rb基因 最早關(guān)于抑癌基因的描述見于對視網(wǎng)膜母細胞瘤(Rb)基因的研究。在家族性Rb，Rb基因的一個拷貝有缺失，

11、并且有遺傳性，常通過染色體顯性方式遺傳。在非遺傳性Rb中，Rb基因的另一個拷貝也有丟失。這兩個拷貝的丟失可導(dǎo)致惡性腫瘤的發(fā)生。Rb基因和Rb的關(guān)系披證實后，許多研究提示此種基因在乳腺癌和肺癌中都起著一定的作用。Rb基因和Rb蛋白已被分離其序列也已弄清。有人將Rb基因轉(zhuǎn)染到幾種類型的惡性腫瘤細胞株，導(dǎo)致了該細胞株完全的細胞生長抑制【11】，由此證明了Rb基因在細胞增殖中的重要性。在SCLC，Rb基因異?？梢陨婕盎虮旧怼⒒蚱滢D(zhuǎn)錄、翻譯等過程。Rb基因?qū)毎L控制能力的喪失可能在SCLC發(fā)病機理中具有極其重要的意義。2.3 PTEN 第l0號染色體缺失的張力蛋白同源的磷酸酶基因(phosphat

12、ase andtensin homology deleted ON chromosome ten，PTEN)，定位于染色體l0q23.3上，其結(jié)構(gòu)和功能異常在多種腫瘤組織中均有不同程度的存在，參與了細胞生長的調(diào)節(jié)，并在腫瘤細胞浸潤、血管形成與腫瘤轉(zhuǎn)移中起一定作用。臨床研究發(fā)現(xiàn)PTEN的缺失、表達與部分小細胞癌(smallcell lung cancer，SCLC)的發(fā)生發(fā)展有關(guān)。PTEN的缺失率與臨床TNM分期有密切關(guān)系，臨床分期愈晚的SCLC組織PTEN蛋白的缺失率愈高。因此，推測在SCLC中PTEN蛋白丟失的程度與腫瘤的進展成正相關(guān)。Hong等【12】建立具有不同侵襲和轉(zhuǎn)移能力的人類肺癌細

13、胞模型，檢測PTEN在這些細胞系中的表達，發(fā)現(xiàn)外顯子5的純合子缺失與高侵襲力有關(guān)。在具有高侵襲力的細胞株CL建立組成穩(wěn)定的可誘導(dǎo)的野生型PTEN轉(zhuǎn)染體發(fā)現(xiàn)PTEN過表達可抑制肺癌細胞的侵襲力。正常肺組織和癌旁組織中PTEN蛋白陽性表達率明顯高于肺癌組織，提示PTEN基因的表達缺失在肺癌的發(fā)生、發(fā)展過程中可能具有重要的作用【13】。綜上所述，肺癌的發(fā)病機制非常復(fù)雜，涉及多種遺傳因素的改變，各類相關(guān)基因并非各自獨立地發(fā)生作用，而是互相配合、互相調(diào)控，構(gòu)成錯綜復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)，肺癌的發(fā)生是累積性基因損傷在轉(zhuǎn)化表型方面達到頂點的最終結(jié)果。隨著分子生物技術(shù)的不斷發(fā)展，人們對肺癌發(fā)病機制、肺癌早期分子事件的深入

14、研究必將對于肺癌的早期診斷、早期治療以及預(yù)后和5年存活率產(chǎn)生深遠影響。 參考文獻：【1】 楊玲，李連弟，陳育德，等中國肺癌死亡趨勢分析及發(fā)病、死亡的估計與預(yù)測J中國肺癌雜志，2005，8(4)：274【2】 朱文，周清華肺癌篩查中的分子標(biāo)志物中國肺癌雜志，2004，7(6)：538541【3】Westra W HBaas IO，Hruban RH，et al Kras oncogene acrivation in atypical alvedar hyperplasias of the human lungCancer Res，199656(9)：22242228【4】Birrer MJ et

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