細(xì)胞因子和黏附分子與鼻息肉發(fā)生的研究現(xiàn)狀

1、 醫(yī)學(xué)論文免費(fèi)下載細(xì)胞因子和黏附分子與鼻息肉發(fā)生的研究現(xiàn)狀作者：姜海燕 作者單位：遼寧醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院耳鼻喉科，遼寧 錦州 121001【關(guān)鍵詞】 鼻息肉鼻息肉是鼻腔和鼻竇粘膜的常見病、多發(fā)病，以極度水腫的鼻粘膜在中鼻道形成單發(fā)或多發(fā)息肉為臨床特征。各年齡均有發(fā)病，男女比例約為2：1。鼻息肉的發(fā)病為多種因素共同作用的結(jié)果。細(xì)胞因子和黏附分子在鼻息肉中的發(fā)病和形成過程中起著相當(dāng)重要的作用。本文著重對幾種細(xì)胞因子和黏附分子的研究進(jìn)展做綜述。1 細(xì)胞因子(cytokine)細(xì)胞因子是由機(jī)體的多種細(xì)胞分泌的小分子蛋白質(zhì)，通過結(jié)合細(xì)胞表面的相應(yīng)受體發(fā)揮生物學(xué)作用。根據(jù)結(jié)構(gòu)和功能，細(xì)胞因子可被分為白細(xì)胞

2、介素、干擾素、腫瘤壞死因子、集落刺激因子、趨化性細(xì)胞因子和生長因子六類。鼻息肉粘膜上皮有明顯的增生活性，并能合成和分泌多種上調(diào)局部炎性反應(yīng)的細(xì)胞因子，并刺激上皮增生和化生、血管生成、成纖維細(xì)胞增生、基質(zhì)生成和組織再塑形。表現(xiàn)為血管通透性增高，血漿滲出，組織水腫，張力增高，上皮破裂繼之增值，細(xì)胞外基質(zhì)也隨之增生，血管、腺體長入，逐漸形成息肉。1.1 血管內(nèi)皮生長因子/血管通透性因子(vascular endothelial growth factor /vascular permeability factor, VEGF/ VPF)VEGF是相對分子質(zhì)量大約在34-45KD的單體多肽鏈，最初從腫

3、瘤組織中分離提純，對腫瘤血管的形成有促進(jìn)作用。也可促進(jìn)正常胚胎的發(fā)育、創(chuàng)傷愈合及慢性炎癥時的血管增生。VEGF還可明顯增加血管的通透性，進(jìn)而促進(jìn)血漿蛋白在細(xì)胞基質(zhì)中沉積，為成纖維細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞長入提供臨時基質(zhì)。VEGF可由炎性細(xì)胞和上皮細(xì)胞等多種細(xì)胞合成，是目前已知作用最強(qiáng)的微血管高通透性誘導(dǎo)物，抗組胺藥及多種炎性抑制劑均不能抑制其血管通透作用。Wittekindt等1研究發(fā)現(xiàn)VEGF在正常鼻甲粘膜中僅觀察到小血管內(nèi)皮和腺上皮細(xì)胞零星染色，而在鼻息肉組織，VEGF在血管內(nèi)皮和血管周圍浸潤的炎性細(xì)胞中表達(dá)很強(qiáng)。Hu KH等2對60例兒童用免疫組化法比較鼻息肉和相對應(yīng)的鼻竇炎粘膜，發(fā)現(xiàn)鼻息肉組

4、VEGF水平和平均血管密度有意義的增加。臨床上，這兩個參數(shù)的表達(dá)與鼻息肉的大小也有很好的相關(guān)性。VEGF在息肉組織中主要局限在內(nèi)皮細(xì)胞、基底膜、血管周隙和上皮細(xì)胞3。密集的血管形成對鼻息肉的發(fā)展可能具有雙重意義：一是作為水腫間質(zhì)的水分來源，二是作為浸潤的炎性細(xì)胞的輸送管道，而血管的增值密度與鼻息肉的臨床表現(xiàn)及疾病的嚴(yán)重程度又是密切相關(guān)的。VEGF在嗜酸粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、漿細(xì)胞的陽性表達(dá)提示VEGF在鼻息肉的嚴(yán)重水腫的形成起著重要作用37-13。1.2 白細(xì)胞介素5(interleukin-5,IL-5)IL-5是由活化的T細(xì)胞、單核細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞等產(chǎn)生的小分子細(xì)胞因子，通常以同

5、源二聚體形式存在(約40ku)。IL-5作用的靶細(xì)胞主要是嗜酸粒細(xì)胞、B細(xì)胞、T細(xì)胞。IL-5是嗜酸粒細(xì)胞的選擇性趨化劑和生物活性激活劑,對嗜酸粒細(xì)胞有廣泛作用,包括誘導(dǎo)嗜酸粒細(xì)胞前體細(xì)胞增殖和活化,抑制嗜酸粒細(xì)胞凋亡,延長嗜酸粒細(xì)胞存活時間和對成熟的嗜酸粒細(xì)胞的趨化和激活作用。Riechelmann等4用主成分分析的方法，通過對急性鼻竇炎、慢性鼻竇炎合并鼻息肉、慢性鼻竇炎不合并鼻息肉及健康對照比較，發(fā)現(xiàn)慢性鼻竇炎合并鼻息肉IL-5水平特異性的增高。IL-5在以嗜酸粒細(xì)胞為主的鼻息肉中起主要作用。Saigusa等5研究發(fā)現(xiàn)IL-5對鼻息肉中嗜酸性細(xì)胞積聚有重要作用。張羅等6對30例鼻息肉患者研

6、究表明，嗜酸性粒細(xì)胞是鼻息肉組織中IL-5的來源之一，IL-5的表達(dá)水平是鼻息肉中嗜酸性粒細(xì)胞的浸潤和活化等生物學(xué)活性的關(guān)鍵因素之一。嗜酸粒細(xì)胞在細(xì)胞因子如IL-5和不同的刺激物如免疫球蛋白受體的作用下活化，活化的嗜酸粒細(xì)胞釋放毒蛋白、介質(zhì)和細(xì)胞因子，引發(fā)進(jìn)一步的炎性反應(yīng)，從而引起后期反應(yīng)和持續(xù)的炎性反應(yīng)7。Gevaert等8通過對24例受試者的研究，靜脈內(nèi)給予人化抗人IL-5單克隆抗體是安全的，并且可以減少半數(shù)患者的鼻息肉的大小。1.3 粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子(granulocyte-macrophage colony stinulating factor,GM-CSF)GM-CSF

7、,分子量1822kDa ,是由127 個氨基酸組成的多肽鏈，由活化的T細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、成纖維細(xì)胞以及內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生。GM-CSF能誘導(dǎo)粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞呈集落性生長,維持粒細(xì)胞系和單核細(xì)胞系的存活,促進(jìn)生長,誘導(dǎo)分化和增強(qiáng)功能等。GM-CSF還能刺激內(nèi)皮細(xì)胞生長,阻止多種細(xì)胞凋亡，趨化粒細(xì)胞和單核細(xì)胞。GM-CSF可增強(qiáng)粒細(xì)胞的吞噬活性并上調(diào)其表達(dá)黏附因子，促進(jìn)嗜酸性粒細(xì)胞吸附于炎癥部位血管上皮,并聚集于炎癥部位,可引起嗜酸性粒細(xì)胞的聚集活化脫顆粒。鼻息肉組織中上皮細(xì)胞能夠產(chǎn)生GM-CSF，對局部炎性細(xì)胞的聚集發(fā)揮作用。鼻息肉中嗜酸性粒細(xì)胞被由上皮細(xì)胞產(chǎn)生的GM-CSF激活, 嗜酸性粒細(xì)胞僅被抗G

8、M-CSF的抗體抑制而不被其他抗體抑制9。研究提示，糖皮質(zhì)激素作用于鼻息肉的臨床有效性可由于：(1)誘發(fā)鼻息肉中嗜酸性粒細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞的調(diào)亡，(2)可下調(diào)延長嗜酸性粒細(xì)胞生存的上皮細(xì)胞源性的GM-CSF10。第二代抗組胺藥地氯雷他定可減少上皮細(xì)胞分泌GM-CSF和減少嗜酸性粒細(xì)胞11。de Castro MC等12對嗜酸性粒細(xì)胞鼻竇炎鼻息肉患者局部應(yīng)用絲裂霉素C可使GM-CSF有統(tǒng)計學(xué)意義的減少。2 細(xì)胞黏附分子(cell-adhesion molecules,CAM)細(xì)胞黏附分子是眾多介導(dǎo)細(xì)胞間或細(xì)胞與細(xì)胞外基質(zhì)間相互接觸和結(jié)合分子的統(tǒng)稱。黏附分子以受體-配體結(jié)合的形式發(fā)揮作用，使細(xì)胞與細(xì)

9、胞間，細(xì)胞與基質(zhì)間，或細(xì)胞-基質(zhì)-細(xì)胞間發(fā)生黏附，參與細(xì)胞的識別，細(xì)胞的活化和信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，細(xì)胞的增值與分化，細(xì)胞的伸展與移動。黏附分子根據(jù)其結(jié)構(gòu)特點(diǎn)可分為整合素家族、選擇素家族、免疫球蛋白超家族、粘蛋白樣血管地址素、鈣粘素家族等，此外還有一些尚未歸類的黏附分子?？缭窖鼙诳梢酝ㄟ^免疫球蛋白超家族、選擇素、整合素等多種黏附分子來介導(dǎo)。在炎癥過程中這些黏附分子介導(dǎo)白細(xì)胞黏附的機(jī)制包括：受體再分布、誘導(dǎo)新的黏附分子的合成和增加黏附分子間的親和性。2.1 血管細(xì)胞黏附分子-1(vascular cell adhesion molecule-1，VCAM-1)免疫球蛋白超家族分子包括兩種內(nèi)皮細(xì)胞黏附分子：

10、血管細(xì)胞黏附分子-1和細(xì)胞間黏附分子-1(intercellular adhesion molecule-1,ICAM-1)。他們分別與位于白細(xì)胞表面的整合素類受體結(jié)合，與VCAM-1結(jié)合的是遲現(xiàn)的抗原-4和47，與ICAM-1結(jié)合的是淋巴細(xì)胞功能相關(guān)抗原-1和巨噬細(xì)胞-1(CD11a/CD18和CD11b/CD18)。VCAM-1為100(1l0)KD的單鏈糖蛋白，主要表達(dá)在細(xì)胞因子活化的血管內(nèi)皮細(xì)胞表面。VCAM-1由血管內(nèi)皮細(xì)胞生成,可促進(jìn)白細(xì)胞自血管游出，嗜酸粒細(xì)胞和嗜中粒細(xì)胞等黏附、遷移到炎癥組織局部,選擇性聚集于鼻黏膜,在局部血管內(nèi)黏附、滲出、活化和脫顆粒,進(jìn)而形成鼻息肉。Kupc

11、zyk13指出在對阿司匹林高度敏感的鼻息肉患者中，上調(diào)黏附分子VCAM-1和ICAM-1及整合素VLA-4 (very late-activation antigen 4)在慢性嗜酸性細(xì)胞性炎癥的發(fā)展中起著重要作用。Petecchia等14用流式細(xì)胞計量術(shù)分析發(fā)現(xiàn)：組胺可以上調(diào)鼻息肉起源的成纖維細(xì)胞表達(dá)VCAM-1，這種與過敏性晚期炎癥有關(guān)的現(xiàn)象，可以有效地被抗組胺藥左西替利嗪抑制。2.2 選擇素家族(selectin family)選擇素家族是介導(dǎo)炎癥細(xì)胞黏附的一類重要黏附分子,選擇素家族包括表達(dá)于內(nèi)皮細(xì)胞的E-選擇素，表達(dá)于內(nèi)皮細(xì)胞和血小板的P-選擇素和表達(dá)于白細(xì)胞的L-選擇素。選擇素通過

12、他們的凝集素結(jié)構(gòu)域與各種糖蛋白的唾液酸化的路易斯寡糖X相結(jié)合。通過相互之間的結(jié)合介導(dǎo)白細(xì)胞的黏附過程，E-選擇素主要參與中性粒細(xì)胞的黏附過程，P-選擇素主要參與嗜酸粒細(xì)胞的黏附過程。 P-選擇素(P-selectin)研究證實(shí)P-選擇素的表達(dá)和浸潤嗜酸性粒細(xì)胞的數(shù)量正相關(guān)，表明通過上調(diào)P-選擇素的表達(dá)有可能促進(jìn)外周血循環(huán)嗜酸粒細(xì)胞在鼻黏膜炎癥部位的浸潤，嗜酸粒細(xì)胞的浸潤對P-選擇素的表達(dá)存在很大程度的依賴性15。王寶東等16通過用流式細(xì)胞儀檢測鼻息肉和炎性鼻甲黏膜的P-選擇素和ICAM-1的細(xì)胞陽性率明顯高于正常鼻黏膜;鼻息肉和炎性鼻甲黏膜之間P-選擇素和ICAM-1的細(xì)胞陽性率差異無顯著性;

13、P-選擇素和ICAM-1在鼻息肉中的表達(dá)有正相關(guān)關(guān)系。局部糖皮質(zhì)激素治療可以減少嗜酸性粒細(xì)胞密度及息肉中內(nèi)皮細(xì)胞VCAM-1和 ICAM-1的表達(dá),也可減少P-選擇素的表達(dá)17。 E-選擇素(E-selectin)正常情況下內(nèi)皮細(xì)胞不含E-選擇素，VCAM-1和ICAM-1含量亦較少，但在白細(xì)胞介素-1(interleukin-1，IL-1)和腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor，TNF)作用下，僅需12h就能誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞合成E-選擇素。它能促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞上的黏附分子VCAM-1、ICAM-1和白細(xì)胞表面的相應(yīng)配體結(jié)合，加速白細(xì)胞沿血管內(nèi)壁滾動附壁并經(jīng)血管內(nèi)皮向鼻息肉組織

14、間質(zhì)遷移，活化增值。研究發(fā)現(xiàn)鼻息肉E-選擇素高表達(dá)于腺體上皮、血管內(nèi)皮、間質(zhì)及浸潤炎癥細(xì)胞，提示高表達(dá)的E-選擇素可能通過參與嗜酸性粒細(xì)胞等炎癥細(xì)胞的浸潤、活化、增值，從而在鼻息肉的形成過程中起重要作用18。3 展望鼻息肉的發(fā)病和術(shù)后復(fù)發(fā)的分子機(jī)制至今仍不明確，術(shù)后鼻息肉復(fù)發(fā)是治療中的難題，隨著研究的深入及相關(guān)學(xué)科如免疫學(xué)、分子生物學(xué)的發(fā)展，對闡明細(xì)胞因子及黏附分子在鼻息肉發(fā)生、發(fā)展中的作用有積極的意義?！緟⒖嘉墨I(xiàn)】1 Wittekindt C,Hess A,Bloch W,et al.Immunohistochemical expression of VEGF and VEGF recept

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