長期他汀類藥物治療對冠心病和肝功能異?；颊咝难苁录念A(yù)防效應(yīng)及安全性評估

1、長期他汀類藥物治療對冠心病和肝功能異?；颊咝难苁录念A(yù)防效應(yīng)及安全性評估：一項(xiàng)在希臘的阿托伐他汀及冠心病回顧性評估 (GREACE) 研究Safety and efficacy of long-term statin treatment for cardiovascular events in patients with coronary heart disease and abnormal liver tests in the Greek Atorvastatin and Coronary Heart Disease Evaluation (GREACE) Study: a post-ho

2、c analysisVasilios G Athyros, Konstantinos Tziomalos, Thomas D Gossios, Theodora Griva, Panagiotis Anagnostis, Konstantinos Kargiotis, Efstathios D Pagourelias, Eleni Theocharidou, Asterios Karagiannis, Dimitri P Mikhailidis, for the GREACE Study Collaborative Group柳葉刀中文版  |   20

3、11   |   Volume 5 Issue 3 2011/4/12 14:37:00  背景長期他汀類藥物治療可降低心血管事件的發(fā)生率，但在肝功能異?；颊咧衅渲委煹陌踩耘c有效性尚不明確。本研究通過對希臘阿托伐他汀及冠心病評估（GREACE）研究中的人群進(jìn)行回顧性分析以評估他汀類藥物治療的安全性及有效性。 方法GREACE是一項(xiàng)前瞻性意向治療研究，通過計(jì)算機(jī)生成的隨機(jī)表對希臘Hippokration大學(xué)醫(yī)院1600例冠心病患者（年齡<75歲，血清LDL膽固醇>2.6 mmol/L

4、，甘油三酯< 4.5 mmol/L）隨機(jī)分組，分別予以他汀類藥物治療或常規(guī)治療（后者治療中也可能包括他汀類藥物）。回顧性分析的主要結(jié)局事件為中度肝功能異常（定義為血丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶或天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶濃度小于正常上限3倍）的他汀類治療患者較未接受他汀類治療的肝功能正?；颊咂湫难苁录醮螐?fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)性的降低。并對接受（或未接受）他汀類藥物及肝功能正常患者的心血管事件初次復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的降低幅度進(jìn)行比較。結(jié)果在基線期中度肝功能異常的437例患者（可能與非酒精性脂肪肝相關(guān)）中，227例接受他汀類藥物治療（主要為阿托伐他汀24 mg/d）后肝功能顯著改善（P<0.000 1），而210例未接受他汀

5、類治療的患者肝酶進(jìn)一步升高。227例接受他汀類治療的肝功能異?；颊咧杏?2例（10%）發(fā)生心血管事件發(fā)生率3.2/100（人·年），210例未接受他汀類治療的肝功能異?；颊咧杏?3例（30%）發(fā)生心血管事件發(fā)生率10.0 /100（人·年） ，RR降低68%，P<0.000 1。在肝功能正常的患者中，653例接受他汀類治療患者有90例（14%）發(fā)生心血管事件發(fā)生率4.6/100（人·年），510例未接受他汀類治療患者有117例（23%）發(fā)生心血管事件發(fā)生率7.8/100（人·年），RR降低39%，P<0.000 1。因此，與肝功能正常的患者相

6、比，他汀類治療對肝功能異?；颊叩男难芤嫣幐鼮轱@著（P=0.007 4）。880例接受他汀類藥物治療的患者中有7例（< 1%）由于肝臟相關(guān)的不良反應(yīng)中斷了他汀類藥物治療（轉(zhuǎn)氨酶濃度高于正常上限值的3倍）。結(jié)論在輕中度肝功能異常的患者（可能的原因?yàn)榉蔷凭灾靖危┲校☆愃幬镏委熆砂踩馗纳聘喂δ?，并可使心血管病死率降低。引言有關(guān)他汀類藥物治療肝病的研究主要是探討其對肝臟相關(guān)不良反應(yīng)如丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）和天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）濃度升高的處理方面12。然而，在一些小型的對非酒精性脂肪肝（NAFLD）導(dǎo)致的轉(zhuǎn)氨酶或谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（GGT）活性升高的患者中研究發(fā)現(xiàn)，他汀類藥物使用安

7、全并且可改善肝臟組織及肝功能。盡管這種疾病真實(shí)的發(fā)病率仍不得而知，但一些研究提示其可影響高達(dá)33%的美國人、歐洲人及日本成年人34,12。NAFLD是發(fā)達(dá)國家人群肝功能異常的最常見原因34。其發(fā)病率及疾病晚期階段如非酒精性脂肪性肝炎或肝纖維化的患病率隨年齡、體重指數(shù)（BMI）、甘油三酯濃度的增加，以及患者是否存在糖尿病、高血壓或胰島素抵抗而顯著升高。NAFLD患者的全因病死率較普通人群高69%13。增加的風(fēng)險(xiǎn)主要是由于心血管疾病以及排其次的肝臟疾病。非酒精性脂肪性肝炎患者較NAFLD患者的全因病死率甚至更高13。他汀類藥物治療是NAFLD治療策略的一部分311。然而，在心血管疾病研究中，對NA

8、FLD患者采用他汀類藥物治療的風(fēng)險(xiǎn)獲益比進(jìn)行評估仍未見報(bào)道。本項(xiàng)有關(guān)希臘阿托伐他汀及冠心病評估（GREACE）研究14的回顧性分析就是為了解決以上問題。由于NAFLD患者的心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)增加13，而他汀類藥物可預(yù)防心血管疾病15，因此在該人群中研究他汀類藥物治療的作用十分重要。方法1研究參與者與研究設(shè)計(jì)有關(guān)GREACE研究的設(shè)計(jì)及研究結(jié)果（發(fā)病率、病死率，成本效益比及遠(yuǎn)期安全性）在其他文章中已有描述14,16。簡而言之，GREACE是一項(xiàng)前瞻性、隨機(jī)、開放標(biāo)記、意向治療性、無資助的存活干預(yù)研究。1600例年齡<75歲（x=58.3歲，sx=13.0；圖1）的冠心病患者（1248例為男性，

9、占78%）參與研究。血LDL膽固醇濃度>2.6 mmol/L且血甘油三酯濃度< 4.5 mmol/L。該研究原當(dāng)?shù)貍惱砦瘑T會批準(zhǔn)并且在入組前獲得所有參與者的知情同意。所有患者就診于希臘Hippokration大學(xué)醫(yī)院動脈硬化科，符合條件的患者將被隨機(jī)分配接受特殊護(hù)理（n=800）并在醫(yī)院門診隨訪，或者接受常規(guī)護(hù)理（n=800）并由心臟醫(yī)生或家庭醫(yī)生隨訪。采用統(tǒng)計(jì)表隨機(jī)數(shù)字生成程序4.0版本（Rockville，MD，USA）進(jìn)行隨機(jī)分配并實(shí)行雙盲法14。在特殊護(hù)理組，阿托伐他汀的初始劑量為10 mg/d。如果未達(dá)到“國家膽固醇教育計(jì)劃”中設(shè)立的LDL膽固醇濃度<2.6 mmo

10、l/L的目標(biāo)，則將劑量每6周增加到最大80 mg/d直至達(dá)到目標(biāo)水平。常規(guī)護(hù)理組患者根據(jù)其診療醫(yī)生的建議進(jìn)行治療。常規(guī)治療包括改變生活方式（如采用低脂飲食、減肥、鍛煉）以及所有必要的藥物治療（包括降脂藥）。阿托伐他汀并沒有排除在常規(guī)護(hù)理組之外。所有患者平均隨訪3年，每6個(gè)月檢查一次。所有參與原研究的患者均包括在此次回顧性分析之內(nèi)。1600例來自GREACE研究的患者中，313例（20%）存在糖尿病，其中161/800例（20%）為特殊護(hù)理組，152/800例（19%）為常規(guī)護(hù)理組16。在這313例患者中，173例接受他汀類藥物治療（主要為阿托伐他汀n=160，平均劑量為23 mg/d），140

11、例未接受他汀類藥物治療。根據(jù)“國家膽固醇教育計(jì)劃”標(biāo)準(zhǔn)15，GREACE研究中，712/1600例（45%）患者存在代謝綜合征353/800例（44%）為特殊護(hù)理組，359/800例（45%）為常規(guī)護(hù)理組17，在這712例患者中，365例接受他汀類藥物治療（323例為阿托伐他汀，平均劑量24 mg/d），347例未接受他汀類藥物治療。有較多患者288/313例（92%）同時(shí)具有糖尿病與代謝綜合征。在肝功能異?；颊咧校曉\斷為NAFLD及其他原因?qū)е碌母喂δ墚惓?，如酗酒（平均酒精攝入量男性>20 g/d，女性>10 g/d）、慢性乙型肝炎或丙型肝炎、Wilson病及自身免疫性肝炎患

12、者均被剔除。由于所有血脂紊亂患者及大多數(shù)肝功能異常患者均為肥胖或代謝綜合征患者，且同時(shí)伴或不伴有糖尿病，因此，肝功能異常主要?dú)w因于NAFLD。 2研究步驟血清ALT、AST及GGT濃度在基線、治療第6周（采用劑量滴定推算）及之后的每6個(gè)月進(jìn)行檢測。血生化檢測采用Olympus AU 560自動分析儀和相應(yīng)的反應(yīng)劑（Olympus GmbH，Clare，Ireland）。參考值范圍：ALT 1045 U/L，AST 1037 U/L，GGT 055 U/L。無論患者采用何種治療及基線肝酶水平如何，血生化檢測均在第6周（他汀類藥物劑量滴定推算）及隨后的每6個(gè)月進(jìn)行。血肌酐濃度采用Jaffé

13、;方法檢測（參考值范圍為55115 mol/L)。估計(jì)的腎小球?yàn)V過率（eGFR）采用改良的腎臟病配方飲食公式計(jì)算eGFR=175×血肌酐1.154×年齡0.203（×0.742如果患者為女性）。3終點(diǎn)指標(biāo)在這項(xiàng)GREACE研究的回顧性分析中，對肝功能異常患者接受他汀類治療與非他汀類治療的效應(yīng)進(jìn)行比較。主要終點(diǎn)事件為任何首次發(fā)作的心血管事件全因死亡，冠心病致死和發(fā)作（非致死性心肌梗死、血運(yùn)重建、不穩(wěn)定型心絞痛及充血性心力衰竭）或卒中。該風(fēng)險(xiǎn)的降低采用與肝功能正常患者接受他汀類治療和非他汀類治療之差相比較。次級終點(diǎn)事件為他汀類治療在肝功能異常患者中對肝功能指標(biāo)及eGF

14、R的影響。他汀類治療的肝臟相關(guān)性不良反應(yīng)包括ALT或AST活性升高超過正常上限值的3倍。4統(tǒng)計(jì)學(xué)分析所有變量采用Kolmogorov-Smirnov檢驗(yàn)為正態(tài)分布。變量表達(dá)為x（s）。有無肝功能異常組間及有無他汀類治療組間的心血管事件絕對數(shù)量的比較采用2檢驗(yàn)。采用方差（ANOVA）分析比較治療組間及組內(nèi)ALT、AST、GGT及eGFR基線濃度和隨時(shí)間變化的濃度。雙側(cè)P<0.05認(rèn)為有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性差異。所有的統(tǒng)計(jì)分析均采用SPSS 14.0軟件。5研究基金贊助者的角色本研究無基金贊助。通信作者有權(quán)使用所有數(shù)據(jù)，并最終負(fù)責(zé)論文的提交與發(fā)表。 結(jié)果 圖1顯示了GREACE研究資料，表

15、1列舉了根據(jù)肝功能及他汀類治療分組的所有研究對象的基線特征。按照預(yù)設(shè)的研究方案，肝酶濃度超過正常上限值3倍的患者均未納入本研究。輕度至中度ALT或SAT濃度升高至正常上限3倍的437/1600例患者在基線進(jìn)行重點(diǎn)評估（在他汀類治療之前）。這些患者中有396例（91%）存在代謝綜合征或糖尿病。總體而言，396/712例（56%）有代謝綜合征的患者和222/313例（71%）糖尿病患者存在肝功能異常和NAFLD。其余的41例肝功能異?；颊唧w形較瘦并且無代謝綜合征或2型糖尿病。然而，這41例患者存在高甘油三酯血癥或高血壓（為代謝綜合征的兩項(xiàng)主要組分）。肝功能正常患者（n=1163）與肝功能異?；颊撸?/p>

16、n=437）在他汀類治療的策略（包括應(yīng)用他汀類藥物）上無差異（表2）。 接受他汀類治療的肝功能異常患者發(fā)生心血管事件的概率低于未接受他汀類治療的患者（RR降低68%，P<0.000 1，表3）。這一效應(yīng)大于（P=0.007 4）所報(bào)道的他汀類治療的肝功能正?；颊?0/653例（14%）發(fā)生心血管事件，即4.6/100（人·年）與未接受他汀類治療的肝功能正?；颊?17/510例（23%）心血管事件，即7.6/100（人·年）的差異（RR降低39%，P<0.000 1）。對于所有接受他汀類治療的患者（n=880），其中112例（13%）發(fā)生心血管事件4.2/100（

17、人·年）。在所有未接受他汀類治療的患者中（720例），有180例（25%）發(fā)生心血管事件8.3/100（人·年）（他汀類治療組較未接受他汀類治療組RR降低49%，P<0.000 1）。表2 顯示了他汀類藥物治療對于肝酶的作用。880例接受他汀類治療的患者中，10例ALT或AST的濃度高于正常上限值的3倍以上。在這10例患者中，有3例患者的肝功能指標(biāo)由于阿托伐他汀的劑量由80 mg/d（2例患者）和40 mg/d（1例患者）降至10 mg/d而正?；?。因此，僅有7/880例（<1%）患者由于他汀類治療導(dǎo)致的肝臟相關(guān)性不良反應(yīng)而退出試驗(yàn)。在這7例患者中，4例接受阿托

18、伐他汀，3例接受辛伐他汀。阿托伐他汀平均治療劑量為40 mg/d，平均治療時(shí)間為9個(gè)月；ALT基線中位濃度為42 U/L（IQR 41.543.0），中斷治療時(shí)為98 U/L（IQR 97.799.0）；AST基線中位濃度為37 U/L（IQR 36.037.5），中斷治療時(shí)為146 U/L（IQR 139.0153.0）。辛伐他汀平均劑量為33 mg/d，平均治療時(shí)間為10個(gè)月；ALT基線中位濃度為44 U/L（IQR 41.847.0），中斷治療時(shí)為109 U/L（IQR 102.3118.0）；AST基線中位濃度為38 U/L（IQR 37.338.0），中斷治療時(shí)為115 U/L（IQ

19、R 146.8158.0）。他汀類治療組患者與未接受他汀類治療組在退出試驗(yàn)的概率方面無顯著差異非他汀類治療組3/720例（0.42%），他汀類治療組7/880例（0.79%），P = 0.6）。無論是否接受他汀類治療，沒有一例患者膽紅素>34.2 mol/L或堿性磷酸酶濃度高于正常上限值2倍，也沒有一例患者因?yàn)楦喂δ苤笜?biāo)異常進(jìn)行肝臟活檢。接受他汀類治療的227例ALT、AST及GGT升高的患者中，他汀類藥物治療期間的肝功能指標(biāo)有所下降（表3）。使用他汀類治療的肝功能異?；颊咧?，對于所有檢測的指標(biāo)而言，只有甘油三酯濃度降低與ALT濃度降低相關(guān)（r = 0.59，P = 0.002）。在使用

20、他汀類治療的肝功能異?；颊咧校珺MI在研究期間無變化，并且BMI與肝功能指標(biāo)的改變無相關(guān)性。此外，389/437例（89%）基線期肝功能異常的患者在3年隨訪期后ALT、AST及GGT濃度處于正常范圍。與那些仍有至少一項(xiàng)肝功能指標(biāo)異常的患者（中位LDL膽固醇濃度2.51 mmol/L，IQR 2.492.55）相比，這些患者的中位LDL膽固醇濃度為2.43 mmol/L（IQR 2.412.55）（P=0.7）。隨訪結(jié)束時(shí)肝功能降至正常的患者（n=389）其他汀類藥物中位劑量為阿托伐他汀24 mg/d、辛伐他汀22 mg/d、普伐他汀31 mg/d、氟伐他汀40 mg/d，然而在那些肝功能未轉(zhuǎn)為

21、正常的患者中（n=44），他汀類藥物中位劑量為阿托伐他汀25 mg/d、辛伐他汀24 mg/d、普伐他汀29 mg/d、氟伐他汀40 mg/d。這些患者的他汀類藥物中位劑量與研究結(jié)束時(shí)肝功能正常的患者劑量相似?；€肝功能異常而未接受他汀類藥物治療的患者（n=210）其在隨訪期間肝功能指標(biāo)進(jìn)一步升高（表3）。3年隨訪期末，這210例患者的ALT、AST及GGT的濃度均高于正常上限。在8例患者中，這些酶的濃度甚至高于正常上限的3倍以上。接受他汀類治療的患者其eGFR在研究結(jié)束時(shí)高于未接受他汀類治療的患者（P<0.000 1）。肝功能異常的患者中，他汀類藥物治療組患者的eGFR顯著改善，而未接

22、受他汀類藥物治療組中該指標(biāo)無明顯差異（表3）。我們對GREACE研究中新發(fā)的54例糖尿病患者進(jìn)行了亞組分析。在這些患者中，有29/880例（3.2%）患者接受了他汀類藥物治療，而25/720例（3.5%）在3年中未接受他汀類藥物治療。有18/437例（4.1%）肝功能異常的患者為新發(fā)的糖尿病患者9/227例（4.0%）他汀類治療組，9/210例（4.3%）未接受他汀類治療，P=0.6；而36/1163例（3.1%）肝功能正常的患者為新發(fā)糖尿病（與肝功能異?；颊弑容^P=0.4）。 討論 圖2肝功能異?；颊?年隨訪中的肝酶活性變化A. 他汀類治療的患者（n=227）。B. 未使用他汀類治療的患者（

23、n=210）。*與基線比較差異有顯著性的時(shí)間點(diǎn)（P<0.05）。研究結(jié)束時(shí)，所有他汀類治療的患者差異P <0.000 1。在未使用他汀類治療的患者中，與基線相比其谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶及天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶的差異P值分別為0.001、0.003及0.01本研究表明，冠心病和脂代謝異常的患者在他汀類藥物長期治療期間，其肝臟相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生率較低（1.1%），并且與未接受他汀類藥物治療的患者無顯著性差異（0.4%，P=0.2）。除此之外，所有接受他汀類藥物治療的AST或ALT異常增高至正常上限值3倍以上的患者其在3年的隨訪期中肝功能獲得了顯著的改善。相反，未接受他汀類藥物治療的肝

24、功能異?；颊咴陔S訪期間肝功能指標(biāo)進(jìn)一步升高。此外，他汀類藥物治療可使肝功能異常患者的心血管事件風(fēng)險(xiǎn)降低68%（P<0.000 1）。他汀類藥物相關(guān)的RR降低幅度在肝功能異常患者中較正?；颊吒@著。因此，長期他汀類藥物治療（本研究中主要是阿托伐他汀）的風(fēng)險(xiǎn)收益比值支持他汀類藥物的應(yīng)用，即使在肝功能中度異常功能的患者中也如此。他汀類藥物在肝功能異常患者中的顯著獲益主要?dú)w因于NAFLD的存在，原因是酗酒者和其他肝臟疾病已被剔除。NAFLD與代謝綜合征、糖尿病有著很大的重疊，并且被認(rèn)為是胰島素抵抗在肝臟的體現(xiàn)34。其他研究13,18表明，NAFLD與非酒精性脂肪性肝炎均為心血管疾病獨(dú)立的危險(xiǎn)因素

25、。一項(xiàng)進(jìn)行了28年隨訪的瑞典研究13報(bào)道了總的病死率在NAFLD患者中增加了56%，在非酒精性脂肪性肝炎患者中增加了86%。這項(xiàng)研究13表明心血管疾病是這些患者死亡的主要原因，而肝外疾病則是次要原因，第3位最常見的死亡原因是肝臟相關(guān)的疾病，其較普通人群有更大的可能性被診斷出來（例如：其肝細(xì)胞癌的發(fā)生率較普通人群高1000倍）13。同樣的死亡原因、同樣的死因排序在另一項(xiàng)針對NAFLD患者的長期隨訪研究中得到證實(shí)18。因此，對NAFLD及非酒精性脂肪性肝炎患者更積極的診斷和治療策略應(yīng)該被采用。對這類患者而言，用他汀類藥物治療是很有希望的策略，因?yàn)樗☆愃幬锏慕抵饔煤退幬锒嘈钥赡軙柚筃AFLD

26、的惡化，而且可以降低心血管疾病的新發(fā)或復(fù)發(fā)19。ALT濃度及ALT/AST比值與冠狀動脈粥樣硬化的嚴(yán)重程度相關(guān)20。Logistic回歸分析顯示，ALT/AST比值可預(yù)測嚴(yán)重的冠心?。▽π难芗膊?、代謝綜合征的組分及C反應(yīng)蛋白濃度的其他危險(xiǎn)因素進(jìn)行校正的OR 4.00，95%CI 1.769.14）20。GGT濃度的升高似乎與心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)的增加有關(guān)21。GGT可以分解LDL膽固醇的氧化物，該氧化物參與了動脈硬化的病理過程22。由于異常的肝功能檢測指標(biāo)可能與較差的心血管疾病結(jié)局相關(guān)，因此肝功能的改善可能會降低心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)。研究發(fā)現(xiàn)，56%的代謝綜合征患者和71%的糖尿病患者存在肝功能指標(biāo)異

27、常。肝功能異常的患者可能較肝功能正常的代謝綜合征或糖尿病患者具有更高的心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)。重度NAFLD患者定義為高BMI、高血壓、高空腹血糖、高甘油三酯及高ALT濃度具有較高的非酒精性脂肪性肝炎、肝纖維化及心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)23。因此，這類患者可能需要更嚴(yán)格的生活方式改變和更積極的藥物治療。他汀類治療（主要是阿托伐他?。┰贕REACE人群中的應(yīng)用是安全的，在NAFLD患者中可改善肝功能。然而，對這類患者進(jìn)行他汀類藥物治療的安全性和有效性評估僅在一些小樣本的短期研究中進(jìn)行311。在一項(xiàng)先導(dǎo)研究7中，高膽固醇血癥患者使用他汀類治療過程中發(fā)現(xiàn)了轉(zhuǎn)氨酶濃度下降和NAFLD B超影像的正?；４送?，對代謝綜合

28、征同時(shí)伴有生化和超聲NAFLD證據(jù)的患者進(jìn)行多因素的干預(yù)治療（包括阿托伐他汀治療）可改善疾病的相關(guān)標(biāo)志物（如升高的ALT和GGT濃度及肝臟回聲的增強(qiáng)）5。他汀類藥物對于肝功能及肝臟結(jié)構(gòu)有益的潛在機(jī)制目前尚不完全明了。對食用高脂飲食并且發(fā)生NAFLD的小雞進(jìn)行研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)使用阿托伐他汀治療的動物較未使用該藥的動物更少發(fā)生肝脂肪變性，更少發(fā)生嚴(yán)重的炎癥反應(yīng)，并可降低肝臟細(xì)胞損傷24。他汀類藥物在胰島素抵抗的動物模型中似乎可抑制超低密度脂蛋白（VLDL）載脂蛋白B的過度生成，并且這種作用可改善肝臟對胰島素的敏感性25。在本項(xiàng)研究中可能有絕大多數(shù)肝功能異常的患者均存在胰島素抵抗，多數(shù)肝功能異常的患者

29、患有代謝綜合征或2型糖尿?。匆葝u素抵抗?fàn)顟B(tài)），而那些無代謝綜合征或糖尿病的患者（n=41）也存在代謝綜合征的組分（高甘油三酯或高血壓）。即使沒有完全發(fā)展為代謝綜合征或2型糖尿病，這些患者同樣存在胰島素抵抗，并且可能由于NAFLD而使心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)增加26。此外，阿托伐他汀在有血脂紊亂的非酒精性脂肪性肝炎患者中可降低血糖終末產(chǎn)物的濃度27。最后，他汀類藥物可通過抑制香葉酰香葉酰化蛋白而降低白介素6誘導(dǎo)的由肝細(xì)胞產(chǎn)生的C反應(yīng)蛋白。GREACEÐ作組之前的研究表明，在血脂異常的患者中，心臟和腎臟疾病可同時(shí)加重，而他汀類藥物治療可有益于心臟和腎臟2930。在我們這項(xiàng)分析中，他汀類藥物有益

30、于腎臟功能的這一作用得到證實(shí)。此外，不僅是心臟和腎臟疾病，肝臟疾病也同樣可在血脂異常的患者中加重，并且一個(gè)器官的疾病可能影響到另外兩個(gè)器官。反之，他汀類藥物治療可能對這三個(gè)器官均有益處，從而導(dǎo)致總的心血管風(fēng)險(xiǎn)降低。本研究也存在所有回顧性研究的固有局限性?？赡軕岩蔀镹AFLD的較少數(shù)量（n=437）患者被分為兩組（227例他汀類治療，210例非他汀類治療），以至于無法采用“后向逐步回歸分析”方法精確顯示肝功能每降低1 U/L所導(dǎo)致的心血管事件降低幅度。因此，需要大樣本的前瞻性長期研究來解答這一問題。 長期（3年）他汀類治療具有顯著的正向獲益風(fēng)險(xiǎn)比。ALT升高作為長期他汀類治療的不良反應(yīng)并不原常發(fā)

31、生。相反，他汀類治療可顯著降低中度肝酶升高（低于正常上限值3倍）患者的ALT、AST及GGT的活性，這一作用可能是由于NAFLD的存在，并且這種作用可能用于降低心血管相關(guān)性及肝臟相關(guān)性疾病的患病率和病死率。這種正向的獲益風(fēng)險(xiǎn)比是否可應(yīng)用于具有更高ALT、AST及GGT活性的患者中仍有待證實(shí)。 Lancet 2010; 376: 191622 （傅曉華 譯） Acknowledgments We thank the members of the GREACE Study Collaborative Group for providing patient d

32、ata. TDG is supported by a grant from the Cardiology Society of North Greece. TG and KK aresupported by a grant from the Hellenic (Greek) Atherosclerosis Society. Some of the authors have attended conferences, given lectures and participated in advisory boards or trials sponsored by various pharmace

33、utical companies. Second Propedeutic Department of Internal Medicine, Medical School, Aristotle University of Thessaloniki, Hippokration Hospital, Thessaloniki, Greece (V G Athyros MD, T Griva MD, K Kargiotis MD, E Theocharidou MD, Prof A Karagiannis MD); First Propedeutic Department of Interna

34、l Medicine (K Tziomalos MD) and First Cardiology Clinic (T D Gossios MD, E D Pagourelias MD) , Medical School, Aristotle University of Thessaloniki, AHEPA University Hospital, Thessaloniki, Greece; Endocrinology Clinic, Hippokration Hospital, Thessaloniki, Greece (P Anagnostis MD); and Department of

35、 Clinical Biochemistry (Vascular Prevention Clinic), Royal Free Campus, University College London Medical School, University College London, London, UK (D P Mikhailidis FRCPath) Correspondence to: Dr Dimitri P Mikhailidis, Department of Clinical Biochemistry, Royal Free Hospital Campus, Univers

36、ity College London Medical School, University College London, Pond Street, London NW3 2QG, UK (e-mail: mikhailidis) 參 考 文 獻(xiàn) 1 Dale KM, White CM, Henyan NN, et al. Impact of statin dosing intensity on transaminase and creatine kinase. Am J Med, 2007, 120: 70612 2 Newman C, Tsai J, Szar

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