中西醫(yī)結合治療慢性粒細胞白血病進展

1、中西醫(yī)結合治療慢性粒細胞白血病進展              作者：鄧姝 沈建平 沈一平 周郁鴻 【摘要】  近年來,慢性粒細胞白血?。–ML）中西醫(yī)的治療在以往的基礎上有了長足的進展,針對BCRABL酪氨酸激酶開發(fā)抑制劑是CML靶向治療的重點，骨髓移植是治療CML最理想的方法，同時隨著對CML信號傳導途徑的深入研究，個體化治療也將成為可能。而中醫(yī)對本病各家認識不一，但都不離虛、毒，瘀三個環(huán)節(jié)。 【關鍵詞】  慢性粒細胞白血病 羥基脲 分子靶向 造血干細胞

2、移植 中醫(yī)藥治療 綜述Abstract：In recent years，CML treated with combination of TCM and WM has got great achievement on the basis of before.Pointing to the emphasis that the inhibitor of BCRABL tyrosine kinases is the target treatment of CML，marrow transplantation is the most ideal method for CML；meanwhile，with

3、 further research on CML signal transmitting route，individualized treatment will be possible.Though every expert has his own idea to the disease from TCM，it still concerns 3 links of deficiency，toxin and stasis.Key words：CML；hydroxyacrbamide；molecular target；transplantation of bloodproducing dry cel

4、l；TCM therapy；review   慢性粒細胞白血?。–ML）是一種造血干細胞克隆增生性疾病,骨髓以粒系增生,外周血白細胞增多及脾腫大為主要特征。近年來,CML中西醫(yī)的治療在以往的基礎上有了長足的進展,現(xiàn)綜述如下。1  單藥治療   （1）羥基脲（HU）  為細胞周期特異性抑制DNA合成的藥物,曾被推薦為CML單藥治療的首選藥，但加速期CML療效差,急變期CML基本無效。1（2）馬利蘭（BU）  屬烷化劑,為細胞周期非特異性藥物,對大多CML慢性期患者療效確切,但有明顯不良反應如骨髓抑制、皮疹、肺間質纖維化等。（3

5、）干擾素（IFNa）治療CML至今已近20年歷史,曾作為不能進行異基因干細胞移植的ph+CML的一線治療2。但在2006年版NCCN CML治療指南中已將其調整為二線用藥3。2  分子靶向治療2.1  伊馬替尼（ Imatinib）人工合成的特異性酪氨酸激酶抑制劑（STI571,商品名Gleevec）是2苯氨嘧啶的衍生物,可抑制PH陽性白血病克隆的增殖和抗凋亡作用,成為第一個成功治療PH陽性CML的靶向藥物4，新近的研究表明它能增強抗原提呈細胞的抗原提呈功能,并解除T細胞對于腫瘤的免疫耐受5。伊馬替尼能獲得明顯高的主要細胞學遺傳學反應和完全細胞遺傳學反應因此研究人員提出伊馬

6、替尼可作為CML早期的一線治療藥物。2.2  Dasatinib 在結構上與伊馬替尼無關,它活化的構型結合到abl,不但可抑制abl激酶,還可抑制Scr家族激酶。對除T351以外絕大多數(shù)突變型bcrabl激酶都有抑制作用,抑制作用較伊馬替尼大300倍以上，同時也對伊馬替尼耐藥的慢粒和費城染色體（ph+）ALL有很好的耐受力和較高的療效。2.3  AMN107是一種氨基吡咯嘧啶類藥物,結構上為伊馬替尼的衍生物,也是與無活性構象的abl激酶區(qū)結合,但其功能卻強于伊馬替尼約25倍，和Dasatinib一樣都是第二代信號傳導抑制劑。但與Dasatinib不同的是AMN107不抑制S

7、cr家族激酶。它對大多數(shù)具有伊馬替尼耐藥突變的患者有效,但對T315突變無效。3  造血干細胞移植3.1  異基因造血干細胞移植（AlloHCT）  唯一被證明可以治愈CML的手段，大多數(shù)專家推薦25歲以下患者不論臨床表現(xiàn)如何均可以進行治療,對于25歲以上者則應考慮其臨床表現(xiàn)及是否存在高危因素而作選擇。這些高危因素包括患者的性別、年齡、病程、供者來源（相關或不相關）、診斷至移植的時間、移植前治療、預處理方案等。診斷至移植的時間不要超過12年，慢性期（CP）移植的存活率比在加速（AP）或急變（BP）好,且復發(fā)率低。CP期接受HLA匹配的同胞供體AlloHSCT患者5

8、年生存率在70%以上。3.2  非清髓性造血干細胞移植  目的在于拓寬老年患者AlloSCT的適應證,減少移植相關死亡率和并發(fā)證,目前非清髓移植僅用于那些應用STI571治療失敗的患者或是年齡過大或有嚴重疾病不能耐受傳統(tǒng)移植方法的患者。國內臨床報道非清髓性造血干細胞移植聯(lián)合伊馬替尼治療CML,具有降低移植前白血病細胞負荷,抑制殘留白血病細胞增殖,促進供者完全嵌合狀態(tài)的轉變,增強移植物抗白血病效應的作用,是一種有效的治療方法3。3.3  自體造血干細胞移植  CML患者骨髓中隱藏著相當數(shù)量ph-正常造血克隆。特別是對確診為CML的患者,早期進行動員和自體移

9、植,這種干細胞具有移植后重建造血功能。4  中醫(yī)藥治療4.1  中藥提取物  （1）三氧化二砷（As2O3 ）  中藥砒霜主要成分三氧化二砷實驗研究表明，As2O3能部分下調CML單個核細胞的bcrabl融合蛋白和STATR蛋白,減弱甚至阻斷了BCR/ABL的信號傳遞,使細胞惡化趨勢延緩。國外也有研究表明As2O3促使細胞調亡作用,它使細胞停滯在G1期及G2/M期的檢查點4，另外還有報道As2O3應用臨床與伊馬替尼聯(lián)用治療CML急變期療效顯著5。（2）高三尖杉酯堿（HHT）  是一種半合成的細胞毒生物堿。是我國獨創(chuàng)的抗白血病藥物。近年來，歐美國

10、家將HHT用于慢性期CML的晚期患者。（3）羥基喜樹堿（HCPT）  是從珙垌植物喜樹種子中分離提取的微量生物堿，其主要通過抑制DNA拓撲異構酶I，干擾DNA復制，對S期細胞作用較G1期和G2期明顯，對G0期細胞無作用,HCPT與其他抗癌藥物無交叉耐藥6。（4）甲異靛 是我國合成的一種靛玉紅的甲基化衍生物。通過降低STAT5,Erk蛋白含量,部分阻止了bcrabl惡性信號的傳導,從而抑制K562細胞增殖并誘導其凋亡。另外研究7發(fā)現(xiàn)甲異靛可以通過抑制CML白血病細胞分泌VEGF（血管內皮生長因子）和抑制內皮細胞增殖,同時促進其凋亡,并降低內皮細胞之間的黏附作用,打斷了白血病細胞和內皮細

11、胞之間交互刺激鏈從而對CML治療有效。         4.2  中醫(yī)藥組方  吳頌康8將慢粒辨證分為以下四型：（1）陰虛內熱型：宜用清骨散加味；（2）熱毒內熾：可用玉女煎加抗癌藥施治；（3）熱傷營血型：為慢粒重證,方用犀角地黃湯加味；（4）氣陰兩虧型：用生脈散加減施治。梁貽俊9主張辨病辨證相結合,將CML分為以下幾型：（1）慢性期：毒邪侵髓,陰虛火旺：治療以解毒為先,清熱抗癌藥并用；毒伏骨髓,氣陰暗耗,毒瘀互結：治療以扶正為主,解毒為輔,酌加活血藥物,但不可破血。（2）加速期：中醫(yī)辨證為毒熱蒸騰,氣陰俱傷,髓脈瘀滯：治療以清熱為主,解毒抗癌次之,重用滋陰藥清血分伏熱,以退蒸解毒；（3）急變期：毒熱熾盛,擾神動血,正氣虛衰：治宜清熱抗癌,解毒涼血,兼顧正氣；陰虛陽衰,氣傷血虧,余毒未盡：治宜補陰助陽,益氣養(yǎng)血,祛余毒和胃。王運津等10將慢粒辨證為肝熱血瘀型、熱毒熾盛型和正虛邪實型,慢性期多辨證為肝熱血瘀型,治宜清肝化瘀為主；加速期和急變期多辯證為熱毒熾盛型和正虛邪實型,治以清肝化瘀,益氣養(yǎng)陰,宜清肝化瘀為主。劉寶文11將阻變靈膠囊應用60例CML患者發(fā)現(xiàn)可有效降低白細胞數(shù),3年急變率明顯低于目前一般治療方法,5年生存率明顯提高,有明