丁香苦苷親水凝膠骨架片的研制及其釋藥影響因素的研究

1、丁香苦苷親水凝膠骨架片的研制及其釋藥影響因素的研究                 作者：李桂英，李永吉，劉磊，曹晟瑞，臧玲玲【摘要】目的制備丁香苦苷親水凝膠骨架片，并對其釋藥影響因素進(jìn)行了研究。方法采用羥丙甲基纖維素 HPMC 為骨架材料，以濕法制粒壓片法制備丁香苦苷親水凝膠骨架片。根據(jù) 中國 藥典 2005年版所載的溶出度測定方法測定其釋放度 。結(jié)果丁香苦苷緩釋片釋藥行為符合Higuchi方程。HPMC在片劑中的含量升高或粒度減小，釋藥速度變

2、慢。MCC、乳糖的加入（每片HPMC的含量不變）均加快丁香苦苷釋藥速率，且加入量不同其釋藥速率間具有顯著差異。片劑大小、制粒方法對丁香苦苷釋藥速率均有影響。結(jié)論HPMC的型號、HPMC的用量、 填充劑及壓力的調(diào)節(jié)和控制等為影響丁香苦苷親水凝膠骨架片釋放速度的主要因素。 【關(guān)鍵詞】   丁香苦苷； 羥丙基甲基纖維素； 親水凝膠骨架片； 釋放度Abstract：ObjectiveTo make Singopicroside hydrophilic gel matrix tablets and to examine the factors affecting thr dissolution

3、 rates. MethodsWith HPMC as the matrix,the Singopicroside hydrophilic matrix tablets were prepared by a wet granulation compression method. According to the “Chinese Pharmacopoa” contained in the 2005 edition of the dissolution test method was used to determine its release. ResultsThe Syinggopicrosi

4、de hydrophilic matix tablets conformed to Higuchi equation. The dissolution rates became slow with the increase of HPMC content or the decrease of HPMC particle size.Hydrophilic additives of starch,MCC,lactose,could accelerate the Singopicroside release from the tablets and the changes of their amou

5、nt in this test range significantly affected the drug release.ConclusionSyingopicroside hydrophilic matix tablets conformed to Higuchi equation,and its release rate can be affed by many factors,such as HPMC models, HPMC the amount,bulking agent,and the pressure regulation and control.Key words： Syin

6、ggopicyosde；  Hydroypropylmenthylmethylcellulose；   Hydrophilic matrix tablets；  Dissolution rates丁香葉Folium syingae Oblate是木犀科丁香屬植物紫丁香的干燥葉，是一種很有研究價值的藥物。其在 治療 結(jié)腸炎、痢疾、上呼吸道感染等疾病方面具有顯著功效，以其為原料生產(chǎn)的炎立消膠囊、片劑（收載于中華人民 共和國衛(wèi)生部頒藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)）治療痢疾、慢性咽炎療效確切。但片劑、膠囊劑需每天口服34次，服藥次數(shù)多，易漏服，而且體內(nèi)血藥濃度不穩(wěn)。為此對其緩、控

7、釋制劑的研究受到重視。丁香苦苷是丁香葉的主要有效成分，本課題經(jīng)過多年研究，并經(jīng)過藥理試驗(yàn)證明丁香苦苷是發(fā)揮廣譜抗菌、消炎、抗病毒，治療結(jié)腸炎、痢疾、上呼吸道感染等疾病的藥效物質(zhì)，并且丁香苦苷分子量適中，水溶性好，性質(zhì)穩(wěn)定，體內(nèi)半衰期短（隋曉璠 .丁香葉中丁香苦苷的藥物動力學(xué)的初步研究，黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)優(yōu)秀碩士 論文 集，2005）,使緩控釋制劑的研制具有可行性。對丁香苦苷緩釋制劑的研究國內(nèi)報(bào)道極少。我們以羥丙基甲基纖維素（HPMC）為骨架材料，制備了丁香苦苷緩釋片，并研究了以各種類型HPMC為材料的丁香苦苷骨架片釋藥速率的影響因素。 1  材料與儀器丁香苦苷（自制，純度98%）；HP

8、MC K4M、HPMC K15M、HPM CK100M(藥用，上?？房倒净葙?；乳糖200目(藥用，廣州市天潤藥業(yè)有限公司)；MCC（藥用，浙江中維藥業(yè)有限公司）；硬脂酸鎂（藥用，浙江中維藥業(yè)有限公司）；PVPK 30（藥用，進(jìn)口）；淀粉（沈陽市南塔淀粉廠）；甲醇（色譜醇、Dikama)。ZP170型旋轉(zhuǎn)式壓片機(jī)（上海天池制藥合作公司）；RC-8DS溶出度測試儀（天津光學(xué)儀器廠）；MP2000 電子 天平（上海第二天平儀器廠）；78X-2型片劑四用測定儀（上海黃海儀器廠）；DZF-6090型真空干燥箱（上海恒 科學(xué) 儀器廠有限公司）；美國Waters公司高效液相色譜儀系統(tǒng)（2996Phot

9、odiode Array Detector,2695 Separations Module,Empower色譜站）；DGX-9143B-1型電熱鼓風(fēng)干燥箱（上海褔瑪試驗(yàn)設(shè)備有限公司）；液相色譜柱Diamonsil(R)鉆石C18 250×4.6  m,5  m；標(biāo)準(zhǔn)篩（浙江省上虞縣紗篩廠）。 2  方法 2.1  丁香苦苷緩釋骨架片的制備取丁香苦苷（過80目）與HPMC(120目)、適量乳糖、MCC、淀粉（藥用）、硬脂酸鎂，充分混勻后加入5%PVP(K30)95%乙醇適量制軟材，過20目篩制粒，60干燥1h后，過24目篩整粒，加入相當(dāng)于干顆?？?/p>

10、重1.0%的硬脂酸鎂，混勻，壓片。平均片重300 mg，壓片壓力48kg·cm-2。2.2  釋放度的測定按中國藥典 2005版 附錄釋放度測定第1法轉(zhuǎn)籃法，以900 ml脫氣蒸餾水為溶出介質(zhì)，轉(zhuǎn)速100 r·min，溫度 (37±0. 5 ), 自投藥開始計(jì)時，分別于2，4，6，8 ，10，12 h取液 5 ml,及時補(bǔ)充同溫同體積的新鮮介質(zhì),并立即用微孔濾膜濾過。棄去初濾液 ,取續(xù)濾液直接進(jìn)高效液相，按色譜條件（甲醇水=4555）進(jìn)行分析，在221 nm處測定峰面積Y，按回歸方程Y=9.66×103+1.25×106X（r=0.9

11、99 9，丁香苦苷濃度在0.240.96 g之間呈良好線性關(guān)系）， 計(jì)算 每片在不同時間的累積釋放百分率。每批片劑測定6片。片劑中輔料在221 nm處均無吸收，不干擾釋放度的測定。 3  結(jié)果影響親水凝膠骨架片釋藥的因素有以下幾個方面3.1  骨架材料的影響1         3.2  填充劑的影響3.3  制備工藝的影響丁香苦苷粉末的流動性較差，需要通過制粒來加以改善，對同一處方分別采用濕法制粒和干法制粒壓片來制備緩釋片，測定累積釋放百分率。見圖6。 4  討論本

12、文研究了丁香苦苷親水凝膠骨架片的制備及影響釋放度的因素。由以上實(shí)驗(yàn)可知，骨架材料HPMC的用量是影響丁香苦苷釋放的最主要因素，由圖1可見，隨著片劑中HPMC的用量增加，藥物的釋放速度變慢。這是由于骨架片中HPMC用量增加，可增加片劑表面的親水能力，水化速率加快，可在片劑表面迅速形成一個連續(xù)的凝膠層，且隨著凝膠層的增厚，凝膠強(qiáng)度增大，藥物的擴(kuò)散速率減慢。HPMC的黏度和粒度對藥物釋放影響不顯著，由圖2可見HPMC K4M，HPMC K15M，HPMC K100M釋放曲線十分接近，可見，HPMC K系列黏度差異對水溶性藥物影響很小，這與有關(guān) 文獻(xiàn) 2報(bào)道一致。由圖6可見，制粒方法對藥物的釋放有一定的影響。壓力對藥物釋放的影響考察發(fā)現(xiàn)3種不同的壓力下制的緩釋片的釋藥速率無明顯差異。雖然壓力的改變會影響骨架片的密度，但未水化的骨架空隙只決定于高分子材料的分子量、粘度、結(jié)構(gòu)及親水溶脹程度等，與最初的空隙大小無關(guān)，因此，壓力對于水溶性藥物以擴(kuò)散為主導(dǎo)的釋放過程影響很小。乳糖和MCC的用量對丁香苦苷的釋放均有影響，這是可能由于水